figuur 1: Pijn op de borst.

Overgenomen van: Blausen.com staff (2014). "Medical gallery of Blau". Copy Right Free (1).

 

Welkom

Welkom op de WIKI pagina over psychologische problematiek bij coronaire microvasculaire disfunctie (CMD). Dit ziektebeeld kent verschillende benamingen waarvan de symptomen overeen lijken te komen, zoals cardiaal syndroom X, microvasculaire angina en niet obstructieve coronaire arteries (NOCAD) (2). De overeenkomst tussen deze diagnoses is het hebben van pijn op de borst doordat de kleine vaten geblokkeerd zijn. Hierdoor krijgt het hart niet genoeg voedingsstoffen en zuurstof. Deze diagnose wordt vaker bij vrouwen gesteld dan bij mannen (3).

 

Het eerste deel van deze WIKI pagina gaat over de aandoening zelf, het tweede deel zal gaan over hoe psychosociale factoren het ontwikkelen van de ziekte kunnen beïnvloeden en hoe de ziekte het psychosociale functioneren kan beïnvloeden. Het laatste deel zal ingaan op man vrouw verschillen en zal handvaten bieden voor behandeling van deze aandoening.

 

Het is belangrijk om te melden dat deze pagina is opgesteld door eerstejaarsstudenten van de masteropleiding Medische Psychologie, wat inhoudt dat er geen rechten aan deze pagina ontleend kunnen worden en dat de volledigheid en correctheid niet gegarandeerd kunnen worden. Deze pagina is opgesteld voor professionals, patiënten, naasten en andere geïnteresseerden. Voor meer informatie betreffende medicatie kunt u kijken op www.farmacotherapeutischkompas.nl (4), waar alle in Nederland verkrijgbare geneesmiddelen op te zoeken zijn, opgesteld door Zorginstituut Nederland. Noch het farmacotherapeutisch kompas noch deze WIKI zijn echter aansprakelijk: voor specifieke vragen of klachten moet er contact opgenomen worden met de (behandelend) arts.

 

Inhoudsopgave

De volgende onderwerpen zullen in deze WIKI naar voren komen. Om snel door de pagina te navigeren kun u klikken op het kopje van uw interesse.

 

Welkom Inhoudsopgave Korte beschrijving ziektebeeld   Klachtenpatroon Epidemiologie Prevalentie Prognose Medicatiegebruik Voorgeschreven Medicatie Psychosociale factoren en ischemische hartziekte waaronder CMD Ischemische hartziekte en psychosociale factoren CMD en psychosociale factoren Van CMD naar psychosociale klachten Psychosociale problemen als oorzaak van CMD Verdieping: de werking van stresshormonen Sekseverschillen en (psychologische) behandeling bij CMD Gender verschillen ischemische hartziekten en CMD Presentatie van symptomen Mechanismes Behandeling Risicofactoren Traditionele risicofactoren voor mannen en vrouwen Vrouwspecifieke risicofactoren Psychologische factoren Behandelmethoden Medicatie  revalidatie Beweging en leefstijl Psychische ondersteuning Hartrevalidatie en CMD Conclusie Acknowledgements Referenties

---

Korte beschrijving ziektebeeld  

In Nederland hebben ongeveer 1,4 miljoen mensen hart- en vaatziekten (5). Alhoewel hart- en vaatziekten in 2016 voor het eerst niet meer de nummer 1 doodsoorzaak is, blijft het sterftecijfer voor hart- en vaatziekten ontzettend hoog. Alleen al in 2016 stierven er 18.130 mannen en 20.483 vrouwen aan hartziekten (5). In tegenstelling tot wat er over het algemeen wordt gelooft, sterven meer vrouwen aan hartziekten dan mannen. Hart- en vaatziekten is een breed begrip: het hart kan op verschillende manieren disfunctioneren. Het hart zelf is een spier. Het kan daardoor mogelijk zijn dat het hart verkeerd samentrekt (ritmestoornissen), of dat er onvoldoende bloedtoevoer is (ischemische hartziekten). Het hart krijgt zijn voedingsstoffen via de kransslagaders (deze liggen als een krans om het hart) en haalt deze dus niet uit het bloed dat door het hart zelf wordt rondgepompt. Wanneer het hart te weinig voedingsstoffen krijgt doordat een kransslagader wordt afgesloten is er sprake van een hartinfarct, in de volksmond ook wel een hartaanval genoemd (6). Een hartinfarct kan verschillen in ernst. De ernst van de klachten hangt af van de duur, grootte en plaats van de afsluiting van de kransslagader (7). Gelukkig kan een hartinfarct deels worden voorkomen: de vernauwing van de kransslagaders gaat langzaam, waardoor er vroeg ingegrepen kan worden. Dit ingrijpen kan gedaan worden met medicijnen (8) en leefstijlveranderingen (9). Alhoewel er bij de grotere aderen ook een dotterbehandeling (percutane coronaire interventie) voorgeschreven kan worden, lijkt dit niet de mortaliteit te verminderen (ten opzichte van medicijngebruik), enkel de klachten (10). De kransslagaders kunnen in grofweg twee groepen worden ingedeeld: de grote kransslagaders (macrovasculaire aders) en de kleine kransslagaders (microvasculaire aders). Een blokkade van de grote kransslagaders komt vaak voor bij mannen en is goed te diagnosticeren. Problemen bij de kleine kransslagaders zijn echter moeilijker op te sporen en komen vaker voor bij vrouwen (11). In deze WIKI wordt ingegaan op de vernauwing van de kleine aders, ook wel Coronaire Micro Vasculaire Disfunctie (CMD) wordt genoemd. CMD ontstaat wanneer de kleine bloedvaatjes, die het hart van zuurstof voorzien, niet meer goed functioneren.

 

figuur 2: ligging van het hart in de borstkas. De rode kring markeert de plek met de meeste pijn.

Overgenomen van: Ian Furst [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons. Copy Right Free (12).

 

Klachtenpatroon

Bij CMD kunnen pijnklachten op de borst (microvasculaire angina pectoris) voorkomen. Dit is een typische pijn op de borst (zie figuur 1,2), die optreedt wanneer het hart te weinig zuurstof krijgt. De pijn wordt veelal beschreven als een drukkend, vol gevoel. Het is mogelijk dat de pijnklachten uitstralen naar andere lichaamsdelen zoals de kaken, linkerarm of schouders (13). De pijn duurt meestal enkele minuten tot uren. Problemen die verder nog voor kunnen komen zijn vermoeidheid, slaapproblemen en concentratieproblemen. Temperatuur, hormonen of stress kunnen invloed hebben op de ervaren klachten en deze verergeren. De klachten kunnen optreden bij dagelijkse bezigheden, bij stress of in rust (14–18). Deze (pijn) klachten ontstaan door veranderingen van de kleine kransslagaderen in de vaatwand. Hierdoor kunnen de vaatjes minder goed verwijden (vasodilatie), of zelfs verkrampen (vasoconstrictie) (figuur 3) (19). Door deze verhinderingen wordt de hartspier tijdelijk onvoldoende voorzien van bloed. De vaatjes in het hart zijn dusdanig aangedaan waardoor er zowel minder zuurstof als voedingsstoffen naar het hart gaan. Deze veranderingen in de kleine vaten zijn moeilijk vast te stellen, waardoor de diagnose vaak lang duurt of zelfs uitblijft (19,20).

 

figuur 3: van links naar rechts, doorsnede normale ader, waarbij in het rode het bloed stroomt, vasoconstrictie (adervernauwing), vasodilatie (aderverbreding).

Overgenomen van: Elizabeth2424 [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], from Wikimedia Commons  Copy Right Free (22). 

 

CMD kan onderverdeeld worden in de atherosclerotische aandoening en de vasospastische aandoening. Bij de atherosclerotische aandoening vernauwen de vaten zich door kalk en cholesterol ophoping (zie figuur 4). Bij de vasospastische aandoening trekken de vaatjes zich spastisch samen waardoor vernauwingen ontstaan. De aandoeningen kunnen zich ook tegelijk voordoen (21). Dit is uitgetekend in figuur 4 hieronder, deel A. Bij de helft van de CMD patiënten zijn de grote kransslagaders niet geblokkeerd (16). Toch is de voornaamste klacht, de pijn op de borst (ook angina pectoris genoemd), bij beide aandoeningen hetzelfde.

 

figuur 4. Aan de rechterkant van de afbeelding is een kleine ader afgebeeld, die zowel plaques heeft (gele rand in de ader) als spasmes vertoond. 

Overgenomen van: National Heart Lung and Blood Institute (NIH) (National Heart Lung and Blood Institute (NIH)) [Public domain], via Wikimedia Commons, Copy Right Free (23).

 

Epidemiologie

Geschat wordt dat 3 tot 4 miljoen vrouwen en mannen in de Verenigde Staten lijden aan CMD (24). De precieze prevalentie (hoeveel mensen de ziekte hebben) en incidentie (hoeveel patiënten er per jaar bijkomen) in Nederland zijn niet bekend. Dit zou kunnen komen door de recente aandacht voor de aandoening en het niet herkennen van de symptomen door artsen. Er zijn een aantal risicofactoren geïdentificeerd die een bijdrage kunnen leveren aan het ontstaan van CMD. De risicofactoren voor het atherosclerose type zijn als volgt: ongezonde cholesterolniveaus, hoge bloeddruk, rookgeschiedenis, diabetes type 1 en type 2 (25), overgewicht, inactiviteit, ongezond dieet, leeftijd (de ouder, de meer risico), een familiegeschiedenis van hartziekten (16,19,20,26), en opiumverslaving (27). Verder zijn er ook vrouwspecifieke risicofactoren, zoals migraine in de jeugd, een geschiedenis van miskramen, schildklierproblemen, problemen tijdens de zwangerschap, vroege inzet van de overgang (<40 jaar) en reumatische ziektes zoals fibromyalgie (28,29). De risicofactoren voor het vasospastische type zijn: roken (30,31) obesitas (32) en atherosclerose (31). Aangezien vasospasmes meer voorkomen op plekken met plaques, is het ontwikkelen van atherosclerose (en de bijbehorende risicofactoren) ook een risicofactor voor het ontwikkelen van vasospasmes (31,33).

 

Prevalentie

De afwezigheid van specifieke richtlijnen voor diagnostiek is het precieze aantal patiënten moeilijk te schatten. Onderzoeken laten nu zien dat het voorkomen van pijn op de borst zonder vernauwde kransslagaders ongeveer ligt tussen de 30%-50% van de mensen die worden getest met een angiografie (34). De helft van deze mensen hebben MCD volgens de WISE studie (3).

 

Prognose

Patiënten die lijden aan CMD hebben een verslechterde prognose (toekomstverwachting) doordat ze meer kans hebben op het ontwikkelen van verwante hartziekten. Hierbij valt te denken aan dodelijk en niet-dodelijk hartinfarct (zie figuur 5) en hartfalen (35). Patiënten met CMD hebben jaarlijks 2,5% kans om een negatieve life event, zoals sterfte, niet dodelijke hartaanval en niet dodelijke hersenbloeding mee te maken. Dit is meer dan in de gezonde populatie (16). De genoemde gevolgen gelden zowel voor de vrouwen als voor de mannen (35). Daarnaast hebben vrouwen meer kans om zich binnen 180 dagen met angina pectoris klachten in het ziekenhuis te melden, nadat er een angiografie (röntgenonderzoek van de vaten) is uitgevoerd (35).

 

Figuur 5: het ontstaan van een hartinfarct. Door het blokkeren van een ader komt er geen bloed meer bij andere delen van het hart, waardoor het kan afsterven.

Overgenomen van: National Heart Lung and Blood Institute (NIH) (National Heart Lung and Blood Institute (NIH)) [Public domain], via Wikimedia Commons  Copy Right Free (36). 

 

Medicatiegebruik

Er wordt bij CMD wel medicatie voorgeschreven, maar doordat er zo weinig bekend is over de diagnose, is er ook weinig bekend over welke medicatie voorgeschreven wordt. Hierna volgt een deel over medicatie die nu voorgeschreven wordt, al lijken deze vaak weinig te helpen. Verderop in deze WIKI wordt verder ingegaan op medicatie die in de toekomst mogelijk voorgeschreven kan gaan worden.

 

Voorgeschreven Medicatie

De behandeling van CMD begint met leefstijladviezen die inspelen op een vermindering van de aanwezige risicofactoren. Dit betekent dat mensen met overgewicht geadviseerd worden om af te vallen en meer te bewegen. Tevens wordt rokers geadviseerd om te stoppen met roken (26). Daarnaast hangt de keuze van de medicatie af van de aanwezigheid van risicofactoren. Zo kan er medicatie voorgeschreven worden voor de behandeling van diabetes (bijv. glucose) of hoge cholesterolwaarden (statines, zie verderop) (19). De medicatie die wordt voorgeschreven komt vaak overeen met de medicatie die wordt voorgeschreven voor patiënten met vernauwde kransslagaders (37).

