| 
  • If you are citizen of an European Union member nation, you may not use this service unless you are at least 16 years old.

  • You already know Dokkio is an AI-powered assistant to organize & manage your digital files & messages. Very soon, Dokkio will support Outlook as well as One Drive. Check it out today!

View
 

Borstkanker en cognitieve problemen

Page history last edited by Paula M.C. Mommersteeg 4 years, 10 months ago

[Terug naar de startpagina] 

Borstkanker en cognitieve problemen
Het "chemobrein" 

 

Borstkanker is een ziekte waarbij er een ontregelde groei van cellen in het weefsel van de borst plaatsvindt [1]. Cellen zijn de bouwstenen van ons lichaam en delen zich om groei in het lichaam te bevorderen en om beschadigde of verouderde lichaamscellen te vervangen [1]. Normaal gesproken is dit een gecontroleerd proces waarbij het lichaam de fouten in het delingsproces zelf oplost [2]. Bij borstkanker delen cellen in de borst zich ongecontroleerd, waardoor deze beschadigen en het lichaam geen reparatie meer kan uitvoeren [1]. Verschillende soorten behandelingen kunnen worden ingezet om borstkanker te behandelen, waarbij chirurgie voorop staat [3]. Aanvullend wordt met name chemotherapie gebruikt. Chemotherapie kan de verstoorde celdeling in de borst remmen of zelfs stoppen, maar het heeft ook cognitieve bijeffecten [3].
 

Deze WIKI-pagina is bedoeld als naslagwerk voor patiënten, naasten, professionals en andere geïnteresseerden. In deze WIKI-pagina zal gefocust worden op de behandeling van borstkanker, in het bijzonder behandeling met chemotherapie, en de cognitieve klachten die hieruit voort kunnen komen. Daarnaast zal beschreven worden welke medicijnen beschikbaar zijn voor cognitieve klachten bij patiënten met borstkanker, en hoe deze werken in combinatie met chemotherapie. Onderstaande video geeft een korte samenvatting van medische informatie over borstkanker, die op deze pagina verder uitgediept zal worden.
 

 

Video 1 - met toestemming van Gezondheidsplein.nl.

 

 

Inhoudsopgave van de WIKI




Deel 1: Borstkanker



De ziekte

Kanker is een ziekte die gekenmerkt wordt door ongecontroleerde deling van cellen in het lichaam [1]. In het geval van mammacarcinoom (borstkanker) betekent dat er een ontregelde groei van cellen in het borstweefsel is [1]. Dit wordt veroorzaakt door een spontane mutatie of een schadelijke factor die het DNA, wat verantwoordelijk is voor celgroei en celdoding, verandert. Er treedt een verhoogde celdeling op en het zelfvernietigings-mechanisme (apoptose) van de cel is beschadigd [3].

 

Vormen van borstkanker

Er zijn verschillende vormen van borstkanker. De belangrijkste vormen zijn ductale borstkanker, lobulaire borstkanker, slijmproducerende borsttumoren, gemengde borsttumoren, ontstekingsborstkanker en borstkanker in de vorm van de ziekte van Paget [1]. De twee meest voorkomende types borstkanker zijn ductale en lobulaire borstkanker [1]. Bij ductale borstkanker is er sprake van kanker in de uitvoergangen van de melkklieren in de borst [4]. Bij lobulaire borstkanker is er sprake van kanker in het melkklierweefsel zelf van de borst. Indien de borstkankercellen zich ook naar andere weefsels behalve het klierweefsel verspreiden, spreekt men van "infiltratie" [4]. Indien de kankercellen niet infiltreren in andere weefsels, noemt men dit "in situ". Wanneer borstkankercellen wel in het bloed of het lymfesysteem terecht komen en naar andere organen worden verspreid, is er sprake van gemetastaseerde (uitgezaaide) kanker [4].

 

Epidemiologie

Van de 116.537 mensen die per jaar gediagnosticeerd worden met kanker, hebben er 15.001 (13%) borstkanker [5]. Hiermee is het de tweede meest voorkomende soort kanker in Nederland [5]. In 5-10% van de gevallen gaat het hierbij om een zeer erfelijke variant, hierbij zijn de genen BRCA1 en BRCA2 betrokken [6]. Het merendeel van de patiënten is vrouw (99%), borstkanker bij mannen (1%) is minder gebruikelijk. Omdat vrouwen de grootste patiëntengroep vormen, zullen de besproken informatie en onderzoeken voornamelijk op vrouwen gebaseerd zijn. Momenteel krijgt 1 op de 7 vrouwen in Nederland te maken met borstkanker [7]. Verwacht wordt dat de prevalentie (het vóórkomen) in de toekomst verder zal toenemen als gevolg van betere screening, toename in alcoholgebruik, het krijgen van minder kinderen en stijging in de algemene levensverwachting [7]. Naast deze factoren (alcohol, minder kinderen en hogere leeftijd) zijn er ook nog andere risicofactoren voor het ontwikkelen van borstkanker: het leven in een westers land, eerste menstruatie voor 11e jaar, menopauze (overgang) na 54e jaar, een dieet gekenmerkt door veel verzadigd vet, een BMI boven de 35 en het slikken van hormonen (orale anticonceptie en hormoon vervangende therapie) [8].

 

Prognose 

De overlevingskans voor 5 jaar na de diagnose is 88%, en voor 10 jaar na de diagnose 79%. Per jaar sterven er echter ook 3.000 mensen aan de gevolgen van borstkanker [9]. De prognose (vermoedelijk beloop) die de patiënt krijgt, is mede afhankelijk van de TNM-classificatie van de tumor. Het TNM systeem is een internationaal indelingssysteem voor kanker en het beoordeelt de tumor op drie aspecten [9,10,11]:

T: de grootte van de primaire tumor
T0: geen tumor aanwezig, tot en met T4: tumor groter dan 5 cm met directe uitbreiding naar de huid of de borstwand.

N: de aan- of afwezigheid van uitzaaiingen naar lymfeklieren in de buurt (regionale kliermetastasen)
N0: geen regionale kliermetastasen, N1/N2/N3: wel metastasen, 1 t/m 3 definiëren de plaats van de metastase, met oplopende afstand.

M: de aan- of afwezigheid van uitzaaiingen op afstand
M0: geen uitzaaiingen op afstand, M1: uitzaaiingen op afstand aanwezig.

Een factor die de prognose van de patiënt nadelig beïnvloedt is de aanwezigheid van metastasen (uitzaaiingen) op afstand [10,11]. De metastasen worden vaak niet ontdekt bij vaststelling van de borsttumor zelf. Pas bij klachten, vaak veroorzaakt door de uitzaaiing, gebeurt dit. Curatieve (genezende) behandeling van de ziekte is dan niet meer mogelijk [12,13]. De prognose wordt ingeschat op basis van het soort kanker en aanwezigheid van een of meerdere metastasen. De verwachte levensduur na prognose kan enkele maanden tot enkele jaren zijn [11].

 

Diagnosticering van borstkanker

Voordat de diagnose borstkanker gesteld kan worden, is uitgebreid onderzoek nodig. Doorgaans komen patiënten ofwel via bevolkingsonderzoek, ofwel via klachtenrapportage bij de huisarts in aanmerking voor uitgebreider borstonderzoek.