Als pijnstiller kan de cardioloog nitroglycerine spray voorschrijven. De spray zorgt voor het tijdelijk verwijden van de hartvaatjes waardoor pijnverlichting plaatsvindt. Het gebruik van de spray is niet schadelijk. Echter zijn er bijwerkingen als hoofdpijn en duizeligheid en is de pijnverlichting van korte duur. Om deze reden zijn er alternatieve geneesmiddelen welke de cardioloog kan voorschrijven. Deze medicijnen hebben echter ook veel bijwerkingen. De hierna genoemde bijwerkingen worden vaak (1-10%) gemeld door gebruikers, tenzij anders aangegeven. Deze lijst is dus niet compleet. Zie tabel 1 voor een overzicht.

 

Nitraten: verwijden van de bloedvaten waardoor er meer zuurstof bij het hart komt. Een voorbeeld hiervan is de eerdergenoemde nitroglycerine spray. Deze wordt vaak oromucosaal (via het slijmvlies van de mond) toegediend. Dit middel wordt vooral gebruikt tijdens periodes van acute angina pectoris (pijn op de borst) (38). De effecten zijn echter onvoorspelbaar (16).

•   Bijwerkingen: hoofdpijn (verdwijnt vaak bij langdurig gebruik) duizeligheid, verlaagd bewustzijn, snelle hartslag, algehele lichaamszwakte (38).

 

Bètablokkers: verminderen de behoefte aan zuurstof voor het hart en verlagen de bloeddruk. Dit geneesmiddel wordt vaak voorgeschreven voor de onderhoudsbehandeling van stabiele angina pectoris. Voorbeelden hiervan zijn metoprolol (39), carvedilol en atenolol. Bètablokkers hebben voor ongeveer 2/3^de van de patiënten een symptoom verlagende werking (16).

• Bijwerkingen: bradycardie (lage bloeddruk), koude of blauwe handen of voeten, misselijkheid, braken, vermoeidheid en overmatig zweten (40). 

 

Calciumblokkers: verwijden de bloedvaten en verminderen de zuurstofbehoefte van het hart. Voorbeelden hiervan zijn verapamil, atenolol en diltiazem. Deze medicijnen worden vaak in combinatie met bètablokkers voorgeschreven (41).

• Bijwerkingen(42).Het is echter twijfelachtig of diltiazem de situatie voor CMD patiënten verbetert (43).

 

Antistollingsmiddelen: antistollingsmiddelen zijn in de volksmond ook bekend als bloedverdunners. Deze antistollingsmiddelen verlagen de kans op het ontstaan van stolsels in het bloed doordat het niet aan elkaar klontert. Hiermee verlaagt men weer de kans dat er een bloedvat door een stolsel kan worden afgesloten en verlaagt daarmee de kans op een ischemisch infarct. Deze antistollingsmiddelen kunnen in twee groepen worden verdeeld: antistollingsmiddelen (tegen stollingseiwitten in het bloed) en plaatjesremmers (verhinderen het samenklonteren van de bloedplaatjes, ook trombocyten-aggregatieremmers). De bekendste antistollingsmiddelen (medische term: anticoagulantia) zijn acenocoumarol (merknaam Sintrom) en fenprocoumon (merknaam Marcoumar) . De bekendste plaatjesremmer is aspirine. Ook kan er bijvoorbeeld carbasalaatcalcium worden voorgeschreven, clopdogel (Placix) of Dipyridamol. 

• Bijwerkingen trombocytenaggregatieremmers: blauwe plekken, bloedneus, bloeding in het verteringskanaal, buikpijn, diarree en een opgeblazen gevoel.
• Bijwerkingen anticoagulantia: leverproblemen, verlaagde ijzerwaarden (bloedarmoede).

 

Cholesterolverlagers: beschermen de vaatwand en verlagen de cholesterolwaarden in het bloed. Deze medicijnengroep wordt ook wel statines genoemd. Het doel van de cholesterolverlagers is het bereiken van een lipoprotein waarde van onder de 100 mg/dL (16). Deze cholesterolverlagers kunnen ook voorgeschreven worden wanneer de cholesterolwaarden binnen normale waarden vallen, vanwege de beschermende functie van de vaatwand (44).

• Bijwerkingen: maag- en darmklachten, hoofdpijn, vermoeidheid, milde spierklachten en duizeligheid (45,13).

 

 

Medicatiegroep	Naam (voorbeeld)	Bijwerkingen (voorbeeld)
Nitraten	nitroglycerine	Hoofdpijn  Duizeligheid  Verlaagd bewustzijn
Bètablokkers	metoprolol carvedilol atenolol	Lage bloeddruk  Misselijkheid  Vermoeidheid
Calciumblokkers	verapamil atenolol diltiazem	· Vochtophoping in ledematen · Hartritmestoornissen  Duizeligheid
Antistollingsmiddelen	anticoagulantia: acenocoumarol fenprocoumon Plaatjesremmer: carbasalaatcalcium clopdogel	anticoagulantia:  Leverproblemen  Bloedarmoede Plaatjesremmer:  Blauwe plekken  Buikpijn
Cholesterolverlagers	statines	Maag- en darmklachten ·Hoofdpijn Vermoeidheid

Tabel 1: overzicht van de huidig voorgeschreven medicatie en de bijwerkingen. 

---

 

Psychosociale factoren en ischemische hartziekte waaronder CMD

Hieronder zullen verschillende psychosociale factoren besproken worden die een rol hebben bij het ontstaan van ischemische hartziekte (zuurstoftekort in het hart) of het gevolg hiervan zijn. Eerst zal kort worden stilgestaan bij de psychosociale factoren en ischemische hartziektes in het algemeen. Vervolgens zal worden toegespitst op de psychosociale factoren bij CMD. Ischemische hartziektes zijn aandoeningen waarbij onvoldoende bloedvoorziening is in het hart. Dit kan zijn door vernauwingen in de grote kransslagaders bij een hartaanval of in de kleine (micro vasculaire) kransslagaders zoals bij CMD.

 

Figuur 6: schematische weergave van het biopsychosociaal model.

Overgenomen van: MrAnnoying [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons Copy Right Free (46). 

 

Een belangrijk theoretisch model op het gebied van biologische en psychosociale factoren is het biopsychosociaal model van Engel (47) (zie figuur 6). Dit model pleit voor een bi-directionele relatie tussen een somatische aandoening en psychosociale factoren. Dit wil zeggen dat psychosociale factoren enerzijds van invloed kunnen zijn op het ontstaan van hart- en vaat ziektes, anderzijds kunnen psychosociale factoren het gevolg zijn van hart- en vaatziektes. Het bi-directionele mechanisme zal per richting worden beschreven.

 

Ischemische hartziekte en psychosociale factoren

De INTERHEART studie is een groot onderzoek in 52 landen naar de risicofactoren voor het ontstaan van een hartinfarct (acute vernauwing van de kransslagaders) (48). Naast de al bekende risicofactoren voor het ontstaan van een hartaanval zoals diabetes, hoge bloeddruk, roken en een ongezonde leefstijl werd gevonden dat psychosociale factoren zoals stress en depressie ook het risico op een hartinfarct aanzienlijk verhoogd (49). Uit een groot aantal onderzoeken is gebleken dat psychosociale factoren als stress, angst, depressie en persoonlijkheid belangrijke risicofactoren zijn bij de ontwikkeling van ischemische hartziektes en even belangrijk zijn als de eerder genoemde risicofactoren (49–54). Er zijn verschillende biologische en gedragsmatige mechanismes die hieraan ten grondslag liggen welke kort worden besproken vanuit CMD (55).

 

Psychologische problemen kunnen ook het gevolg zijn van ischemische hartziektes en kunnen zowel van invloed zijn op de kwaliteit van leven van de patiënt als op de prognose van de ziekte (33,56,57). Angst en depressieve symptomen worden geassocieerd met hart- en vaatziektes en komen volgens het onderzoek van Lane en collega’s (58) bij 51% van de patiënten voor. De prevalentie van een klinisch depressieve stoornis ligt tussen de 15%-20% (52) bij patiënten met een ischemische hartziekten. Depressieve symptomen lijken echter veel vaker voor te komen in deze populatie, namelijk rond de 37% (52,58,59). Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat een depressie een risicofactor is voor zowel een slechte prognose als het krijgen van een (nieuw) hartinfarct bij patiënten met hart- en vaatziekten (51–54). Een andere psychosociaal risicofactor voor een slechte prognose in patiënten met hart- en vaatziekten zijn angstklachten (50,53,56). Een klinische angststoornis komt in ongeveer 16% (60) van de patiënten voor. Ook hier geldt dat de prevalentie angstsymptomen veel hoger lijken te liggen, rond de 40% (58). Naast depressie en angst is er ook veel onderzoek gedaan naar de invloeden van mentale stress en persoonlijkheid type D. Type D persoonlijkheid is de combinatie tussen sociale geremdheid en negatieve affectiviteit (piekeren, prikkelbaar) (61). Ook hierbij werd gevonden dat er een verslechterde prognose is bij deze patiënten (62–64). Op het effect van stress wordt later verder ingegaan.

Als conclusie kan er gesteld worden dat de psychosociale factoren als depressie, angst, stress en bepaalde type persoonlijkheid geassocieerd zijn met ongunstige cardiale gebeurtenissen als heropname in het ziekenhuis en overlijden (56).

 

CMD en psychosociale factoren

Bekend is nu dat psychosociale factoren een opmerkelijk effect hebben op het ontstaan en beloop van ischemische hartziekten. Naar de psychosociale factoren bij CMD is minder onderzoek verricht. Hieronder een kort overzicht.

 

De diagnose van CMD wordt vaak over het hoofd gezien waardoor veel vrouwen met serieuze symptomen naar huis worden gestuurd (65). Naast dat het vaak niet wordt opgemerkt is er nog geen optimale behandeling (66). Het niet goed kunnen diagnosticeren en behandelen is deels te wijten aan een onvolledig begrip van het ontstaan van CMD. Hierdoor brengt de aandoening onzekerheid teweeg bij de patiënt. Ondanks dat medici normale testuitslagen van niet significant vernauwde kransslagaders laten zien zijn de patiënten vaak niet gerustgesteld en blijft de pijn op de borst aanhouden (67). Vaak wordt bij deze patiënten geen verder onderzoek gedaan naar de kleine kransslagaders waardoor zij voor hun klachten geen specifieke behandeling krijgen. Hierdoor kunnen patiënten het gevoel hebben niet serieus genomen te worden en blijven zij zich zorgen maken over de klachten.

 

Van CMD naar psychosociale klachten

Verschillende studies hebben aangetoond dat CMD en de daarbij horende klachten, zoals angina pectoris, geassocieerd zijn met psychosociale klachten. Te denken valt aan angst, depressie, een negatief affect (sombere kijk op het leven), stress, onzekerheid, vermoeidheid en een verminderde kwaliteit van leven (68–72).

Patiënten met CMD hebben meer hartgerelateerde angstklachten (zoals angst voor een infarct of angst voor reanimatie) dan patiënten met coronair vaatlijden (vernauwing grote kransslagaders) (71). Deze hartgerelateerde angstklachten hebben als gevolg dat patiënten zich meer zorgen maken en zich meer focussen op de hartklachten (73). De hogere angstklachten voor hart- sensaties, -gebeurtenissen en -functies kunnen komen doordat de diagnose moeizaam gesteld kan worden en dat deze patiënten geen behandeling krijgen omdat deze er nog niet is. Dit is in tegenstelling tot patiënten met coronair vaatlijden waarbij eerder een diagnose gesteld kan worden en een behandeling gegeven wordt (15,74). De aanhoudende pijn en de angstklachten verklaren voor een deel dat deze patiënten zich vaker presenteren in het ziekenhuis en daarmee een hoger zorgverbruik hebben (24,66,68,75).

Naast angstklachten lijken ook verhoogde depressieve klachten aanwezig te zijn bij zowel mannen als vrouwen (70,72). In de studie van Wheeler en anderen (76) is aangetoond dat patiënten met CMD een hoger niveau van depressieve klachten hebben (63%) dan patiënten met coronaire vernauwingen (53%) en gezonde patiënten (24%). De precieze oorzaak hiervan is nog onduidelijk. Een mogelijke verklaring voor het samengaan van depressie en CMD is een gemeenschappelijke pathofysiologie (ontstaan) of genetisch pad (77). Daarnaast kunnen patiënten meer depressieve klachten ervaren vanwege het minder kunnen ondernemen van activiteiten. In de studie van Asbury en anderen (78) komt naar voren dat CMD voor meer belemmeringen in het dagelijkse leven zorgt in vergelijking met patiënten met coronaire hartziekte of gezonde mensen. Patiënten worden voornamelijk beperkt op fysiek gebied waardoor ze meer kans hebben om hun baan kwijt te raken (68,71). De fysieke beperkingen zorgen samen met de psychologische aandoeningen voor een verminderde kwaliteit van leven (68,70,71,76). Op zijn beurt is een verminderde kwaliteit van leven geassocieerd met een verhoogde ernst en frequentie van angina pectoris klachten (68).