 

Bevolkingsonderzoek

Sinds 1990 bestaat er bevolkingsonderzoek voor borstkanker [12]. Tussen de 50 en 75 jaar kunnen vrouwen iedere twee jaar deelnemen aan dit onderzoek [14]. Er worden hierbij röntgenfoto's van de borsten gemaakt, waardoor in een vroeg stadium eventuele borstkanker ontdekt kan worden [15]. Een voordeel van onderzoek met röntgenfoto's is dat je met deze techniek kleine afwijkingen (7,5 mm - 12,5 mm) in de borst kan ontdekken, die nog niet voelbaar zijn [12]. Echter, de uitslag geeft geen volledige zekerheid: op de röntgenfoto's worden niet alle afwijkingen gevonden (< 7,5 mm zijn ze moeilijk te zien op een röntgenfoto). Toch overlijden jaarlijks sinds de invoer van het landelijk borstonderzoek 775 vrouwen minder aan borstkanker [16]. De keuze om alleen vrouwen tussen de 50 en 75 jaar uit te nodigen voor bevolkingsonderzoek, heeft te maken met de grotere prevalentie van borstkanker in deze leeftijdsrange: acht op de tien vrouwen die borstkanker krijgt, is ouder dan 50 jaar [12]. Via het bevolkingsonderzoek gaat 2,5% van de vrouwen verder naar het ziekenhuis voor vervolgonderzoek [14].

 

Op basis van klachten

De meeste patiënten melden zich bij de huisarts met klachten, voornamelijk wanneer het bekende 'knobbeltje in de borst' wordt gevoeld. Andere veelvoorkomende klachten zijn afscheiding uit de tepel, intrekking van de borst en verandering van de huid rondom de borst [17].

     De diagnosestelling van borstkanker kan geschieden op basis van verschillende vormen van onderzoek. Deze onderzoeken kunnen los van elkaar plaatsvinden, of aanvullend.

 

Lichamelijk onderzoek

Met lichamelijk onderzoek kan de tumor of afwijkingen in kaart worden gebracht. Er wordt gekeken naar de vorm en symmetrie van de borsten, evenals naar de tepels en huid rondom de borst [17]. Daarbij wordt door de arts gevoeld of er opgezette lymfeklieren in de oksels aanwezig zijn, wat een aanwijzing is voor de aanwezigheid van borstkanker [17]

 

Mammografie en echo

Een mammografie is een röntgenfoto van de borst [17]. Verschillende soorten borstweefsel (vet-, klier-, en bindweefsel) kunnen op deze manier van elkaar onderscheiden worden [17]. Tijdens een mammografie wordt de borst tussen twee plexiglas plaatjes platgedrukt. Dit is niet schadelijk en duurt slechts enkele seconden. De uitslag van een mammografie wordt uitgedrukt in een BI-RADS-score [18]. Deze score is met name voor de radioloog informatief, omdat hieruit kan worden afgeleid of er afwijkingen in het borstweefsel te zien zijn op de mammografie, en met hoeveel zekerheid het gaat om een kwaadaardige afwijking [18]. In Tabel 1 staat weergeven welke BI-RADS scores gegeven kunnen worden met de bijbehorende betekenis.

 


Tabel 1
BI-RADS classificatie - tabel zelf gemaakt.

 

Met een classificatie BI-RADS 0 wordt vervolgonderzoek aanbevolen, bij classificaties 1 en 2 word je niet verder doorverwezen voor verder onderzoek [18]. De classificaties BI-RADS 3, 4 en 5 zouden kunnen duiden op borstkanker en om die reden is vervolgonderzoek aanbevolen. Met BIRADS-6 is histologisch (door middel van weefselonderzoek) aangetoond dat er sprake is van borstkanker [18].

      In toenemende mate wordt een echo gemaakt als aanvulling van een mammografie, omdat een echo in staat is fundamenteel andere uiterlijke eigenschappen van het borstweefsel in kaart te brengen [19]. Soms kunnen met behulp van een echo afwijkingen in kaart worden gebracht die met een mammografie onzichtbaar blijven.

 

Histologisch biopt

Bij een histologisch biopt wordt een stukje borstweefsel afgenomen en onderzocht. Het onderzoek is gericht op het stellen van een definitieve classificerende diagnose en een ernsttaxatie (ernst-inschatting), waardoor de maligniteitsgraad (classificatie van de mate van kwaadaardigheid) kan worden bepaald [20].
 
 

Behandeling van borstkanker

Nadat uitgebreide diagnostiek naar de borstafwijking is uitgevoerd, en vastgesteld is dat het daadwerkelijk borstkanker betreft, wordt een passende behandeling gekozen. De behandeling van borstkanker kent een niet-medicamenteuze en medicamenteuze variant [3].

 

Niet-medicamenteuze behandelingen borstkanker

Chirurgie

De primaire behandeling van borstkanker is chirurgie, welke borstsparend of ablatief (verwijdering van de gehele borst) kan zijn [22]. De keuze voor een borstsparende of ablatieve chirurgie heeft een grote impact op de psychische gezondheid van de patiënt en is afhankelijk van verschillende factoren, die in Tabel 2 uiteengezet zijn [22].



Tabel 2. Belangrijkste indicaties borstsparende en ablatieve chirurgie - tabel zelf gemaakt.

 

Radiotherapie

Radiotherapie is een adjuvante of neoadjuvante behandeling van borstkanker waarbij met ioniserende straling (kanker)cellen gedood worden [23,24]. Een adjuvante behandeling betekent dat de behandeling gebruikt wordt als aanvulling op de primaire behandeling (meestal chemotherapie) om hele kleine, soms amper zichtbare metastasen kapot te maken [23]Een neoadjuvante behandeling wordt ingezet vóór de primaire behandeling om de grootte van de tumor alvast te verminderen, zodat de primaire behandeling meer effect heeft [23]Het beschadigt DNA van de cel, en wanneer de schade toeneemt, kan de cel niet meer delen en sterft deze af [23]. Kankercellen zijn bij uitstek gevoelig voor radiotherapie, omdat ze sneller delen dan gewone cellen. Hierdoor raakt het DNA van kankercellen sneller beschadigd [24].

     Radiotherapie wordt altijd toegepast na een borstsparende operatie [25]. Bij een borstsparende operatie blijft borstweefsel van de patiënt grotendeels intact, waardoor tumorcellen achter kunnen blijven. Radiotherapie dient als een vorm van adjuvante therapie, om deze mogelijk overgebleven tumorcellen te verwijderen [23].

  

Medicamenteuze behandelingen borstkanker

Hormoontherapie

Hormoontherapie is een adjuvante en systemische therapie. Dit betekent dat het wordt gebruikt als aanvulling op een primaire behandeling (adjuvant) en dat het niet alleen een effect op de tumor zelf heeft, maar op het hele lichaam (systemisch) [3]. Hormoontherapie heeft enkel effect als de betreffende borsttumor hormoongevoelig is [26]. Hormoongevoeligheid houdt in dat oestrogeen- (ER) of progesteronreceptoren (PR) aanwezig zijn in de tumorcellen. Een oestrogeen- of progesteronreceptor is een plek in een cellichaam waar specifiek oestrogeen of progesteron aan kan binden [27]. Een hormoonbehandeling duurt vijf jaar en start kort na de operatie al.

     Qua soort hormonen is er een verschil tussen jonge patienten (< 36 jaar) en postmenopauzale patiënten (vrouwen na de overgang). Vóór de menopauze wordt oestrogeen met name in de eierstokken geproduceerd, terwijl na de menopauze androgenen, die worden afgegeven door de bijnieren, omgezet worden naar oestrogeen [17]. Hormoontherapie is dan ook anders voor pre- dan voor postmenopauzale vrouwen. Jonge vrouwen krijgen Tamoxifen, een anti-oestrogeen, in combinatie met een GnRH-agonist [26]. Tamoxifen gaat de productie van oestrogeen in de eierstokken tegen, waardoor de borsttumor weinig voeding meer krijgt - de tumor is immers afhankelijk van de hormonen voor groei. GnRH staat voor ‘gonadotropin releasing hormone’ en een GnRH-agonist is een stof die ervoor zorgt dat hormoonproductie afneemt doordat de eierstokken tijdelijk ‘uitgezet’ worden [28].

     Bij vrouwen na de menopauze wordt ook Tamoxifen voorgeschreven, in combinatie met aromataseremmers [29]. Aromatasen zijn enzymen die nodig zijn voor de ontwikkeling van oestrogeen en aromataseremmers blokkeren dus de vorming hiervan, wat leidt tot minder vrouwelijke hormonen [14]. Aromataseremmers zijn erg effectief bij de behandeling van hormoongevoelige borsttumoren, maar worden toch niet voor jongere vrouwen voorgeschreven. De reden daarvoor is dat wanneer vrouwen voor de overgang deze medicatie toegediend krijgen, de eierstokken juist extra gaan werken om oestrogeen te produceren, als een compensatiemechanisme [30]. Bovendien zijn bijwerkingen van aromataseremmers tijdelijke of zelfs permanente onvruchtbaarheid en menopauzale klachten, wat niet wenselijk is voor jonge vrouwen [29].

 

Bijwerkingen hormoontherapie
De belangrijkste algemene bijwerkingen staan in onderstaande Figuur 1 weergegeven per soort hormoontherapie [17,29].

 

Figuur 1. Twee soorten hormoontherapie en meest voorkomende bijwerkingen - afbeelding zelf gemaakt.

 

Immuuntherapie

Immuuntherapie is, net als hormoontherapie, een adjuvante therapie bij borstkanker met een systemische werking. Deze vorm van behandeling is nog sterk in ontwikkeling, maar toont tot nu toe veel belovende effecten. De therapie kan werkzaam zijn indien de kanker HER2/neu positief is, wat in 10 tot 15% van de borstkanker-gevallen zo is [31]. HER2/neu staat voor ‘Humane Epidermale groeifactor Receptor 2’ en is een eiwit dat op cellen zit [31]. Als er veel HER2/neu-eiwit op cellen zit, groeien deze cellen abnormaal hard en kunnen deze kwaadaardig worden: er ontstaat kanker [31]. Om dit mechanisme te remmen worden er immuuntherapie in de vorm van monoklonale antilichamen toegediend [32]. Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die in het laboratorium worden gemaakt. De functie hiervan bij toediening in het lichaam is het herkennen van receptoren voor eiwitten aan de buitenkant van kankercellen, en hieraan binden [32]. Op deze manier kan de kankercel geen signaal van het lichaam meer ontvangen om te delen. Monoklonale antilichamen blokkeren de werking van de eiwitten en daarmee de groei van de kankercellen [26].

 

Bijwerkingen immuuntherapie

De meest gerapporteerde bijwerkingen van monoklonale immunotherapie zijn: koorts of rillingen, en bovendien geeft het een hogere incidentie (aantal nieuwe gevallen van een ziekte per jaar) van hartfalen indien gecombineerd met bepaalde soorten chemotherapie [33]

 

Chemotherapie

Chemotherapie bij borstkanker wordt, net zoals radiotherapie, zowel adjuvant als neo-adjuvant gegeven, maar vrijwel nooit als de primaire behandeling. De duur van de therapie varieert van weken tot maanden, afhankelijk van de soort kanker en het behandeldoel. Cytostatica (van het Griekse cytos - cel, stasis - stilstand) is de algemene benaming voor medicijnen die bij chemotherapie worden gegeven [3]. Cytostatica doden cellen die zichzelf aan het vermeerderen zijn [34]. Het lichaam van een mens bestaat uit miljarden individuele cellen, die zichzelf vermeerderen indien er bijvoorbeeld schade optreedt [35]. Zoals eerder genoemd, zijn kankercellen ontremd in hun deling, wat betekent dat ze zich blijven delen en zo een tumor kunnen vormen. Het delingsproces van een cel gaat volgens een bepaalde cyclus, met in elke fase een andere deling of controle [35]. In Figuur 2 is te zien welke fases elkaar opvolgen in de celdelingscyclus.

 

Figuur 2. Werking chemotherapie op celdelingscyclus
- afbeelding gebruikt en bewerkt met toestemming van 10voorbiologie.nl
Rogier Trompert Medical Art.

 

De celcyclus en de werking van chemotherapie op de celcyclus
De G1-fase van de celdeling is de fase waarin de cel zich in zijn geheel gaat verdubbelen, behalve het DNA-materiaal [2]. In de S-fase die daarop volgt, verdubbelt het DNA van de cel zich. In de G2-fase voert de cel een soort ‘controle’ uit op het voorgaande: is het delingsproces juist verlopen? Daarnaast is eventuele reparatie van de cel in de G2-fase mogelijk. De M-fase is de laatste fase, waarin de daadwerkelijke deling van de cel plaatsvindt: de cel splitst zich in tweeën en hierdoor ontstaan twee nieuwe cellen [34].

     Cytostatica werken in op de cel als deze zich in de S- of de M-fase van de deling bevinden [34]. De medicatie wordt via de bloedbaan verspreid in het lichaam: het werkt systemisch, door het hele lichaam, en niet lokaal op één specifieke plek. Dit betekent dat ook gezonde cellen vernietigd kunnen worden. Echter, cytostatica werken het beste op sneldelende cellen, een eigenschap die past bij kankercellen [35].

 

Soorten chemotherapie

Chemotherapie kan op drie manieren worden toegediend: intraveneus (via de aderen), subcutaan (onder de huid) en oraal (via de mond). De keuze hierin hangt af van het soort cytostatica, de gezondheid van de patiënt en het stadium van de ziekte [34]. De verschillende cytostatica kunnen ingedeeld worden in vier hoofdgroepen [36]. Vaak worden cytostatica in een combinatie gegeven aan een patiënt, omdat elke groepen op een ander punt in de celdeling ingrijpt [34]. We zullen nu eerst de verschillende cytostatica, hun algemene werking en de bijwerkingen ervan toelichten. Later zullen we ingaan op de specifieke onderliggende mechanismen en de problemen in het brein die hierdoor veroorzaakt worden.