Een ander interessant gegeven uit het onderzoek van Asbury en collega’s (78) is dat patiënten met een groter sociaal netwerk minder angstig en depressief zijn dan de patiënten met een kleiner sociaal netwerk. Het sociaal netwerk dient mogelijk als beschermende factor voor psychologische klachten. Een andere beschermende factor voor depressie is beweging (79), waarbij regelmatige beweging het risico op depressie zou kunnen verkleinen. In een studie bij mensen met een chronische ziekte zijn er enkele beschermende factoren voor kwaliteit van leven gevonden, zoals het hebben van een doel in het leven en een hogere opleiding (80). Deze beschermende factoren zouden ingezet en bevorderd kunnen worden bij de behandeling van depressie en angst bij CMD. Echter zal meer onderzoek nodig zijn voor een gerichte behandeling van de psychologische klachten bij CMD. Daarnaast kan het voorkomen van risicofactoren, zoals minder mentale stress en het aanpakken van type D persoonlijkheid, de kans op psychologische klachten verkleinen.

                                          

Psychosociale problemen als oorzaak van CMD

Naast dat psychosociale factoren het gevolg zijn van CMD hebben psychosociale factoren ook invloed op het ontstaan van de symptomen. Eerder is genoemd dat psychosociale factoren een belangrijk effect hebben op het ontstaan van hart- en vaatziekten. Zoals genoemd worden deze biologische en gedragsmatige mechanismes kort beschreven. Stress is een belangrijke psychosociale factor gerelateerd aan de symptomen van CMD. Stress wordt omschreven als een bedreiging voor de interne homeostase (interne balans van het lichaam) dat wordt uitgelokt door psychologische, fysiologische en omgevingsstressoren (iets wat stress oproept) (81,82). Hoe om wordt gegaan met de stressor is verschillend per individu en afhankelijk van de gebruikte coping (83). Coping is het gedrag dat mensen gebruiken om een moeilijke of bedreigende situatie aan te gaan (84). De homeostase kan worden hersteld door de “adaptieve respons” dat bestaat uit fysiologische en gedragsmatige reacties (85,86). Door de activatie van de adaptieve respons worden verschillende biologische stresssystemen geactiveerd (85,86). Een langdurig actief en niet adaptief stresssysteem kan bijdragen aan de ontwikkeling van een acute of chronische ziekte, zoals CMD (86).

 

Verdieping: de werking van stresshormonen

Stresssystemen worden geactiveerd tijdens stress, hierdoor worden stresshormonen vrijgegeven. De stresshormonen zorgen voor energie in het lichaam, waardoor bijvoorbeeld spieren in het lichaam actiever kunnen worden (85,86) De stresshormonen die verantwoordelijk zijn voor het vrijgeven van meer energie zijn de cathecholamines (adrenaline en noradrenaline) en cortisol (86). De energie wordt verdeeld over verschillende organen door een verhoging van de bloeddruk. Het verhogen van de bloeddruk wordt geregeld door een verhoging van de hartslag of het samentrekken (vasoconstrictie) van de vaatwanden waardoor de druk in de vaten hoger wordt (86). Bij chronische stress komen meer stresshormonen vrij en is sprake van een constante verhoging van de bloeddruk. Dit kan zorgen voor beschadiging van de vaatwanden en vorming van kalk op de vaatwanden (artherosclerose) (86). Tevens stimuleren de cathecholamines de wanden (endotheel) van de bloedvaten wat zorgt voor het samentrekken (vasoconstrictie) van de wanden (87,88). Onderzoek heeft aangetoond dat de cathecholamine waardes verhoogd zijn tijdens stress (89). De verhoogde waardes hebben een toxisch effect op het hart  waardoor de vaatwanden abnormaal reageren met vasospasme (90,91). Vasospasme is het spastisch samentrekken van de vaatwanden waardoor er verminderde bloedtoevoer is. Vasospasme lijdt tot pijn op de borst (angina pectoris) en kan ook het geval zijn in de microvasculaire kransslagaders bij CMD (92,93). Naast een verhoging van de cathecholamines zijn er ook verhoogde cortisol waardes (86). Teveel cortisol kan echter schadelijk zijn voor het hart. Patiënten met het syndroom van Cushing hebben een verhoogd cortisolgehalte in het bloed. Bij deze patiënten is aangetoond dat het coronair microvasculair functioneren verminderd is door een verzwakte ontspanning (vasodilatie) van de vaatwanden en een verhoogde reactie op vasoconstrictie (94).

Aanvullend op de genoemde stresshormonen wordt er nog een derde stresshormoon afgegeven, acetylcholine (87). Acetylcholine wordt afgegeven door het parasympatische zenuwstelsel en zorgt voor vasodilatatie. Uit het onderzoek van Ong (95) is gebleken dat er mogelijk een verstoorde reactie is op acetylcholine bij patiënten met microvasculair disfunctioneren. Door een endotheel-afhankelijk disfunctioneren reageren de arteriën met spasmes op acetylcholine, waardoor de vaten korte tijd vernauwd zijn. Dit kan mogelijk de klachten van pijn op de borst verklaren. Hetzelfde werd gevonden in het onderzoek van Mohri (92) waarbij geconcludeerd werd dat de vermindering van bloedtoevoer vanwege vasospasme veroorzaakt wordt door acetylcholine. Dit zou mogelijk de angina pectoris in rust kunnen verklaren bij patiënten met MCD en een verhoogd stressniveau.

Tevens kan stress het immuunsysteem activeren en zorgen voor een ontstekingsrespons (96). Een verhoogde ontstekingswaarde is geassocieerd met verminderd endotheel functioneren (functie binnenwand vaatwand) in patiënten met MCD (97). Dit endotheel disfunctioneren zorgt voor vasospasmes en een verminderde bloedstroom in de kleine vaten (97).

---

 

Sekseverschillen en (psychologische) behandeling bij CMD

Dit laatste stuk zal gaan over verschillende recente ontwikkelingen bij CMD en enkele aanbevelingen voor de toekomst. Zo zal er worden stilgestaan bij verschillen in hart- en vaatziekten tussen mannen en vrouwen en hoe dit eruit ziet, maar waar nog weinig rekening mee wordt gehouden in de praktijk. Daarnaast zullen er enkele nieuwe ontwikkelingen op het gebied van medicatie worden besproken. Er wordt afgesloten met de reguliere hartrevalidatie, de bruikbaarheid hiervan bij CMD en een voorstel voor een specifieke hartrevalidatie bij CMD. 

 

Gender verschillen ischemische hartziekten en CMD

Zoals eerder is benoemd zijn hart- en vaatziekte een van de belangrijkste doodsoorzaken voor mannen en vrouwen wereldwijd. Echter, er overlijden meer vrouwen aan hart- en vaatziekten en zij hebben een groter risico op nadelige cardiale gebeurtenissen (heropname in ziekenhuis, overlijden) dan mannen (98–100). Het aantal overlijden is verminderd, al blijkt er een stagnatie in jong volwassenen (< 55 jaar). Dit geldt met name voor jongere vrouwen (101). Een mogelijke verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat er verschillen bestaan tussen mannen en vrouwen en hun ischemische hartziekte. De belangrijkste verschillen zullen hier besproken worden.

 

Presentatie van symptomen

Ongeveer gelijke proporties mannen (94%) en vrouwen (92%) hebben pijn op de borst tijdens een ischemie, maar vrouwen lijken meer atypische niet-cardiale klachten te hebben (Dey 2008). Te denken valt aan benauwdheid, rug-, nek- en kaakpijn (102). Verder geven vrouwen en mannen ook een andere benaming aan de ervaren klachten. Vrouwen beschrijven het eerder als “verpletterend”, “druk”, “knijpend” of “strakheid”. Mannen daarentegen, beschrijven het als “pijn”, “doffe pijn”, “brandend” (102). Verder lijken vrouwen ook meer symptomen dan mannen te ervaren (28).

Het verschil in symptomen bij mannen en vrouwen zou kunnen komen door een verschil in onderliggende mechanismes. Het is u nu bekend dat CMD vaker wordt geconstateerd bij vrouwen dan bij mannen, daardoor zou CMD een mogelijke verklaring kunnen zijn voor het verschil in symptomen bij vrouwen (103).

 

Mechanismes

Het proces van artherosclerose (aderverkalking) zorgt voor het dichtslibben van de bloedvaten. Het dichtslibben van de bloedvaten komt door een ophoping van vetachtige stoffen aan de wanden van die bloedvaten. De ophoping van  vetachtige stoffen worden plaques genoemd. Deze plaques kunnen openscheuren. Door het scheuren van die plaques kan het op verschillende manieren de slagader afsluiten : een hartinfarct (104). Vrouwen lijken wat betreft ischemische hartziekte minder last te hebben van artherosclerose en het openscheuren van die plaques (105). Dit verschil werd met name in jong volwassenen gevonden (106). Over het algemeen kunnen we stellen dat mannen meer last hebben van functionele en structurele problemen in de bloedvaten (artherosclerose, het scheuren van een plaque) (107), terwijl vrouwen meer last hebben van micro vasculaire disfuncties en endotheel disfunctioneren. sluit aan bij het feit dat vrouwen met pijn op de borst vaker niet vernauwde kransslagaderen hebben. Ongeveer de helft van die vrouwen hebben last van CMD (3).

 

Behandeling

In het algemeen wordt gezien dat bij vrouwen minder gebruik wordt gemaakt van medicatie dat berust op ondersteuning uit de wetenschap (evidence-based medicatie) en dat er minder invasieve interventies (inwendige behandelingen, bijv. een operatie) worden uitgevoerd (28). Richtlijnen voor de behandeling van ischemische hartziekten in vrouwen zijn met name gebaseerd op onderzoeken waarin mannen meer vertegenwoordigd zijn dan vrouwen (ongeveer 25% vrouw) (108). Verder zijn er ook verschillen in behandeling doordat vrouwen langer wachten met het zoeken van een behandeling (28). Dit kan komen doordat vrouwen andere symptomen hebben en door de eigen interpretatie van de symptomen (109).

 

Risicofactoren

Traditionele risicofactoren voor mannen en vrouwen

De traditionele risicofactoren als geslacht, leeftijd, hypertensie (verhoogde bloeddruk) roken, dyslipidemie (verstoorde verhouding van vetstoffen in het bloed), diabetes, niet voldoende fysieke activiteit, ongezonde voeding en psychosociale factoren gelden voor zowel mannen als vrouwen (48,110). Roken en diabetes lijken een hoger nadelig effect bij vrouwen te hebben (111).  

Diabetes komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Echter hebben vrouwen met diabetes een hoger risico op het ontwikkelen van ischemische hartziektes dan mannen met diabetes (112). Het mechanisme hiervan is nog onbekend. Gedacht wordt aan biologische mechanismes door een slechte behandeling/zelfmanagement van de ziekte, of door genderspecifieke factoren zoals sociaal economische status, mate van fysieke activiteit, en hoger stress niveau (28).

Met name jonge vrouwen die roken hebben een groter risico (25%-50%) op het ontwikkelen van ischemische hartziekten dan mannen. De reden hiervoor is ook nog onbegrepen. Eén verklaring is dat het negatieve effect van roken op HDL-cholesterol (het goede cholesterol in het lichaam) bij vrouwen hoger is dan bij mannen en dat daarom vrouwen een verhoogd risico hebben. Zoals eerder aangegeven zijn deze risicofactoren vaak ook betrokken bij het ontwikkelen van CMD (113).