 

Taxanen

Taxanen verstoren de structuur van de delende (kanker)cel waardoor deling niet goed meer mogelijk is [37]. Voorbeelden van veel gebruikten taxanen zijn docetaxel en paclitaxel [38].

 

     Het specifieke werkingsmechanisme van taxanen is als volgt: tijdens de S-fase van de mitose (celdeling) in een cel vindt de-polymerisatie van cellulaire microtubuli plaats [39]. Dit betekent dat een streng kleine eiwitten in de cel uit elkaar valt in kleine delen. Zoals in Figuur 3 hieronder te zien is, wordt er met deze losse delen een spoelfiguur gemaakt om de chromosomen (dragers van een deel van het erfelijk materiaal) opnieuw mee te verdelen. Taxanen verhinderen deze depolymerisatie waardoor de reorganisatie (opnieuw indelen) van het microtubuli-netwerk niet plaatsvindt. Deze fase is essentieel voor het celdelingsproces, want zonder deze stap kan de cel niet verder delen. Zo wordt de groei van een tumor geremd [39].

 

                                                                  

 Figuur 3. Werking taxanen - copyright free van
 http://users.telenet.be/ronann/biologie/mitose_of.htm                                                                                                                                  

 

Antimetabolieten

Antimetabolieten zijn cytostatica die het metabolisme (stofwisseling) van de cel tijdens de deling remmen [40]. Het metabolisme van een cel is het totaal aan chemische en fysische reacties in de cel waarbij stoffen worden opgenomen, verwerkt en uitgescheiden [40]. De moleculen van de toegediende antimetaboliet nemen een plek in waar eigenlijk een natuurlijk eindproduct van de cel moet komen. Hiermee wordt bedoeld dat een cel een bepaald product maakt, maar dat de plek van dit eindproduct in de cel wordt ingenomen. In Figuur 4 hieronder is een versimpelde weergaven gemaakt van de blokkade in de cel veroorzaakt door het antimetaboliet, in het plaatje uitgedrukt met de algemene term 'antagonist drug'.      

 

Figuur 4. Werking antagonisten - 
afbeelding gebruikt met toestemming van https://biologydictionary.net.

 

De cel staakt dan zijn metabolische processen en essentiële stoffen worden niet meer aangemaakt. Omdat ze niet het werkende/functionele product zijn wat er eigenlijk zou moeten zitten, is de cel niet meer bruikbaar en sterft het [41].Voorbeelden van veel gebruikten antimetabolieten zijn: 5-fluor-substitutie (5-FU) en Methotrexate (MTX) [36]. Bij patiënten met borstkanker die ouder dan 70 jaar zijn, wordt doorgaans een combinatie van alkylaten en antimetabolieten gebruikt als chemotherapie: cyclofosfamide-methotrexaat-fluorouracil (CMF) [36].

 

Anthracyclines

Deze groep cytostatica wordt ook wel ‘antibiotica’ genoemd omdat ze de chemische samenstelling hebben van de stof erg lijkt op die van een antibioticum [42]. Samen met taxanen worden anthracyclines het meest toegepast bij patiënten met borstkanker onder de 70 jaar [42]. Deze cytostatica beschadigen het DNA van (kanker)cellen en zorgen voor een breuk van het DNA, zie Figuur 5 [43]. Hierdoor kan het DNA niet meer worden afgelezen en worden bijvoorbeeld essentiële stoffen niet meer aangemaakt. De cel sterft vervolgens af. In de figuur hiernaast is te zien dat de anthracycline bindt, en dat het DNA breekt. Voorbeelden van anthracyclines zijn doxorubicine en epirubicine [43].
 

 

 

     

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figuur 5. Werking anthracyclines - 

gebruikt met toestemming van Pimprapa Vejpongsa and Edward T.H. Yeh van https://www.onlinejacc.org.

 

Een adjuvante behandeling van zes tot acht kuren met anthracyclines reduceert de kans op overlijden aan borstkanker met ongeveer 38% per jaar [43].

 

Alkylaten

Simpel gezegd beschadigen alkylaten direct het DNA in de cel [44]. Hierdoor verliest de cel het vermogen om te delen of om te overleven. Voorbeelden van alkylaten zijn bendamustine, busulfan en chlooramucil [36].

     Het werkingsmechanisme van alkylaten is als volgt: ze zorgen voor een koppeling van een alkylgroep aan het DNA [44]. Deze koppeling zorgt voor breuken in de DNA strengen [44]. Hierdoor wordt de aflezing van het DNA en daarmee de functie verstoord. Indien gebruik gemaakt wordt van alkylaten die meerdere dwarsverbindingen kunnen vormen, wordt de celdeling volledig onmogelijk gemaakt. Zo wordt de groei van een tumor geremd [41, 45].


Bijwerkingen chemotherapie

Chemotherapie heeft veel bijwerkingen, die afhankelijk zijn van het soort chemotherapie, de dosis, combinatie met andere medicijnen en/of andere vorm van chemotherapie, de manier van toediening, de duur van de therapie en de lichamelijke conditie van de patiënt [46]. De belangrijkste algemene bijwerkingen staan in onderstaande Figuur 6 weergegeven [36].

Figuur 6. Hoofdgroepen van chemotherapie en veelvoorkomende bijwerkingen - afbeelding zelf gemaakt.

 

 

 

Deel 2: Cognitieve klachten bij borstkanker
 

In Deel 2 van deze WIKI-pagina worden veel voorkomende cognitieve klachten bij borstkanker besproken, de manier waarop chemotherapie kan leiden tot deze cognitieve klachten (mechanismen) en de verschillende cognitie-stimulerende medicijnen die voorgeschreven worden.

 

Omdat in aankomend gedeelte enkele kennis van de werking van een neuron (zenuwcel) en informatieoverdracht mechanismen in de hersenen wordt verondersteld, verwijzen wij u naar Figuur 8 voor meer informatie, mocht u zich in willen lezen.

 

Neurotransmitters


Neurotransmitters zijn boodschapperstoffen die betrokken zijn bij het doorgeven van signalen in het centrale zenuwstelsel: de hersenen en het ruggenmerg [70]. Ze zorgen ervoor dat neuronen (zenuwcellen) met elkaar kunnen communiceren in de synapsspleet (de ruimte tussen twee zenuwcellen). De neurotransmitters worden door de ene cel vrijgelaten en binden dan aan de receptor van de volgende cel, en zo wordt het signaal doorgegeven. In Figuur 7 zie je de overdracht van neurotransmitters van het ene neuron op het andere neuron afgebeeld.

 


Figuur 7. Overdracht van neurotransmitters 

- afbeelding gebruikt met toestemming van BrainMatters, www.brainmatters.nl.


Neurotransmitters die betrokken zijn bij cognitieve problemen zijn: serotonine, noradrenaline, dopamine, acetylcholine en glutamaat. Kort zal uitgelegd worden wat hun algemene functie is in de hersenen.

 

Serotonine is onder andere betrokken bij slaap, hongergevoel, geheugen en stemming;

Noradrenaline is onder andere betrokken bij alertheid en concentratie;

Dopamine is ondere andere betrokken bij aandacht, geheugen, beloning en slaap;

Acetylcholine is betrokken bij geheugen, aandacht en opwinding;

Glutamaat is betrokken bij cognitie, leren en geheugen.


Wanneer neurotransmitters zijn vrijgegeven in de synapsspleet, moeten ze worden opgeruimd. Dit kan op verschillende manieren, waarbij hier gefocust zal worden op opruiming door transporters, omdat dit het relevantste mechanisme is om te weten voor deze WIKI-pagina. De transporters zorgen dat de neurotransmitters heropgenomen worden in de cel, zodat ze opnieuw kunnen worden vrijgelaten. Medicatie werkt soms in op deze transporters. Dat gebeurt dan door ze te remmen. Door de remming zullen er minder neurotransmitters heropgenomen worden en blijven ze langer in de synapsspleet. Zo kunnen ze vaker aan de receptor binden en wordt de werking van de neurotransmitters versterkt.

 

Figuur 8. Uitleg neurotransmitters [70].

 

Voorkomen en soorten cognitieve klachten bij borstkanker

De term "kanker-gerelateerde cognitieve klachten" wordt gebruikt voor een reeks cognitieve problemen die zich tijdens of na behandeling van (borst)kanker voordoen [47]. Cognitieve klachten die zich specifiek tijdens en na chemotherapie voordoen, worden gebundeld in de term "chemobrein" [47]. Deze specifieke benaming werd geïntroduceerd nadat bekend werd dat met name na chemotherapie veel cognitieve klachten ontstonden, zoals geheugenklachten en aandachtsproblemen. Patiënten met borstkanker rapporteren eveneens vaak vermoeidheid, tijdens en na de behandeling: 25% van de behandelde patiënten heeft last van cognitieve problemen en/of lichamelijk onverklaarbare vermoeidheid [48]. De meest voorkomende cognitieve klachten bij patiënten met borstkanker zijn: geheugenklachten (met name verbaal geheugen en werkgeheugen), aandachtsproblemen, tragere informatieverwerkingssnelheid, psychomotorische traagheid en klachten in het algemeen executief functioneren (plannen, cognitieve flexibiliteit, gedragsregulatie, organisatie) [50, 58, 60, 64, 65].
 

     De uitlokkende factor voor cognitieve klachten bij borstkanker is in eerste instantie de aard van de behandeling. In deze fase is de vermoeidheid een acuut bijeffect van de behandeling. Uit onderzoek blijkt echter dat de klachten dusdanig lang aanhouden, dat ze niet langer verklaard kunnen worden door de directe werking van de behandeling [49]. Er moeten dus nog andere oorzaken aan te wijzen zijn die deze vermoeidheid op de lange termijn kunnen verklaren. Omdat hier tot op heden geen lichamelijke oorzaak voor gevonden is, wordt gesproken van lichamelijk onverklaarbare vermoeidheid [48]. De cognitieve klachten en vermoeidheid blijken in patiënten met borstkanker in stand gehouden te worden door verschillende factoren, zoals verwerkingsproblemen, angst voor een recidief (het terugkomen van de ziekte), disfunctionele cognities (niet-helpende gedachten, zoals 'ik ben niets meer waard na mijn ziekte'), een onregelmatig slaap-waakritme, over- of onderactiviteit en irreële verwachtingen vanuit de omgeving van de patiënt [49]

 

Chemotherapeutische oorzaken voor cognitieve klachten bij borstkanker

De cognitieve klachten worden in dit gedeelte samen met de onderliggende mechanismen van chemotherapie besproken. Hierbij moet in het achterhoofd worden gehouden dat er nog geen eenduidig antwoord te geven is op de vraag naar de achterliggende mechanismen voor cognitieve problemen na chemotherapie. Lang werd gedacht dat cytostatica de hersenen niet bereiken omdat de bloed-brein-barrière (BBB) het zou tegenhouden [50]. De BBB is een weefsel wat er voor zorgt niet alle stoffen uit het bloed ook gelijk in het brein terecht komen. Het filtert als het ware bepaalde stoffen uit het bloed [51]. Recentere studies hebben echter aangetoond dat bijvoorbeeld de cytostatica 5-fluorouraciel (5-FU, een antimetaboliet) de BBB, in geringe mate, wel degelijk passeert [52]. Verwacht wordt dat de aangerichte schade van de cytostatica van langdurige aard zal zijn, omdat de neurologische regeneratie van het brein beperkt is [53]. Een aantal mogelijke mechanismen zullen hieronder worden uitgelegd en gekoppeld aan cognitieve klachten. 

 

Mechanisme 1: Degeneratie van de myeline integriteit

In de hersenen zijn er twee soorten stoffen te onderscheiden: grijze stof, waarin de synapsen (punten waarop twee zenuwcellen met elkaar communiceren) zich bevinden, en de witte stof, bestaande uit uitlopers van zenuwcellen (axonen), die de verbinding vormen tussen de synapsen, waardoor een zenuwnetwerk gemaakt wordt. Om deze axonen heen zit een isolatielaag gemaakt van myeline. Dit zorgt voor een sneller en efficiënter netwerk in het brein [54]

     Uit studies met dieren blijkt dat 5-FU voor demyelinisatie zorgt in delen van de hersenen [54]. Demyelinisatie houdt in dat de isolatielaag om de axonen (langzaam) verdwijnt [52]Deze demyelinisatie zorgt op de lange termijn voor progressieve neurodegeneratie (afsterving van neuronen) in de hippocampus [52]. De hippocampus is een hersenstructuur die een rol speelt bij leren en geheugen [55]. Gevolgen van neurodegeneratie in dit gebied zijn dan ook geheugenproblemen en wellicht een kwetsbaarheid voor de ziekte van Alzheimer. Daarnaast zorgt de demyelinisatie in het gehele brein voor een verminderde plasticiteit in het brein en minder goed onderhouden netwerken. Wat de klachten zijn die hierdoor ontstaan, is nog niet geheel duidelijk. Mogelijk zorgt het voor een tragere werking van de hersenen, en meer vermoeidheid [56].
     Dit werkingsmechanisme wordt ondersteund door beeldvormend onderzoek van het brein. Hierop is te zien dat het brein van patiënten met borstkanker die chemotherapie hebben ondergaan gemiddeld kleiner was dan dat van een controlegroep [50]. Dit verschil was voor het grootste gedeelte te wijten aan het kleinere grijze stof volume van de patiëntengroep. Dit verschil bleef bestaan wanneer er gecontroleerd werd voor andere factoren die invloed hebben op het breinvolume.

Naast de demyelinisatie en afname in grijze stof, leidt chemotherapie op de lange termijn ook tot achteruitgang van de hoeveelheid witte stof [57]. Patiënten die behandeld worden met chemotherapie presteren door de veranderde breinstructuren slechter op tests die een beroep doen op direct en uitgesteld verbaal geheugen, verwerkingssnelheid, executief functioneren en psychomotore snelheid [50]. Een behandeling tegen deze cognitieve klachten is gewenst, omdat een achteruitgang van de hoeveelheid witte stof, en de bijbehorende klachten, leiden tot een verminderde kwaliteit van leven [50]. Onderzoek dat hier een interventie op inzette na de behandeling van borstkanker, toonde aan dat een verbetering van kwaliteit van leven leidt tot een vermindering van vermoeidheid, slaapproblemen en angstklachten [50]. Ook uit cognitief oogpunt kan dus geconcludeerd worden dat een verbetering van de kwaliteit van leven wenselijk is.