 

Vrouwspecifieke risicofactoren

Risicofactoren als hypertensie door anticonceptie middelen (114), zwangerschapsdiabetes en zwangerschapshypertensie (115) zorgen voor een verhoogd risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziektes. Ook is er onderzoek gedaan naar de leeftijd van de eerste menstruatie en de menopauze. Een vroege menstruatie (≤10 jaar) is geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten in vergelijking met een eerste menstruatie op de leeftijd van 13 (116,117). Een vroege menopauze (<45 jaar) gaat gepaard met een 50% verhoogd risico op hart- en vaatziekten ten opzichten van vrouwen waarbij de menopauze later begint (rond de 50 jaar) (118). Tijdens de menopauze zijn er verschillende hormoonveranderingen, waaronder een afname in de productie van oestrogeen (vrouwelijk geslachtshormoon geproduceerd in de eierstokken). Oestrogeen wordt gezien als een beschermende factor voor hart en vaat ziekte en is vooral betrokken bij de ontspanning (vasodilatie) van de vaten (119). Door de afname tijdens de overgang verliest het zijn beschermende werking (119). Een laag niveau van oestrogeen wordt gelinkt aan een slechtere werking van het endotheel (vaatwand disfunctie). Omdat CMD vaak in jongeren vrouwen in de menopauze voorkomt en gepaard gaat met een endotheel disfunctie, zou verondersteld kunnen worden dat een tekort aan oestrogeen een rol speelt in vrouwen met CMD. Het is aangetoond dat het toedienen van oestrogeen na de overgangsfase een positief effect heeft op het functioneren van het endotheel in vrouwen (120–123). Het toedienen van oestrogeen is een hormoontherapie, en blijkt ook te werken in vrouwen met CMD (121,123). Naast dat het een verbeterde werking heeft op het functioneren van het endotheel zorgt het ook voor een vermindering van de symptomen als pijn op de borst (123,124). Om dit te kunnen toepassen in de praktijk moet eerst verder onderzoek worden gedaan specifiek voor vrouwen met CMD. Dit onderwerp wordt verder toegelicht onder het kopje behandelingen.

Voor meer informatie over de werking van oestrogeen op het endotheel verwijzen wij u door naar het artikel van Chakrabarti (125) en het artikel van Mendelsohn (126).

 

Psychologische factoren

In het algemeen rapporteren vrouwen meer psychosociale problemen dan mannen. Deze hogere psychosociale problemen zijn waar te nemen over de gehele levensspan(127). Eerder is al besproken dat psychosociale problemen een negatieve invloed hebben op hart- en vaatziekten. De psychosociale risicofactoren lijken niet de kans op cardiale gebeurtenissen gelijk te beïnvloeden voor mannen en vrouwen (28). Vrouwen met ischemische hartziekten lijken meer last te hebben van depressieve klachten, dit geldt vooral voor jongere vrouwen (128). De relatie tussen depressieve klachten en negatieve cardiale gebeurtenissen lijkt sterker te zijn voor mannen dan voor vrouwen terwijl vrouwen met ischemische hartziekte wel meer depressieve klachten hebben (129). Echter in het onderzoek van Shah (130) en collega’s is gevonden dat depressieve symptomen vooral zijn geassocieerd met een verhoogd risico in jongere vrouwen onder de 55 jaar. Deze relatie was niet gevonden in mannen en vrouwen boven de 55 jaar (130). Gegeven dat CMD vooral wordt gezien op jongeren leeftijd zouden de psychosociale factoren juist in deze vrouwen een verhoogd risico kunnen zijn.

 

Behandelmethoden

De diagnose van CMD is vaak moeilijk te stellen, maar ook als de diagnose is gesteld is er geen rechtlijnig protocol om de problemen aan te pakken. Daarom zal het volgende gedeelte stilstaan bij mogelijke behandelmethoden voor de toekomst, evenals een stand van zaken voor psychologische hulpverlening op dit vlak.

 

Medicatie 

Zoals in het begin van deze WIKI vermeld staat wordt dezelfde medicatie voor patiënten met CMD voorgeschreven als voor patiënten met vernauwde kransslagaders. Echter, maar weinig van deze medicatie laat echte symptoomvermindering zien. Gelukkig wordt er steeds meer onderzoek gedaan naar medicatie bij CMD waarbij ook vrouwen deel uitmaken van de populatie. Een recent overzicht van de huidige stand van zaken heeft veel onderzoeken op dit punt vergeleken en de belangrijkste uitkomsten op een rij gezet (15). In dit onderzoek werd er geen verbetering gevonden door de statine (cholesterolverlager) pravastatin, een fosfodiësterase-5-remmer (L-arginine infusie), een calciumblokker (dilitiazem infusie), en alpha blokkers (doxazosin). Uit dezelfde review kwamen echter ook verschillende medicamenteuze behandelingen naar voren die wel succesvol lijken bij de behandeling van CMD. Bij deze studies zijn ook de juiste inclusiecriteria (zoals alleen mensen met CMD) gekozen. Echter moet er rekening gehouden worden met het feit dat deze medicatietypes nog niet de norm zijn voor patiënten met CMD. Veelal is het onderzoek gedaan met kleine groepen patiënten en is er vaak enkel naar de korte termijn effecten gekeken. Toch lijken de volgende middelen effect te hebben en zouden misschien in de toekomst een uitkomst zijn:

 

ACE remmers: quinapril (156). ACE (angiotensine converting enzyme)-remmers zorgen voor een lagere bloeddruk doordat de vaten wijder gaan staan.

• Verdieping: wanneer de bloeddruk daalt, komt er een proces op gang in het lichaam om ervoor te zorgen dat de bloeddruk weer verhoogd wordt: het RAAS systeem. Waar dit de in gezonde patiënten heel goed werkt, is het bij patiënten met CMD niet gewenst dat bloeddruk stijgt, omdat dit ook zorgt voor nauwere vaten (zo wordt de druk op natuurlijke wijze opgevoerd). Dit RAAS systeem bestaat uit meerdere stappen, en medicatie kan dan ook op die verschillende plekken ingrijpen om ervoor te zorgen dat de bloeddruk niet te hoog wordt. ACE remmers grijpen in op de tweede stap. Wanneer de bloeddruk te laag dreigt te worden, geven de nieren renine af in het bloed, wat ervoor zorgt dat angiotensinogeen wordt omgezet in angiotensine-I (157). Quinapril zorgt ervoor dat er minder angiotensine I omgezet wordt in angiotensine II. Er moet opgepast worden met sommige andere medicatie die voorgeschreven kan worden bij psychopathologie. Zo kan de combinatie met hypnotica, narcotica, anesthetica of antipsychotica, welke voorgeschreven kunnen worden bij bijvoorbeeld schizofrenie of depressie, zorgen voor een ergere bloeddrukverlaging dan wenselijk (156). Dit is erg gevaarlijk, omdat de doorbloeding in het lichaam dan niet meer goed verloopt en belangrijke organen zoals de hersenen dan te weinig voedingsstoffen krijgen, wat kan zorgen voor bewustzijnsverlies. Zeker wanneer deze middelen worden genomen met alcohol is oplettendheid geboden. Voor meer informatie zie het psychofarmacalogisch kompas (4). Volgens onderzoek verminderd het gebruik van Quinapril zowel de klachten (doordat de kleine aders meer ontspannen) als dat het de bloeddoorstroming verhoogd (157).

 

Fosfodiësterase-5-remmers (sildenalfil): dit middel is beter bekend als Viagra en verwijdt sommige bloedvaten, Onderzoek laat belovende dingen zien.

• Verdieping: de gedachte achter het toedienen van fosfodiësterase-5-remmers is dat het lichaam te weinig stikstofmonoxide heeft. Het effect hiervan is dat er minder communicatie is in het lichaam, wat er voor zorgt dat de gladde spieren zich aanspannen. Dit middel remt echter de afbreuk van een stofje wat voor het tekort in stikstofmonoxide zorgt, waardoor de gladde spieren zich beter kunnen ontspannen en op die manier zorgen voor minder pijnklachten. Na toediening werd verbetering gezien in zowel de tijd dat de angina duurde, de tijd dat de angina opkwam en de maximale inspanning. Verder lijkt de verbetering groter bij patiënten met ernstigere CMD. Deze bevindingen lijken erg positief, maar er moet nog eerst onderzoek komen met een controlegroep patiënten die het middel niet nemen (158).

 

Oestrogenen: (norethindrone/ethinylestradiol): oestrogenen zijn vrouwelijke geslachtshormonen. Dit middel wordt nog helemaal niet in Nederland voorgeschreven, ook niet bij andere ziektebeelden. Zoals eerder beschreven zou dit hormoon mogelijk invloed kunnen hebben op de ontwikkeling van CMD.

• Verdieping: een vroege hypothese is dat vrouwen meer last hebben van CMD omdat een tekort aan oestrogenen misschien zou kunnen zorgen voor een disfunctie in de spierlaag van de vaten (159). Ook ervaren vrouwen tijdens en na de overgang schommelingen in oestrogeenniveaus, wat zou kunnen verklaren waarom vrouwen hier pas op latere leeftijd last van krijgen. Een kleine studie vond bij toediening van oestrogenen dat de pijnklachten verminderd werden, maar dat er geen objectieve verbetering in de spierlaag van de vaten te zien was (160). Interessant genoeg is er in dieronderzoek (apen) al een effect gevonden van persoonlijkheid van de aap en hoe deze reageert op de toediening van oestrogenen. Bij premenopauzale dominante apen die al langere tijd oestrogenen kregen zorgde de toediening van acetylcholine (wat bij stress voor prikkeloverdracht zorgt) voor vaatverwijding, terwijl het bij timide apen juist zorgde voor het samenknijpen van de aders. Dit effect was er ook als sociale status van de aap buiten beschouwing werd gelaten. Alhoewel dieronderzoek moeilijk te generaliseren is naar mensen, is dit wel een eerste aanwijzing voor de mogelijkheid dat persoonlijkheid een belangrijke factor is voor de werking van medicijnen voor CMD, en dit is dan ook zeker iets dat bij verder onderzoek in gedachten gehouden moet worden (161).

 

Dan is er nog een laatste manier van fysiek ingrijpen die mogelijk de klachten kan verminderen, namelijk TENS.

 

TENS: TENS staat voor transcutaneous electrical nerve stimulation, oftewel onderhuidse elektrische stimulatie van de zenuwen. Na toepassing van deze stimulatie ervoeren patiënten minder angina pectoris klachten en gebruikten ze minder nitroglycerine (snel werkende pijnmedicatie, toegediend wanneer klachten beginnen) per week. Ook zorgde deze stimulatie voor een betere doorbloeding van het hart (162). Verder wordt er gedacht dat deze stimulatie zorgt voor een pijngerelateerde respons waarbij de spieren meer ontspannen, en zo ook de hartspier. Dit zou weer zorgen voor een daling in de bloeddruk (15).

 

revalidatie

De meeste hart- en vaatziekte patiënten wordt een regulier hartrevalidatieprogramma aangeboden. Er zijn onderzoeken die stellen dat ook patiënten met CMD hiermee gebaat zijn (131). Echter zijn er ook redenen om aan te nemen dat patiënten met CMD andere zorg geboden zou moeten worden. Zo hebben de meeste patiënten in hartrevalidatie problemen aan hun grote bloedvaten of hartfalen, waar duidelijke herkenning in een vroege fase en (invasieve) behandeling voor is. Patiënten met CMD kampen echter met een lange voorgeschiedenis van onbegrip en onbegrepen klachten, waarbij er tevens geen duidelijke behandeling bestaat zonder ongewenste bijwerkingen. Het is dus de vraag van welke specifieke onderdelen van reguliere hartrevalidatie zij profijt hebben en of er aanwijzingen zijn dat verdere psychologische ondersteuning nodig is. Reguliere hartrevalidatie bestaat uit een aantal onderdelen, zoals beweging en leefstijl, en ondersteuning bij het psychische en sociale gevolgen van een hartziekte (132). Per onderdeel zal bekeken worden of dit toereikend is in de behandeling van patiënten met CMD. 

 

Beweging en leefstijl

Lichamelijke activiteit en leefstijl zijn belangrijke onderdelen van hartrevalidatie, waarbij verandering kan zorgen voor een verbetering van klachten en een kleinere kans op herhaling of verergering van de hartziekte. Uit een onderzoek van Szot (133) bleek dat patiënten met microvasculaire angina een lager gewicht en BMI (body mass index, verhouding tussen gewicht en lengte) hadden na deelname aan hartrevalidatie, net als een lagere bloeddruk. Bovendien was de doorbloeding van het linkerventrikel tijdens een stress test verbeterd na de revalidatie. Een betere doorbloeding zorgt voor minder klachten van pijn op de borst. Dit indiceert dus dat terwijl patiënten tijdens de hartrevalidatie beter leren omgaan met stress, dit ook positieve lichamelijke gevolgen heeft. Asbury en anderen (131) onderzochten de invloed van een hartrevalidatie bewegingsprogramma bij vrouwen met syndroom X. Deze interventie zorgde voor een verlaging van de bloeddruk en BMI, en de vrouwen  rapporteerden minder symptomen van pijn op de borst. Daarnaast had de interventie ook positieve psychische effecten, omdat het zorgde voor een verlaging van angst, cardiale angst, depressie en een verbetering van de kwaliteit van leven.

Een manier waarop beweging zou kunnen zorgen voor een verlichting van de klachten is dat de microvasculaire vaatjes in de ledematen en de huid bij mensen met en zonder overgewicht beter doorbloed worden tijdens fysieke oefeningen (134–136). Het is de vraag of fysieke oefening hetzelfde effect heeft op het hart, maar verschillende spieren in het lichaam actiever gebruiken lijkt gunstige microvasculaire responses teweeg te brengen.

Een andere manier waarop beweging en leefstijl een invloed zouden kunnen hebben op microvasculair functioneren, is het beïnvloeden van de endotheel-functie. Bij patiënten met reuma verbeterde het endotheel-afhankelijk microvasculair functioneren aanzienlijk nadat ze een aerobic training interventie hadden ondergaan (137). Een langdurige interventie met een combinatie van beweging en een dieet  met verlaagde vetinname zorgde bovendien bij mensen met overgewicht voor een verbetering in microvasculair endotheel functioneren (138). Ook is er een studie die het effect onderzoekt van een Mediterraans dieet; een dieet met veel groente en fruit, peulvruchten, noten en vis, en weinig rood vlees(139). Het volgen van dit dieet liet een verbeterde cardiale functie zien bij gezonde proefpersonen. Dit heeft op lange termijn gunstige effecten door de ontwikkeling van atherosclerose af te remmen. Als laatste wordt er vaak ingezet op stoppen met roken, omdat roken geassocieerd wordt met vasospasmes en schade in de microvasculaire vaten (30). Zeker bij mensen met CMD moet deze verdere aantasting van de kleine vaatjes voorkomen worden.

 

Psychische ondersteuning

Enkele studies zijn verricht naar de effecten van psychologische interventies bij mensen met ischemische hartziekte (140). Psychologische therapie zorgt voor een vermindering van depressieve symptomen, angstklachten en stress. Daarnaast vermindert de interventie de kans op cardiale sterfte, maar niet de kans op totale sterfte. In een andere studie werd een ‘Mindfulness Based Art Therapy’ (MBAT) interventie aangeboden aan patiënten met ischemische hartziekte (141). Deze therapie is bedoeld om stress te reduceren via mindfulness. Deze interventie zorgde voor een vermindering van depressieve symptomen, angst en boosheid. Abbott en anderen (142) onderzochten de werking van ‘mindfulness based stress reduction’ en ‘mindfulness based cognitive therapy’ bij patiënten met vasculaire ziekte. De interventies hadden een gunstig effect op depressie, stress en angst, maar ook op het welzijn en de kwaliteit van leven van deze patiënten. De gevonden effecten waren echter niet groot en de invloed van de interventie op fysieke uitkomsten was twijfelachtig. Meer onderzoek is nodig om de effecten van deze interventies nauwkeurig te bepalen. 

Enkele studies zijn specifiek uitgevoerd bij patiënten met angina pectoris met normale kransslagaders. Asbury en collega’s (143) onderzochten de invloed van autogene therapie bij deze patiëntengroep (143). Autogene therapie is een ontspanningstechniek gebaseerd op hypnose. Patiënten lieten na afloop van de interventie een verbetering zien in functioneren ten opzichte van hun gezondheid en kwaliteit van leven. Bovendien was er een vermindering te zien in angst, depressie en vermijding. De ernst en frequentie van de symptomen was ook verminderd. Groepstherapie lijkt ook een goede interventie voor vrouwen met angina pectoris met normale kransslagaders (144). De psychologische therapie helpt bij de frequentie van pijn op de borst en het aantal pijnvrije dagen en vermindert angst en depressie. Het effect van verschillende vormen van psychologische interventie (o.a. cognitieve gedragstherapie, ontspanningstherapie en hypnotherapie) op patiënten met angina pectoris zonder vernauwing van de grote arteriën werd onderzocht in een review. De patiënten rapporteerden na de interventies een afwezigheid van pijn op de borst of een verhoging van het aantal pijnvrije dagen. Ook verminderde het de symptoomfrequentie en ernst. Angstklachten verminderden na de interventies, maar de resultaten zijn niet eenduidig.

Psychologische therapieën lijken behulpzaam bij de behandeling van patiënten met CMD. Psychologische factoren als depressie, angst en stress verminderen na verschillende vormen van therapie. Bovendien lijken de interventies een positief effect te hebben op fysieke klachten en symptomen. Er zijn echter nog te weinig studies om uitgebreid onderzoek te doen naar de verschillen tussen de interventies en welke onderdelen het meest effectief zijn voor een adequate behandeling van patiënten met CMD.

 

Hartrevalidatie en CMD

Aangezien er nog geen specifieke hartrevalidatieprogramma bestaat voor vrouwen met CMD, zal hieronder een mogelijk programma worden uitgewerkt. Er is nog meer onderzoek nodig naar effectieve psychologische behandelingen bij vrouwen met CMD.

Ten eerste zal net als bij reguliere hartrevalidatie begonnen worden met een fysiek programma. Vrouwen met CMD ervaren regelmatig klachten, zowel in inspanning als in rust. Echter is het voor hen belangrijk om ondanks deze klachten fysiek actief te blijven, zodat hun conditie behouden blijft en niet verslechterd. Bovendien kan beweging een positief effect hebben op het hart (82). Daarnaast is het belangrijk om enkele leefstijlinterventies toe te passen, zoals stoppen met roken en een gezond dieet. Roken heeft een negatief effect op het coronaire microvasculaire functioneren (145,146). Dit is grotendeels te verklaren door een verslechterd endotheel functioneren (147,148), maar ook door spasmes in de vaten veroorzaakt door het roken (30). Aangezien deze problemen ook bij CMD voorkomen, is het belangrijk te stoppen met roken om de vasculaire problemen niet te verergeren. Daarnaast is het belangrijk om op een gezond gewicht te blijven of af te vallen, in het geval van overgewicht. Obesitas zorgt namelijk voor veranderingen in het microvasculair functioneren, waardoor de vaten niet goed reageren (149). Ook zijn er studies die aantonen dat obesitas een negatief effect heeft op endotheel functioneren en zorgt voor een slechtere vasodilatie (32,150). Een gezond dieet met een verminderde vetinname is ook relevant, aangezien een dieet met veel vet en een te hoog cholesterolniveau ook kunnen zorgen voor endotheeldisfunctie (151,152).

Ten tweede is het belangrijk om enkele psychologische interventies in te zetten. Patiënten met CMD hebben vaak meer last van angst en onzekerheid, omdat ze lang met klachten blijven zitten totdat er een duidelijke diagnose is (64,66). Ook depressieve klachten komen veelvuldig voor bij deze vrouwen (66,68). Deze klachten kunnen erg invaliderend zijn voor de patiënten, maar hebben ook negatieve gevolgen voor de aandoening doordat ze de kans op verslechtering van de ziekte verhogen. Om deze klachten te verminderen zal allereerst gestart worden met psycho-educatie. Hierin wordt uitgelegd wat CMD precies inhoudt en hoe deze klachten ontstaan, zodat vrouwen meer kennis krijgen over hun aandoening. Bovendien wordt verteld dat psychologische klachten bij CMD veel voorkomen, zodat vrouwen zich daarin ook begrepen voelen. Deze uitleg kan ervoor zorgen dat vrouwen zich niet alleen voelen met hun klachten en ze handvatten bieden om de klachten en gevolgen ook beter aan naasten uit te leggen.

Een tweede interventie die ingezet wordt is cognitieve gedragstherapie, een effectieve therapie voor o.a. angststoornissen (153). Tijdens deze therapie zullen verschillende gedachten van de patiënten achterhaald en uitgevraagd worden. Zo kunnen deze patiënten door hun angstklachten niet meer durven te bewegen, omdat ze denken dat de pijn op de borst dan toeneemt. Het is dan belangrijk om die gedachten uit te dagen en te controleren op waarschijnlijkheid, om te bepalen of de cognities die ze hebben wel kloppen. Daarna is het belangrijk helpende gedachten te formuleren waardoor patiënten hun angst kunnen laten gaan, zoals de gedachte dat beweging op lange termijn voor een betere conditie kan zorgen. Op deze manier zijn de angstklachten afgenomen, en blijven de patiënten meer in beweging wat een gunstig effect heeft op hun aandoening.

Een andere interventie die kan worden ingezet is Acceptance and Commitment Therapy (ACT). ACT is een redelijk recente therapie, waarbij het doel is om klachten en negatieve emoties te accepteren, in plaats van ze te vermijden of onderdrukken (154,155). Bovendien is het gericht op het nastreven van doelen die passen bij iemands waarden en daarbij niet beïnvloed te worden door de negatieve emoties. Dit zou zeker bij vrouwen met CMD goed kunnen werken, omdat zij zich vaak onbegrepen of angstig voelen en door deze emoties niet hun normale activiteiten uitvoeren. Bovendien komen de klachten van pijn op de borst bij CMD vaak ook in rust voor, waardoor het moeilijk te voorspellen is wanneer deze vrouwen klachten krijgen. ACT zou kunnen helpen bij het accepteren van het voormalige onbegrip en de onvoorspelbaarheid van de ziekte. Daarnaast kan het helpen om te zorgen dat de vrouwen weer de activiteiten oppakken die ze eigenlijk willen doen.

---

 

Conclusie

Deze WIKI is ingegaan op coronaire microvasculaire disfunctie (CMD). Dit is een aandoening waarbij de kleine kransslagaders van het hart niet meer naar behoren functioneren, wat voor hevige pijnklachten zorgt. Doordat deze diagnose vrij recent is en hierdoor nog weinig diagnosemiddelen voor handen zijn, wordt deze diagnose vaak pas laat gesteld. Dit zorgt ervoor dat patiënten al door een lang medisch proces zijn geweest en zich misschien niet altijd goed begrepen voelen. Ook zorgt deze lange periode voor veel stress, wat het ontstaan van de ziekte en het verloop hiervan verder beïnvloed. Doordat deze diagnose vrij recent is opgesteld, zijn er ook weinig behandelrichtlijnen op fysiek en psychologisch vlak. Vaak komt deze overeen met de behandelrichtlijnen voor patiënten met vernauwingen van de grote kransslagaders, maar onderzoek toont aan dat dit niet altijd de beste behandelmethode is voor deze aandoening. Deze WIKI sluit dan ook af met een overzicht van literatuur over mogelijke succesvolle behandelingen voor CMD.

 

Acknowledgements

Deze WIKI pagina is opgesteld door Fleur van Riel, Christel Vlasblom, Marie Gashi en Dinah van Schalkwijk. Alle auteurs zijn eerstejaarsstudenten van de Master Medische  Psychologie. Deze WIKI is opgesteld voor het vak psychofarmacologie. 

---

Referenties

1.        Image: Angina Pectoris. Blausen.com staff (2014). Medical gallery of Blau.

2.        Claudio CP, Quesada O, Pepine CJ, Merz CNB. Why names matter for women: MINOCA/INOCA (myocardial infarction/ischemia and no obstructive coronary artery disease). Clin Cardiol [Internet]. 2018 [cited 2018 Apr 7];1–9. Available from: https://drive.google.com/drive/folders/10xAWqTpsCjnZNljMhQR6a5-wlkXA2Kkg

3.        Reis SE, Holubkov R, Conrad Smith AJ, Kelsey SF, Sharaf BL, Reichek N, et al. Coronary microvascular dysfunction is highly prevalent in women with chest pain in the absence of coronary artery disease: results from the NHLBI WISE study. Am Heart J [Internet]. 2001 May [cited 2018 Apr 27];141(5):735–41. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11320360

4.        zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas [Internet]. [cited 2018 Apr 7]. Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/

5.        Bots M., Buddeke J, van Dis I, Vaartjes I, Visseren FL. Hart-en vaatziekten in Nederland 2017: Cijfers over leefstijl, risicofactoren, prevalentie, ziekte en sterfte. Den Haag; 2017.

6.        van der Wall E., van der Werf F, Zijlstra F. Cardiologie. tweede her. Bohn Stafleu van Loghum; 2008. 183-191 p.