 

Mechanisme 2: Indirecte effecten van inflammatie

Systemische (op het gehele lichaam werkende) behandelingen, zoals met cytostatica, veroorzaken een inflammatoire (ontstekings-) reactie in het lichaam. Bij deze reactie komen cytokines (ontstekingseiwitten) vrij die bijvoorbeeld via de BBB met de hersenen communiceren of zo in de hersenen terechtkomen [58]. Cytokines zijn chemische stofjes die geproduceerd worden door de cellen van het immuunsysteem. Ze worden door het bloed vervoerd en kunnen zo op verschillende plekken een signaal afgeven over de lichamelijke bedreiging [59]. In het brein veroorzaken cytokines op deze manier "cognitieve ziektes" bij mensen, mede gekenmerkt door verslechterde concentratie en verminderd leervermogen [60]. Op langere termijn kan de ontstekingsreactie veranderingen in gang zetten die het metabolisme van het brein verandert. Dit effect is voornamelijk te zien in de mediale frontale en anterieure temporale gebieden van het brein. Ook deze veranderingen zijn geassocieerd wordt met geheugenklachten bij de patiënt [58]

 

Mechanisme 3: Risicogenen

Het dragen van bepaalde genen kan de patiënt met borstkanker mogelijk kwetsbaar maken voor cognitieve problemen na chemotherapie [61]. Hierbij komen vooral het ApoE gen, het gen voor COMT en het BDNF gen in de literatuur naar voren [61]. Het ApoE gen is betrokken bij het lipoproteïne metabolisme (stofwisseling van onoplosbare vetten) in het brein. Het dragen van de ε4 variant van dit gen is geassocieerd met slechter functioneren op visueel geheugen taken, ruimtelijke vaardigheden en psychomotorisch functioneren. Een polymorfisme (een van de vele varianten van een gen) op het COMT gen is geassocieerd met verminderde afbraak van dopamine in de synaptische spleet, wat de patiënt kwetsbaar maakt voor cognitieve disfunctie [62]. Het BDNF (brain-derived neurotrophic factor) gen zorgt onder andere voor het overleven van neuronen, differentiatie van neuronen (bepaling van de functie van een neuron) tijdens de hersenontwikkeling en synaptische plasticiteit (rekbaarheid). Risicogenen zijn geassocieerd met verminderd functioneren van de hippocampus en prefrontale gebieden waardoor disfuncties in het episodische geheugen en werkgeheugen ontstaan [63]

Eerdere studies naar het korte termijn geheugen bij patiënten met borstkanker vonden ook een defect in het werkgeheugen, in plaats van het leervermogen op zichzelf. Hieruit bleek dat het probleem niet ligt in de focus op één taak, maar op meerdere taken na elkaar. De patiënt met borstkanker (zowel na chemotherapie, als een andere therapie) lijkt problemen te hebben met het opschonen van het werkgeheugen na een taak. Dit fenomeen wordt ook wel proactieve interferentie genoemd: oude irrelevante informatie verstoort dan het leren van nieuwe relevante informatie [64]. Dit resulteert op de lange termijn in concentratieproblemen en geheugenproblemen [65].

 

Alternatieve verklaringen voor de cognitieve problemen

Verschillende studies vinden verschillen in hersenactiviteit tijdens een geheugentaak tussen patiënten die cytostatica hebben ontvangen en een gezonde controle groep [66, 67]. Verminderde activiteit werd gevonden bij patiënten in de temporal gyrus, orbitofrontale cortex en de anterior cingulate, hersengebieden die betrokken zijn bij respectievelijk geheugen, beslissen en omgang met conflictsituaties [67]. Deze gevonden verschillen in de studies verdwijnen echter grotendeels na controle voor depressie, angst en vermoeidheid [66]. Dit suggereert dat de emotie van de patiënt ook een belangrijke oorzaak is voor cognitieve disfunctie. Dit mechanisme kan ook (deels) verklaren waarom de patiënt een verslechterd werkgeheugen heeft. De emoties 'angst' en 'depressie' worden gekenmerkt door veel piekeren en rumineren. Deze processen eisen veel aandacht op en verminderen daarmee de mogelijkheid van de aandacht, het werkgeheugen en executieve functies, om zich ergens anders op te richten. Hiermee vermindert de algemene capaciteit om naast het piekeren en rumineren nog andere cognitieve taken te verrichten [67].

 

Conclusie

Samengevat is te stellen dat 25% van de met chemotherapie behandelde patiënten met borstkanker last heeft van cognitieve klachten en/of lichamelijk onverklaarbare vermoeidheid [65]. Deze klachten kunnen niet verklaard worden door de directe effecten van de behandeling. De cognitieve klachten worden mogelijk verklaard door de mechanismen die hierboven beschreven zijn. De lichamelijk onverklaarbare vermoeidheid kan mogelijk te verklaren zijn door de cognitieve klachten zelf. Als mensen meer moeite hebben met het uitvoeren van taken, vergt dit meer energie. Dit kan zich uiten in het trager uitvoeren van taken, maar daarnaast kunnen de patiënten ook meer vermoeid raken [54]. Ook is er een effect van verwerkingsproblemen, angst voor een recidief, onregelmatig slaap-waakritme, over- of onderactiviteit en irreële verwachtingen van de omgeving [68]. Dit alles vraagt veel van een patiënt, en deze kan zich hierdoor extra vermoeid voelen [55]

 

Nu er een beeld geschetst is over de klachten en mogelijke onderliggende mechanismen die chemotherapie tot gevolg heeft, gaan we in het volgende onderdeel in op de medicamenteuze behandelingen die tegen de cognitieve klachten ingezet kunnen worden.

 

Medicamenteuze behandeling voor cognitieve klachten 

Cognitieve klachten komen gedurende alle fases van diagnostiek en behandelproces voor. Er zijn drie soorten interventies voor cognitieve problemen bij patiënten met borstkanker: farmacotherapie, cognitieve en gedragsinterventies, en psychosociale interventies. In dit deel zal verder in worden gegaan op de farmaceutische (medicamenteuze) behandelingen voor cognitieve problemen. De farmaceutische behandelingen die worden ingezet voor de cognitieve problemen bij patiënten met borstkanker zijn afgeleid van behandelingen van behandelingen die voor andere cognitieve stoornissen worden ingezet, zoals ADHD en neurodegeneratieve stoornissen [69]

 

Methylfenidaat

Methylfenidaat is een psychofarmacum (medicatie om cognitieve functie(s) te verbeteren) dat normaliter voornamelijk wordt voorgeschreven bij ADHD en narcolepsie (slaap-waakstoornis) [71]. Bij mensen met ADHD is er sprake van een verminderd functioneren van de prefrontale cortex (voorste gedeelte van de hersenen) en een verminderd functioneren van neurotransmitters (Figuur 8): er is mogelijk een tekort aan de neurotransmitters noradrenaline en dopamine. Medicatie wordt ingezet om dit verminderd functioneren te corrigeren [72]. Deze medicatie worden stimulantia genoemd. Methylfenidaat stimuleert het centrale zenuwstelsel en blokkeert de heropname-transporters voor noradrenaline (NE) en dopamine (DA) [73]. Hierdoor wordt de heropname van NE en DA uit de synapsspleet geblokkeerd. De hoeveelheid NE en DA neemt dus toe en dit zorgt mogelijk voor een verbeterde concentratie. 

     Methylfenidaat wordt ook ingezet tegen vermoeidheid bij medische aandoeningen, bijvoorbeeld bij patiënten met HIV en hersentumoren. Het medicijn wordt tevens bij vrouwen met borstkanker ingezet, met name tegen vermoeidheid en een verminderd cognitief functioneren [73]. Onderzoek naar de werking van methylfenidaat bij patiënten met borstkanker is opkomend en heeft tot nu toe wisselende resultaten [72].

 

Bij het voorschrijven en gebruik van deze medicatie dient altijd rekening gehouden te worden met bijwerkingen. Voor een overzicht van de mogelijke bijwerkingen van methylfenidaat verwijzen wij u naar het Farmacotherapeutisch Kompaseen website van de overheid waarop onafhankelijke informatie over geneesmiddelen wordt gegeven.  

 

Modafinil

Modifinil is een psychofarmacum dat wordt ingezet bij als behandeling voor narcolepsie en shift-work sleep disorder (slaapstoornis) [74]. Modafinil behoort, net als methylfenidaat, tot de psychostimulantia en bevordert de waakzaamheid en alertheid overdag [72, 74]. Hoe modafinil precies zorgt voor deze waakzaamheid - met andere woorden: het werkingsmechanisme - is niet bekend. De werking van het medicijn lijkt mogelijk echter op methylfenidaat. Het zorgt dan voor een blokkering van de dopamine transporter en remt dus de heropname van deze neurotransmitter [69]. Uit recent onderzoek blijkt dat modafinil (Provigil) mogelijk een positief effect heeft op cognitieve vaardigheden in patiënten die last hebben van een "chemobrein" (alternatieve benaming voor cognitieve klachten na chemotherapie) [75]. Zo bevordert modafinil mogelijk de aandacht, geheugen, cognitieve flexibiliteit en executief functioneren bij kankerpatiënten [72].            

 

Bij het voorschrijven en gebruik van deze medicatie dient altijd rekening gehouden te worden met bijwerkingen. Voor een overzicht van de mogelijke bijwerkingen van modafinil verwijzen wij u naar het Farmacotherapeutisch Kompas, een website van de overheid waarop onafhankelijke informatie over geneesmiddelen wordt gegeven.                                                                         

 

Donepezil

Donepezil wordt met name ingezet voor de behandeling van de symptomen van licht tot matige Alzheimer-dementie en vasculaire dementie, waarbij geheugenklachten voorop staan [76]. Donepezil is een cholinesteraseremmer. Cholinesterase is een enzym dat zorgt voor de afbraak van acetylcholine, een belangrijke stof bij signaaloverdracht. Donepezil zorgt er dus voor dat er minder acetylcholine wordt afgebroken en bevordert zo de signaaloverdracht. De werking van donepezil zou de achteruitgang bij Alzheimer vertragen en de cognitie verbeteren [72]. Onderzoek biedt nog geen eenduidige ondersteuning van een mogelijke positieve werking van donepezil op cognitieve klachten bij vrouwen met borstkanker, al wordt het wel voorgeschreven [77].
    

Bij het voorschrijven en gebruik van deze medicatie dient altijd rekening gehouden te worden met bijwerkingen. Voor een overzicht van de mogelijke bijwerkingen van donepezil verwijzen wij u naar het Farmacotherapeutisch Kompas, een website van de overheid waarop onafhankelijke informatie over geneesmiddelen wordt gegeven. 

 

Fluoxetine 

Fluoxetine is een antidepressivum dat met name wordt ingezet bij depressies met vitale kenmerken (ontregeling in eten, slapen en dag-nachtritme), obsessieve-compulsieve stoornis en als toevoeging voor psychotherapie bij boulimia nervosa [78]. Fluoxetine is een selectieve serotonine heropnameremmer (SSRI): het remt de heropname van serotonine uit de synaptische spleet. Dit kan onder andere een positief effect hebben op stemming. 

     Fluoxetine zou daarnaast het geheugen en cognitie kunnen verbeteren [79]. Dit komt door het effect van fluoxetine op de celdeling. Zo kan het mogelijk de celproliferatie (de ontwikkeling van een cel) in de sub-granulaire zone bevorderen. De sub-granulaire zone is een gebied aan de binnenkant van de dentate gyrus van de hippocampus, een gebied belangrijk voor geheugen. Veelbelovend onderzoek heeft aangetoond dat fluoxetine geheugenproblemen door chemotherapie in vrouwen met borstkanker kan verbeteren [79].      

Bij het voorschrijven en gebruik van deze medicatie dient altijd rekening gehouden te worden met bijwerkingen. Voor een overzicht van de mogelijke bijwerkingen van fluoxetine verwijzen wij u naar het Farmacotherapeutisch Kompas, een website van de overheid waarop onafhankelijke informatie over geneesmiddelen wordt gegeven.

 

Memantine

Memantine wordt ingezet als medicatie bij patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer [80]. Bij Alzheimer is er mogelijk een te grote hoeveelheid van de neurotransmitter glutamaat [75]. Een teveel aan glutamaat zorgt namelijk voor geheugenklachten [80]Glutamaat werkt in op de NMDA-receptoren. Omdat glutamaat bindt aan NMDA-receptoren, zijn deze receptoren cruciaal bij geheugen [80]

     Memantine is een NMDA-receptorantagonist en blokkeert hiermee de NMDA-receptoren [80]. Doordat de receptoren geblokkeerd zijn kunnen er geen neurotransmitters meer aan binden en kunnen er geen signalen worden doorgegeven. Zo kan er dus gecompenseerd worden voor het overschot aan glutamaat en dit heeft een positief effect op het geheugen. Memantine vermindert mogelijk de afname van geheugenklachten en executief functioneren en helpt een trage verwerkingssnelheid te verbeteren bij patiënten met borstkanker die radiotherapie hebben ondergaan [75]. Echter, het is nog niet duidelijk hoe memantine precies deze cognitieve klachten kan verminderen [75].

Bij het voorschrijven en gebruik van deze medicatie dient altijd rekening gehouden te worden met bijwerkingen. Voor een overzicht van de mogelijke bijwerkingen van memantine verwijzen wij u naar het Farmacotherapeutisch Kompas, een website van de overheid waarop onafhankelijke informatie over geneesmiddelen wordt gegeven.