7.        de hartstichting. Alles over hartinfarct | Hartstichting [Internet]. [cited 2018 Apr 7]. Available from: https://www.hartstichting.nl/hart-en-vaatziekten/gids-hartinfarct

8.        Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ [Internet]. 2002 Jan 12 [cited 2018 Apr 27];324(7329):71–86. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11786451

9.        Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J [Internet]. 2001 Apr 1 [cited 2018 Apr 27];22(7):554–72. Available from: https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1053/euhj.2001.2610

10.      Pursnani S, Korley F, Gopaul R, Kanade P, Chandra N, Shaw RE, et al. Percutaneous coronary intervention versus optimal medical therapy in stable coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Circ Cardiovasc Interv [Internet]. 2012 Aug 1 [cited 2018 Apr 27];5(4):476–90. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22872053

11.      de hartstichting. Alles over het vrouwenhart | Hartstichting [Internet]. [cited 2018 Apr 15]. Available from: https://www.hartstichting.nl/hart-en-vaatziekten/vrouwen-en-hart-en-vaatziekten

12.      Ian Furst. Image: Angina pectoris [Internet]. [cited 2018 Apr 12]. Available from: https://commons.wikimedia.org/wiki/Category:Angina_pectoris#/media/File:Angina_pectoris.png

13.      hartstichting. Angina pectoris bij hartinfarct | Hartstichting [Internet]. [cited 2018 Apr 7]. Available from: https://www.hartstichting.nl/hart-en-vaatziekten/gids-hartinfarct/wat-is-je-overkomen/angina-pectoris-bij-hartinfarct

14.      Lanza GA, Crea F. Primary coronary microvascular dysfunction: clinical presentation, pathophysiology, and management. Circulation. 2010 Jun;121(21):2317–25.

15.      Marinescu MA, Löffler AI, Ouellette M, Smith L, Kramer CM, Bourque JM. Coronary microvascular dysfunction, microvascular angina, and treatment strategies. JACC Cardiovasc Imaging [Internet]. 2015 Feb [cited 2018 Apr 6];8(2):210–20. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25677893

16.      Kothawade K, Bairey Merz CN. Microvascular Coronary Dysfunction in Women-Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Curr Probl Cardiol. 2011;36(8):292–318.

17.      Vaccarino V, Sullivan S, Hammadah M, Wilmot K, Al Mheid I, Ramadan R, et al. Mental Stress-Induced-Myocardial Ischemia in Young Patients With Recent Myocardial Infarction: Sex Differences and Mechanisms. Circulation. 2018 Feb;137(8):794–805.

18.      Herrmann J, Kaski JC, Lerman A. Coronary microvascular dysfunction in the clinical setting: from mystery to reality. Eur Heart J. 2012 Nov;33(22):2771–83.

19.      Naderi S. Microvascular Coronary Dysfunction—an Overview. Curr Atheroscler Rep. 2018 Feb;20(2):7.

20.      Camici PG, D’Amati G, Rimoldi O. Coronary microvascular dysfunction: mechanisms and functional assessment. Nat Rev Cardiol. 2015 Jan;12(1):48–62.

21.      Crea F, Camici PG, Bairey Merz CN. Coronary microvascular dysfunction: an update. Eur Heart J [Internet]. 2014 May 1 [cited 2018 Apr 7];35(17):1101–11. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24366916

22.      Elisabeth2424. image:Vasoconstriction and Vasodilation.png - Wikimedia Commons [Internet]. 2012 [cited 2018 Apr 13]. Available from: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Vasoconstriction_and_Vasodilation.png

23.      National Heart Lung and Blood Institute. image: Hdw microvascular disease.jpg [Internet]. 2013 [cited 2018 Apr 30]. Available from: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hdw_microvascular_disease.jpg

24.      Shaw LJ, Merz CNB, Pepine CJ, Reis SE, Bittner V, Kip KE, et al. The economic burden of angina in women with suspected ischemic heart disease: results from the National Institutes of Health--National Heart, Lung, and Blood Institute--sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation. Circulation. 2006 Aug;114(9):894–904.

25.      Di Carli MF, Janisse J, Ager J, Grunberger G. Role of chronic hyperglycemia in the pathogenesis of coronary microvascular dysfunction in diabetes. J Am Coll Cardiol [Internet]. 2003;41(8):1387–93. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109703001669

26.      Crea F, Camici PG, Bairey Merz CN. Coronary microvascular dysfunction: an update. Eur Heart J. 2014 May;35(17):1101–11.

27.      Esmaeili Nadimi A, Pour Amiri F, Sheikh Fathollahi M, Hassanshahi G, Ahmadi Z, Sayadi AR. Opium addiction as an independent risk factor for coronary microvascular dysfunction: A case-control study of 250 consecutive patients with slow-flow angina. Int J Cardiol. 2016;219:301–7.

28.      Humphries KH, Izadnegahdar M, Sedlak T, Saw J, Johnston N, Schenck-Gustafsson K, et al. Sex differences in cardiovascular disease – Impact on care and outcomes. Front Neuroendocrinol. 2017 Jul;46:46–70.

29.      Maas AHEM, Bairey Merz CN. Cardiovascular Disease Risk in Women: What Makes It Different from Men. In: Manual of Gynecardiology. Cham: Springer International Publishing; 2017. p. 1–31.

30.      Ashikaga T, Nishizaki M, Fujii H, Niki S, Maeda S, Yamawake N, et al. Examination of the Microcirculation Damage in Smokers Versus Nonsmokers With Vasospastic Angina Pectoris. Am J Cardiol. 2007;100(6):962–4.

31.      Ishii M, Kaikita K, Sato K, Yamanaga K, Miyazaki T, Akasaka T, et al. Changes in the risk factors for coronary spasm. IJC Hear Vasc [Internet]. 2016 Sep [cited 2018 Apr 28];12:85–7. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2352906716300550

32.      van der Heijden DJ, van Leeuwen MAH, Janssens GN, Lenzen MJ, van de Ven PM, Eringa EC, et al. Body mass index is associated with microvascular endothelial dysfunction in patients with treated metabolic risk factors and suspected coronary artery disease. J Am Heart Assoc. 2017;6(9):1–9.

33.      Kim HS, Kim HK, Kang KO, Kim YS. Determinants of health-related quality of life among outpatients with acute coronary artery disease after percutaneous coronary intervention. Japan J Nurs Sci. 2018 Mar;

34.      Sara JD, Widmer RJ, Matsuzawa Y, Lennon RJ, Lerman LO, Lerman A. Prevalence of Coronary Microvascular Dysfunction Among Patients With Chest Pain and Nonobstructive Coronary Artery Disease. JACC Cardiovasc Interv. 2015 Sep;8(11):1445–53.

35.      Bairey Merz CN, Pepine CJ, Walsh MN, Fleg JL. Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease (INOCA). Circulation [Internet]. 2017 Mar 14 [cited 2018 Apr 7];135(11):1075–92. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28289007

36.      National Heart Lung and Blood institute (NIH). Image: Hdw heartattack.jpg - Wikimedia Commons [Internet]. 2013 [cited 2018 Apr 30]. Available from: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hdw_heartattack.jpg

37.      zorginstituut Nederland. coronairlijden | Farmacotherapeutisch Kompas [Internet]. [cited 2018 Apr 7]. Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/indicatieteksten/coronairlijden

38.      zorginstituut Nederland. nitroglycerine (oromucosaal) | Farmacotherapeutisch Kompas [Internet]. [cited 2018 Apr 7]. Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/n/nitroglycerine__oromucosaal_#samenstelling)

39.      zorginstituut Nederland. metoprolol | Farmacotherapeutisch Kompas [Internet]. [cited 2018 Apr 7]. Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/metoprolol

40.      zorginstituut Nederland. bètablokkers, systemisch | Farmacotherapeutisch Kompas [Internet]. [cited 2018 Apr 7]. Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/betablokkers__systemisch

41.      Zorginstituut Nederland. calciumantagonisten, overige | Farmacotherapeutisch Kompas [Internet]. [cited 2018 Apr 7]. Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/calciumantagonisten__overige

42.      zorginstituut Nederland. diltiazem | Farmacotherapeutisch Kompas [Internet]. [cited 2018 Apr 7]. Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/d/diltiazem#bijwerkingen

43.      Sütsch G, Oechslin E, Mayer I, Hess OM. Effect of diltiazem on coronary flow reserve in patients with microvascular angina. Int J Cardiol [Internet]. 1995 Nov 24 [cited 2018 Apr 7];52(2):135–43. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8749873

44.      Hernández-Perera O, Pérez-Sala D, Navarro-Antolín J, Sánchez-Pascuala R, Hernández G, Díaz C, et al. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, on the expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J Clin Invest. 1998;101(12):2711–9.

45.      hartstichting. Alles over cholesterolverlagers | Hartstichting [Internet]. [cited 2018 Apr 7]. Available from: https://www.hartstichting.nl/hart-en-vaatziekten/behandelingen/medicijnen/cholesterolverlagers

46.      MrAnnoying. File:Biopsychosocial Model of Health 1.png - Wikimedia Commons [Internet]. 26-10. 2016 [cited 2018 Apr 30]. Available from: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Biopsychosocial_Model_of_Health_1.png

47.      Novack DH, Cameron O, Epel E, Ader R, Waldstein SR, Levenstein S, et al. Psychosomatic Medicine: The Scientific Foundation of the Biopsychosocial Model. Acad Psychiatry. 2007 Oct;31(5):388–401.

48.      Yusuf S, Hawken S, Ôunpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004 Sep;364(9438):937–52.

49.      Rosengren A, Hawken S, Ôunpuu S, Sliwa K, Zubaid M, Almahmeed WA, et al. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11 119 cases and 13 648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004 Sep;364(9438):953–62.

50.      Roest AM, Martens EJ, Denollet J, de Jonge P. Prognostic Association of Anxiety Post Myocardial Infarction With Mortality and New Cardiac Events: A Meta-Analysis. Psychosom Med. 2010 Jul;72(6):563–9.

51.      van Melle JP, de Jonge P, Spijkerman TA, Tijssen JGP, Ormel J, van Veldhuisen DJ, et al. Prognostic Association of Depression Following Myocardial Infarction With Mortality and Cardiovascular Events: A Meta-analysis. Psychosom Med. 2004 Nov;66(6):814–22.

52.      Lichtman JH, Froelicher ES, Blumenthal JA, Carney RM, Doering L V, Frasure-Smith N, et al. Depression as a risk factor for poor prognosis among patients with acute coronary syndrome: systematic review and recommendations: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2014 Mar;129(12):1350–69.

53.      Frasure-Smith N, Lespérance F. Depression and Anxiety as Predictors of 2-Year Cardiac Events in Patients With Stable Coronary Artery Disease. Arch Gen Psychiatry. 2008 Jan;65(1):62.

54.      Barth J, Schumacher M, Herrmann-Lingen C. Depression as a Risk Factor for Mortality in Patients With Coronary Heart Disease: A Meta-analysis. Psychosom Med. 2004 Nov;66(6):802–13.

55.      Strike PC, Steptoe A. Psychosocial factors in the development of coronary artery disease. Prog Cardiovasc Dis. 2004 Jan;46(4):337–47.

56.      Pedersen SS, von Känel R, Tully PJ, Denollet J. Psychosocial perspectives in cardiovascular disease. Eur J Prev Cardiol. 2017 Jun;24(3_suppl):108–15.

57.      Saeed T, Niazi GSK, Almas S. Type-D personality: a predictor of quality of life and coronary heart disease. East Mediterr Health J. 2011 Jan;17(1):46–50.

58.      Lane D, Carroll D, Ring C, Beevers DG, Lip GYH. The prevalence and persistence of depression and anxiety following myocardial infarction. Br J Health Psychol. 2002 Feb;7(1):11–21.

59.      Thombs BD, Bass EB, Ford DE, Stewart KJ, Tsilidis KK, Patel U, et al. Prevalence of depression in survivors of acute myocardial infarction. J Gen Intern Med. 2006 Jan;21(1):30–8.

60.      Tully PJ, Cosh SM, Baumeister H. The anxious heart in whose mind? A systematic review and meta-regression of factors associated with anxiety disorder diagnosis, treatment and morbidity risk in coronary heart disease. J Psychosom Res. 2014 Dec;77(6):439–48.

61.      Denollet J, Pedersen SS, Vrints CJ, Conraads VM. Predictive Value of Social Inhibition and Negative Affectivity for Cardiovascular Events and Mortality in Patients With Coronary Artery Disease. Psychosom Med. 2013;75(9):873–81.

62.      Grande G, Romppel M, Barth J. Association Between Type D Personality and Prognosis in Patients with Cardiovascular Diseases: a Systematic Review and Meta-analysis. Ann Behav Med. 2012 Jun;43(3):299–310.

63.      Wei J, Rooks C, Ramadan R, Shah AJ, Bremner JD, Quyyumi AA, et al. Meta-analysis of mental stress-induced myocardial ischemia and subsequent cardiac events in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol. 2014 Jul;114(2):187–92.

64.      Ramachandruni S, Fillingim RB, McGorray SP, Schmalfuss CM, Cooper GR, Schofield RS, et al. Mental Stress Provokes Ischemia in Coronary Artery Disease Subjects Without Exercise- or Adenosine-Induced Ischemia. J Am Coll Cardiol. 2006 Mar;47(5):987–91.

65.      Radico F, Cicchitti V, Zimarino M, De Caterina R. Angina Pectoris and Myocardial Ischemia in the Absence of Obstructive Coronary Artery Disease: Practical Considerations for Diagnostic Tests. JACC Cardiovasc Interv. 2014 May;7(5):453–63.

66.      Löffler AI, Bourque JM. Coronary Microvascular Dysfunction, Microvascular Angina, and Management. Curr Cardiol Rep. 2016 Jan;18(1):1.

67.      Dumville J, MacPherson H, Griffith K, Miles J, Lewin R. Non-cardiac chest pain: a retrospective cohort study of patients who attended a Rapid Access Chest Pain Clinic. Fam Pract. 2007 Jan;24(2):152–7.

68.      Altintas E, Yigit F, Taskintuna N. The impact of psychiatric disorders with cardiac syndrome X on quality of life: 3 months prospective study. Int J Clin Exp Med. 2014;7(10):3520–7.

69.      Jerlock M, Kjellgren KI, Gaston-Johansson F, Lissner L, Manhem K, Rosengren A, et al. Psychosocial profile in men and women with unexplained chest pain. J Intern Med. 2008;264(3):265–74.

70.      Jespersen L, Abildstrøm SZ, Hvelplund A, Prescott E. Persistent angina: Highly prevalent and associated with long-term anxiety, depression, low physical functioning, and quality of life in stable angina pectoris. Clin Res Cardiol. 2013;102(8):571–81.

71.      Lier A, Maas AHEM, Elias-Smale SE. Characteristics of midlife women with coronary microvascular dysfunction, compared with age-matched women with obstructive coronary disease. 2016;

72.      Mommersteeg PMC, Arts L, Zijlstra W, Widdershoven JW, Aarnoudse W, Denollet J. Impaired Health Status, Psychological Distress, and Personality in Women and Men With Nonobstructive Coronary Artery Disease: Sex and Gender Differences: The TWIST (Tweesteden Mild Stenosis) Study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes [Internet]. 2017;10(2):e003387. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28228453%0Ahttp://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=PMC5333724

73.      Eifert GH, Zvolensky MJ, Lejuez CW. Heart-focused anxiety and chest pain: A conceptual and clinical review. Clin Psychol Sci Pract. 2000;7(4):403–17.

74.      Marker CD, Carmin CN, Ownby RL. Cardiac anxiety in people with and without coronary atherosclerosis. Depress Anxiety. 2008;25(10):824–31.

75.      Jespersen L, Abildstrom SZ, Hvelplund A, Madsen JK, Galatius S, Pedersen F, et al. Burden of Hospital Admission and Repeat Angiography in Angina Pectoris Patients with and without Coronary Artery Disease: A Registry-Based Cohort Study. Zirlik A, editor. PLoS One. 2014 Apr;9(4):e93170.

76.      Wheeler A, Schrader G, Tucker G, Adams R, Tavella R, Beltrame JF. Prevalence of Depression in Patients With Chest Pain and Non-Obstructive Coronary Artery Disease. Am J Cardiol. 2013 Sep;112(5):656–9.

77.      Vaccarino V, Votaw J, Faber T, Veledar E, Murrah N V., Jones LR, et al. Major Depression and Coronary Flow Reserve Detected by Positron Emission Tomography. Arch Intern Med. 2009 Oct;169(18):1668.

78.      Asbury EA, Creed F, Collins P. Distinct psychosocial differences between women with coronary heart disease and cardiac syndrome X. Eur Heart J [Internet]. 2004;25(19):1695–701. Available from: http://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&from=export&id=L39286634%5Cnhttp://dx.doi.org/10.1016/j.ehj.2004.07.035%5Cnhttp://sfx.library.uu.nl/utrecht?sid=EMBASE&issn=0195668X&id=doi:10.1016%2Fj.ehj.2004.07.035&atitle=Distinct+psychosocial+

79.      Harvey SB, Øverland S, Hatch SL, Wessely S, Mykletun A, Hotopf M. Exercise and the Prevention of Depression: Results of the HUNT Cohort Study. Am J Psychiatry. 2018 Jan;175(1):28–36.

80.      Nguyen AL, McNeil CJ, Han SD, Rhodes SD. Risk and protective factors for health-related quality of life among persons aging with HIV. AIDS Care. 2018 Apr;30(4):518–22.

81.      Cannon W. Bodily changes in pain, hunger, fear and rage. 1929;

82.      Selye H. The stress of life. 1956;

83.      Lazarus R, Folkman S. Stress, coping and appraisal. 1984;

84.      Pearlin LI, Schooler C. The Structure of Coping. J Health Soc Behav. 1978 Mar;19(1):2.

85.      Willenberg HS, Bornstein SR, Chrousos GP. Disease, Stress Induced*. In: Encyclopedia of Stress. Elsevier; 2007. p. 824–8.

86.      Schneiderman N, Ironson G, Siegel SD. Stress and health: psychological, behavioral, and biological determinants. Annu Rev Clin Psychol. 2005;1:607–28.

87.      Hjemdahl P. Cardiovascular System and Stress*. In: Encyclopedia of Stress. Elsevier; 2007. p. 396–409.

88.      Baptista R de FF, Taipeiro E de F, Queiroz RHC, Chies AB, Cordellini S. Stress Alone or associated with Ethanol Induces Prostanoid Release in Rat Aorta via α2-Adrenoceptor. Arq Bras Cardiol [Internet]. 2014; Available from: http://www.gnresearch.org/doi/10.5935/abc.20140015

89.      Lundberg U. Catecholamines*. In: Encyclopedia of Stress. Elsevier; 2007. p. 419–23.

90.      Bounhoure JP. Takotsubo or stress cardiomyopathy. Cardiovasc Psychiatry Neurol. 2012;

91.      Kume T, Kawamoto T, Okura H, Toyota E, Neishi Y, Watanabe N, et al. Local Release of Catecholamines From the Hearts of Patients With Tako-Tsubo-Like Left Ventricular Dysfunction. Circ J [Internet]. 2008;72(1):106–8. Available from: http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.JSTAGE/circj/72.106?from=CrossRef

92.      Mohri M, Koyanagi M, Egashira K, Tagawa H, Ichiki T, Shimokawa H, et al. Angina pectoris caused by coronary microvascular spasm. Lancet. 1998 Apr;351(9110):1165–9.

93.      Aziz A, Hansen HS, Sechtem U, Prescott E, Ong P. Sex-Related Differences in Vasomotor Function in Patients With Angina and Unobstructed Coronary Arteries. J Am Coll Cardiol. 2017 Nov;70(19):2349–58.

94.      Fallo F, Famoso G, Capizzi D, Sonino N, Dassie F, Maffei P, et al. Coronary microvascular function in patients with Cushing’s syndrome. Endocrine. 2013 Feb;43(1):206–13.

95.      Ong P, Athanasiadis A, Mahrholdt H, Borgulya G, Sechtem U, Kaski JC. Increased coronary vasoconstrictor response to acetylcholine in women with chest pain and normal coronary arteriograms (cardiac syndrome X). Clin Res Cardiol. 2012 Aug;101(8):673–81.

96.      Black PH. Stress and the inflammatory response: A review of neurogenic inflammation. Vol. 16, Brain, Behavior, and Immunity. 2002. p. 622–53.

97.      Recio-Mayoral A, Rimoldi O, … PC-JC, 2013  undefined. Inflammation and microvascular dysfunction in cardiac syndrome X patients without conventional risk factors for coronary artery disease. Elsevier.

98.      Izadnegahdar M, Mackay M, Lee MK, Sedlak TL, Gao M, Bairey Merz CN, et al. Sex and Ethnic Differences in Outcomes of Acute Coronary Syndrome and Stable Angina Patients With Obstructive Coronary Artery Disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016 Feb;9(2 Suppl 1):S26-35.

99.      Nichols M, Townsend N, Scarborough P, Rayner M. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update. Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):3028–34.

100.    Benjamin EJ, Blaha MJ, Chiuve SE, Cushman M, Das SR, Deo R, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2017 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2017 Mar;135(10):e146–603.

101.    Wilmot KA, O’Flaherty M, Capewell S, Ford ES, Vaccarino V. Coronary Heart Disease Mortality Declines in the United States From 1979 Through 2011: Evidence for Stagnation in Young Adults, Especially Women. Circulation. 2015 Sep;132(11):997–1002.

102.    Hemal K, Pagidipati NJ, Coles A, Dolor RJ, Mark DB, Pellikka PA, et al. Sex Differences in Demographics, Risk Factors, Presentation, and Noninvasive Testing in Stable Outpatients With Suspected Coronary Artery Disease: Insights From the PROMISE Trial. JACC Cardiovasc Imaging. 2016 Apr;9(4):337–46.

103.    Maas AHEM, Bairey Merz CN. Ischemic Heart Disease in Women. In: Manual of Gynecardiology. Cham: Springer International Publishing; 2017. p. 33–53.

104.    Ketterer MW. Atherosclerosis*. In: Encyclopedia of Stress. Elsevier; 2007. p. 267–70.

105.    Lansky AJ, Ng VG, Maehara A, Weisz G, Lerman A, Mintz GS, et al. Gender and the Extent of Coronary Atherosclerosis, Plaque Composition, and Clinical Outcomes in Acute Coronary Syndromes. JACC Cardiovasc Imaging. 2012 Mar;5(3):S62–72.

106.    Mehta LS, Beckie TM, DeVon HA, Grines CL, Krumholz HM, Johnson MN, et al. Acute Myocardial Infarction in Women. Circulation. 2016 Mar;133(9):916–47.

107.    Chandrasekhar J, Mehran R. Sex-Based Differences in Acute Coronary Syndromes: Insights From Invasive and Noninvasive Coronary Technologies. JACC Cardiovasc Imaging. 2016 Apr;9(4):451–64.

108.    Lee PY, Alexander KP, Hammill BG, Pasquali SK, Peterson ED. Representation of Elderly Persons and Women in Published Randomized Trials of Acute Coronary Syndromes. JAMA. 2001 Aug;286(6):708.

109.    Mosca L, Hammond G, Mochari-Greenberger H, Towfighi A, Albert MA, American Heart Association Cardiovascular Disease and Stroke in Women and Special Populations Committee of the Council on Clinical Cardiology, Council on Epidemiology and Prevention, Council on Cardiovascular Nursing, Council on High Bloo. Fifteen-Year Trends in Awareness of Heart Disease in Women: Results of a 2012 American Heart Association National Survey. Circulation. 2013 Mar;127(11):1254–63.

110.    Ko DT, Wijeysundera HC, Udell JA, Vaccarino V, Austin PC, Guo H, et al. Traditional Cardiovascular Risk Factors and the Presence of Obstructive Coronary Artery Disease in Men and Women. Can J Cardiol. 2014 Jul;30(7):820–6.

111.    Vaccarino V, Badimon L, Corti R, de Wit C, Dorobantu M, Hall A, et al. Ischaemic heart disease in women: are there sex differences in pathophysiology and risk factors? Position paper from the working group on coronary pathophysiology and microcirculation of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res. 2011 Apr;90(1):9–17.

112.    Peters SAE, Huxley RR, Woodward M. Diabetes as risk factor for incident coronary heart disease in women compared with men: a systematic review and meta-analysis of 64 cohorts including 858,507 individuals and 28,203 coronary events. Diabetologia. 2014 Aug;57(8):1542–51.

113.    Camici PG, Crea F. Coronary Microvascular Dysfunction. N Engl J Med. 2007 Feb;356(8):830–40.

114.    Plu-Bureau G, Hugon-Rodin J, Maitrot-Mantelet L, Canonico M. Hormonal contraceptives and arterial disease: An epidemiological update. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;27(1):35–45.

115.    Fraser A, Nelson SM, Macdonald-Wallis C, Cherry L, Butler E, Sattar N, et al. Associations of pregnancy complications with calculated cardiovascular disease risk and cardiovascular risk factors in middle age: the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Circulation. 2012 Mar;125(11):1367–80.

116.    Canoy D, Beral V, Balkwill A, Wright FL, Kroll ME, Reeves GK, et al. Age at menarche and risks of coronary heart and other vascular diseases in a large UK cohort. Circulation. 2015 Jan;131(3):237–44.

117.    Charalampopoulos D, McLoughlin A, Elks CE, Ong KK. Age at Menarche and Risks of All-Cause and Cardiovascular Death: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Epidemiol. 2014 Jul;180(1):29–40.

118.    Muka T, Oliver-Williams C, Kunutsor S, Laven JSE, Fauser BCJM, Chowdhury R, et al. Association of Age at Onset of Menopause and Time Since Onset of Menopause With Cardiovascular Outcomes, Intermediate Vascular Traits, and All-Cause Mortality. JAMA Cardiol. 2016 Oct;1(7):767.

119.    Mendelsohn ME. Protective effects of estrogen on the cardiovascular system. Am J Cardiol. 2002 Jun;89(12):12–7.

120.    Lieberman EH, Gerhard MD, Uehata A, Walsh BW, Selwyn AP, Ganz P, et al. Estrogen Improves Endothelium-Dependent, Flow-Mediated Vasodilation in Postmenopausal Women. Ann Intern Med. 1994 Dec;121(12):936.

121.    Kaski J. Overview of gender aspects of cardiac syndrome X. Cardiovasc Res. 2002 Feb;53(3):620–6.

122.    Roqué M, Heras M, Roig E, Masotti M, Rigol M, Betriu A, et al. Short-Term Effects of Transdermal Estrogen Replacement Therapy on Coronary Vascular Reactivity in Postmenopausal Women With Angina Pectoris and Normal Results on Coronary Angiograms. J Am Coll Cardiol. 1998 Jan;31(1):139–43.

123.    Ross GMC, Peters NS, Lefroy D, Lindsay DC, Sarrel PM, Collins P, et al. 17-beta-estradiol therapy lessens angina in postmenopausal women with syndrome X. J Am Coll Cardiol. 1996 Nov;28(6):1500–5.

124.    Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL, Reis SE, Smith KM, Handberg EM, et al. Coronary Microvascular Reactivity to Adenosine Predicts Adverse Outcome in Women Evaluated for Suspected Ischemia. J Am Coll Cardiol. 2010 Jun;55(25):2825–32.

125.    Chakrabarti S, Morton JS, Davidge ST. Mechanisms of Estrogen Effects on the Endothelium: An Overview. Can J Cardiol. 2014 Jul;30(7):705–12.

126.    Mendelsohn ME, Karas RH. The Protective Effects of Estrogen on the Cardiovascular System. Epstein FH, editor. N Engl J Med. 1999 Jun;340(23):1801–11.

127.    statline CBS. StatLine - Personen naar bij de huisarts bekende diagnose; leeftijd, geslacht. The Hague/Heerlen: Central Bureau of Statistics. 2018.

128.    Mallik S, Spertus JA, Reid KJ, Krumholz HM, Rumsfeld JS, Weintraub WS, et al. Depressive Symptoms After Acute Myocardial Infarction. Arch Intern Med. 2006 Apr;166(8):876.

129.    Doyle F, McGee H, Conroy R, Conradi HJ, Meijer A, Steeds R, et al. Systematic Review and Individual Patient Data Meta-Analysis of Sex Differences in Depression and Prognosis in Persons With Myocardial Infarction: A MINDMAPS Study. Psychosom Med. 2015 May;77(4):419–28.

130.    Shah AJ, Ghasemzadeh N, Zaragoza-Macias E, Patel R, Eapen DJ, Neeland IJ, et al. Sex and age differences in the association of depression with obstructive coronary artery disease and adverse cardiovascular events. J Am Heart Assoc. 2014 Jun;3(3):e000741.

131.    Asbury EA, Slattery C, Grant A, Evans L, Barbir M, Collins P. Cardiac rehabilitation for the treatment of women with chest pain and normal coronary arteries. Menopause [Internet]. 2008;15(3):454–60. Available from: http://ovidsp.ovid.com/ovidweb.cgi?T=JS&CSC=Y&NEWS=N&PAGE=fulltext&D=emed8&AN=2008228195%5Cnhttp://lib.exeter.ac.uk:4556/resserv?sid=OVID:embase&id=pmid:&id=doi:10.1097%2Fgme.0b013e31815982eb&issn=1072-3714&isbn=&volume=15&issue=3&spage=454&pages=454-460&

132.    De  de revalidatiecommissie van de NVVC enNederlandse H projectgroep P. Multidisciplinaire Richtlijn Hartrevalidatie 2011. 2011;

133.    Szot W, Zając J, Kubinyi A, Kostkiewicz M. The effects of cardiac rehabilitation on overall physical capacity and myocardial perfusion in women with microvascular angina. Kardiol Pol [Internet]. 2016 Jan 1 [cited 2018 Apr 7];74(5):431–8. Available from: http://ojs.kardiologiapolska.pl/kp/article/view/9389

134.    Pasqualini L, Schillaci G, Innocente S, Pucci G, Coscia F, Siepi D, et al. Lifestyle intervention improves microvascular reactivity and increases serum adiponectin in overweight hypertensive patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis [Internet]. 2010 Feb [cited 2018 Apr 7];20(2):87–92. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0939475309000593

135.    Bapat M, Musikantow D, Khmara K, Chokshi P, Khanna N, Galligan S, et al. Comparison of passive leg raising and hyperemia on macrovascular and microvascular responses. Microvasc Res [Internet]. 2013 Mar [cited 2018 Apr 7];86:30–3. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0026286212002075

136.    Heffernan KS, Fahs CA, Iwamoto GA, Jae SY, Wilund KR, Woods JA, et al. Resistance exercise training reduces central blood pressure and improves microvascular function in African American and white men. Atherosclerosis [Internet]. 2009 Nov [cited 2018 Apr 7];207(1):220–6. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S002191500900255X

137.    Metsios GS, Stavropoulos-Kalinoglou A, Veldhuijzen van Zanten JJ, Nightingale P, Sandoo A, Dimitroulas T, et al. Individualised exercise improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis [Internet]. 2014 Apr [cited 2018 Apr 7];73(4):748–51. Available from: http://ard.bmj.com/lookup/doi/10.1136/annrheumdis-2013-203291

138.    Bruyndonckx L, Hoymans VY, De Guchtenaere A, Van Helvoirt M, Van Craenenbroeck EM, Frederix G, et al. Diet, Exercise, and Endothelial Function in Obese Adolescents. Pediatrics [Internet]. 2015 Mar 1 [cited 2018 Apr 7];135(3):e653–61. Available from: http://pediatrics.aappublications.org/cgi/doi/10.1542/peds.2014-1577

139.    Westergren HU, Li-ming G, Månsson M, Sara S. Abstract 16310: Randomized Clinical Trial Studying Effects of a Personalized Supervised Lifestyle Intervention Program on Cardiovascular Status in Physically Inactive Healthy Volunteers. Circulation [Internet]. 2017 [cited 2018 Apr 28];136(Suppl 1). Available from: http://circ.ahajournals.org/content/136/Suppl_1/A16310

140.    Richards Suzanne H, Anderson L, Jenkinson Caroline E, Whalley B, Rees K, Davies P, et al. Psychological interventions for coronary heart disease [Internet]. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD002902.pub4/abstract

141.    Jang S-H, Lee J-H, Lee H-J, Lee S-Y. Effects of Mindfulness-Based Art Therapy on Psychological Symptoms in Patients with Coronary Artery Disease. J Korean Med Sci [Internet]. 2018 [cited 2018 Apr 8];33(12). Available from: https://synapse.koreamed.org/DOIx.php?id=10.3346/jkms.2018.33.e88

142.    Abbott RA, Whear R, Rodgers LR, Bethel A, Thompson Coon J, Kuyken W, et al. Effectiveness of mindfulness-based stress reduction and mindfulness based cognitive therapy in vascular disease: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Vol. 76, Journal of Psychosomatic Research. 2014. p. 341–51.

143.    E.A. A, N. K, E. E, M. B, P. C, Asbury EA, et al. Autogenic training to manage symptomology in women with chest pain and normal coronary arteries. Menopause [Internet]. 2009;16(1):60–5. Available from: http://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&from=export&id=L354797465%5Cnhttp://dx.doi.org/10.1097/gme.0b013e318184762e%5Cnhttp://resolver.ebscohost.com/openurl?sid=EMBASE&issn=10723714&id=doi:10.1097%2Fgme.0b013e318184762e&atitle=Autogenic+

144.    Potts SG, Lewin R, Fox K a, Johnstone EC. Group psychological treatment for chest pain with normal coronary arteries. QJM [Internet]. 1999;92(2):81–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10209659

145.    Miyazaki T, Ashikaga T, Ohigashi H, Komura M, Kobayashi K, Isobe M. Impact of Smoking on Coronary Microcirculatory Resistance in Patients With Coronary Artery Disease. Int Heart J [Internet]. 2014;29–36. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25503655

146.    Ciftci O, Caliskan M, Gullu H, Erdogan D, Topcu S, Guler O, et al. Acute effects of smoking light cigarettes on coronary microvascular functions. Clin Cardiol. 2009;32(4):210–4.

147.    Lavi S, Prasad A, Yang EH, Mathew V, Simari RD, Rihal CS, et al. Smoking is associated with epicardial coronary endothelial dysfunction and elevated white blood cell count in patients with chest pain and early coronary artery disease. Circulation. 2007;115(20):2621–7.

148.    Neunteufl T, Heher S, Kostner K, Mitulovic G, Lehr S, Khoschsorur G, et al. Contribution of nicotine to acute endothelial dysfunction in long-term smokers. J Am Coll Cardiol [Internet]. 2002;39(2):251–6. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S0735-1097(01)01732-6

149.    Bagi Z, Feher A, Cassuto J. Microvascular responsiveness in obesity: Implications for therapeutic intervention. Br J Pharmacol. 2012;165(3):544–60.

150.    Limberg JK, Harrell JW, Johansson RE, Eldridge MW, Proctor LT, Sebranek JJ, et al. Microvascular function in younger adults with obesity and metabolic syndrome: role of oxidative stress. Am J Physiol Circ Physiol [Internet]. 2013;305(8):H1230–7. Available from: http://www.physiology.org/doi/10.1152/ajpheart.00291.2013

151.    Kleinschmidt TL, Oltman CL. Progression and reversal of coronary and mesenteric vascular dysfunction associated with obesity. Obesity. 2014;22(10):2193–200.

152.    Stapleton PA, Goodwill AG, James ME, Brock RW, Frisbee JC. Hypercholesterolemia and microvascular dysfunction: interventional strategies. J Inflamm [Internet]. 2010 Nov 18 [cited 2018 Apr 28];7(1):54. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21087503

153.    Olatunji BO, Cisler JM, Deacon BJ. Efficacy of cognitive behavioral therapy for anxiety disorders: A review of meta-analytic findings. Psychiatr Clin North Am. 2010;33(3):557–77.

154.    Hayes SC. Acceptance and Commitment Therapy, Relational Frame Theory, and the Third Wave of Behavioral and Cognitive Therapies – Republished Article. Behav Ther. 2016 Nov;47(6):869–85.

155.    Hayes SC, Luoma JB, Bond FW, Masuda A, Lillis J. Acceptance and Commitment Therapy: Model, processes and outcomes. Behav Res Ther. 2006 Jan;44(1):1–25.

156.    sildenafil | Farmacotherapeutisch Kompas [Internet]. [cited 2018 Apr 6]. Available from: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/s/sildenafil

157.    Pauly DF, Johnson BD, Anderson RD, Handberg EM, Smith KM, Cooper-DeHoff RM, et al. In women with symptoms of cardiac ischemia, nonobstructive coronary arteries, and microvascular dysfunction, angiotensin-converting enzyme inhibition is associated with improved microvascular function: A double-blind randomized study from the National Heart, Lung and Blood Institute Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Am Heart J [Internet]. 2011 Oct [cited 2018 Apr 6];162(4):678–84. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21982660

158.    Denardo SJ, Wen X, Handberg EM, Bairey Merz CN, Sopko GS, Cooper-Dehoff RM, et al. Effect of phosphodiesterase type 5 inhibition on microvascular coronary dysfunction in women: a Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) ancillary study. Clin Cardiol [Internet]. 2011 Aug [cited 2018 Apr 6];34(8):483–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21780138

159.    Cannon RO. Does coronary endothelial dysfunction cause myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease? Circulation [Internet]. 1997 Nov 18 [cited 2018 Apr 6];96(10):3251–4. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9396408

160.    Merz CNB, Olson MB, McClure C, Yang Y-C, Symons J, Sopko G, et al. A randomized controlled trial of low-dose hormone therapy on myocardial ischemia in postmenopausal women with no obstructive coronary artery disease: results from the National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Am Heart J [Internet]. 2010 Jun [cited 2018 Apr 6];159(6):987.e1-7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20569710

161.    Williams JK, Shively CA, Clarkson TB. Determinants of coronary artery reactivity in premenopausal female cynomolgus monkeys with diet-induced atherosclerosis. Circulation [Internet]. 1994 Aug [cited 2018 Apr 6];90(2):983–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8044971

162.    Jessurun GAJ, Hautvast RWM, Tio RA, DeJongste MJL. Electrical neuromodulation improves myocardial perfusion and ameliorates refractory angina pectoris in patients with syndrome X: fad or future? Eur J Pain [Internet]. 2003 Dec 1 [cited 2018 Apr 6];7(6):507–12. Available from: http://doi.wiley.com/10.1016/S1090-3801%2803%2900022-3