 

 

Deel 3: Interacties tussen borstkankerbehandeling en cognitieve medicatie

 

In het laatste deel van deze WIKI-pagina zal beschreven worden wat er gebeurt als borstkankerbehandeling en cognitieve medicatie tegelijkertijd worden toegediend (drug-drug interacties); wat de effecten samen op het lichaam zijn. Daarnaast zal soms kort ingegaan worden op interactie van borstkankerbehandeling, gepaard met medicamenteuze behandeling van cognitieve klachten, wanneer ze niet-gelijktijdig worden toegediend, maar bijvoorbeeld na elkaar. Qua borstkankerbehandeling zal behandeling van borstkanker met chemotherapie centraal staan, in het bijzonder met taxanen en antimetabolieten, omdat deze twee varianten cytostatica het meeste worden toegepast. Daarnaast is van deze twee cytostatica bekend dat zij veel cognitieve klachten veroorzaken. Door de focus in Deel 3 van deze WIKI-pagina hierop te leggen, ondervangen we een grote groep patiënten met borstkanker in hun zoektocht naar meer informatie over werking van chemotherapie en cognitieve medicatie tezamen en op de lange termijn. Twee extra verdiepende paragrafen over de lichamelijke effecten van gelijktijdige toediening van zowel memantine als radiotherapie is toegevoegd aan het einde van deel 3. Ook hebben we hier ruimte gemaakt voor de rol van KU-32, een molecuul, als beschermende factor voor cognitieve schade bij medicamenteuze behandeling van borstkanker. Dit is bedoeld voor de lezer die zijn kennis graag wil uitbreiden naast de informatie over het chemobrein

 

Deel 3 van deze WIKI-pagina bevat moeilijke materie, waarbij zo veel mogelijk is geprobeerd lastige termen uit te leggen. Daarnaast worden gedeelten uit Deel 1 en 2 herhaald wanneer dit voor verduidelijking kan zorgen. Voor meer diepgang en feitelijke kennis over behandeling van borstkanker met chemotherapie en cognitieve klachten en medicatie wordt terug verwezen naar Deel 1 en 2. 

Belangrijk is tevens om te vermelden is dat een aantal paragrafen hypothetische uitspraken (gebaseerd op een idee waarvan nog bewezen moet worden dat het juist is) bevatten; hierbij is dit expliciet vermeld. Naar de interactie tussen chemotherapie en cognitieve medicatie is namelijk nog weinig wetenschappelijk onderzoek gedaan. Grote review-studies (overzichtsonderzoeken) ontbreken; de studies die zijn uitgevoerd, hebben zich vooral gericht op één type chemotherapie die gelijktijdig wordt gegeven met één vorm van cognitieve medicatie. In dit gedeelte zal worden besproken wat bekend is en zullen hypothetische verklaringen worden opgesteld voor nog onduidelijke drug-drug interacties. 

 

Drug-drug interacties

 
Taxaan bevattende-cytostatica  x  Psychostimulantia

Docetaxel                                     x  Methylfenidaat en modafinil

Methylfenidaat en modafinil zijn psychostimulantia die bij patiënten met borstkanker worden ingezet tegen vermoeidheid (methylfenidaat en modafinil) en cognitieve dysfunctie (enkel methylfenidaat) [71, 74]. Omdat beide medicaties, zoals in Deel 2 besproken, gelijksoortige werkingsmechanismen in het brein hebben, zullen ze samen in interactie met docetaxal besproken worden. Het gelijktijdig toedienen van chemotherapie en methylfenidaat of modafinil is nog niet veel onderzocht, maar er zijn wel enkele studies naar de effecten van het gelijktijdig toedienen van specifiek docetaxel, een taxaan bevattende cytostatica, en methylfenidaat of modafinil.
     Zoals eerder beschreven remmen taxanen de celdeling en verhinderen ze het uit elkaar vallen van kleine eiwitten in de cel (microtubuli) [81]. Een nieuwe indeling van deze eiwitten (in andere volgordes en strengen dan normaal) kan hierdoor niet optreden, terwijl dit proces essentieel is voor de celdeling. Op deze manier verhindert taxaan bevattende chemotherapie de groei van kankercellen. 

     Methylfenidaat blokkeert, zoals eerder beschreven, de transporters voor noradrenaline (NE) en dopamine (DA) waardoor de heropname van NE en DA uit de synapsspleet geblokkeerd wordt [82]. Het werkingsmechanisme van modafinil is minder duidelijk, maar is zeer waarschijnlijk gelijk aan het mechanisme van methylfenidaat [69].

 

De vermoeidheid die optreedt door de energie die het lichaam nodig heeft in het bestrijden van de borsttumor met docetaxel, kan worden verlicht door methylfenidaat of modafinil gelijktijdig toe te dienen met de docetaxel. Doordat er door deze medicatie netto meer dopamine en noradrenaline in de synaptische spleet overblijft, verhoogt de waakzaamheid, aandacht en energie [83]. Uit onderzoek naar de effecten van modafinil in combinatie met docetaxel blijkt dat het toedienen van modafinil leidt tot minder vermoeidheid dan wanneer modafinil niet toegediend wordt [84]. Dit effect is echter niet sterk en ook niet aangetoond op de lange termijn. Daarnaast lijkt het effect te verschillen afhankelijk van de ernst van de vermoeidheid. Meerdere studies tonen aan dat er een effect is van modafinil op de vermoeidheid tijdens het krijgen van chemotherapie wanneer het gaat om ernstige, maar niet bij lichte of matige vermoeidheid [85].
     Uit onderzoek naar de kwaliteit van leven van patiënten met borstkanker blijkt daarnaast ook dat een combinatie van docetaxel en methylfenidaat de kwaliteit van leven van de patiënten aanzienlijk verbetert [86]. Echter, bij voorschrijving van met name methylfenidaat in combinatie met het gebruik van docetaxel moet goed gelet worden op de dosis [86]. Een maximum van 20 mg methylfenidaat per dag wordt aanbevolen, zodat het risico op verslaving klein blijft (dit risico is groter bij gebruik van docetaxel ernaast) en cardiovasculaire effecten blijven beperkt. Omdat het werkingsmechanisme van modafinil nog niet geheel duidelijk is, wordt het medicijn momenteel alleen ingezet wanneer het effect van methylfenidaat te kort schiet [85]. Zoals eerder genoemd heeft methylfenidaat een effect op vermoeidheid, maar ook op depressie. Modafinil heeft slechts een effect op vermoeidheid en is daarnaast veel duurder dan methylfenidaat. Op dit moment zou het advies dan ook zijn om methylfenidaat eerst te proberen bij mensen die last hebben van vermoeidheid en cognitieve klachten na chemotherapie en als dit niet werkt eventueel uit te wijden naar modafinil. 

 

De rol van genen

Het hebben van bepaalde genen kan de patiënt met borstkanker mogelijk kwetsbaar maken voor cognitieve problemen na een behandeling met docetaxal [61]. Zoals eerder beschreven in Deel 2 van deze WIKI-pagina is een polymorfisme (een van de vele varianten van een gen) van het COMT-gen in combinatie met chemotherapie geassocieerd met verminderde afbraak van dopamine in de synaptische spleet, wat de patiënt kwetsbaar maakt voor cognitieve disfunctie [62]. Het lichaam wordt dan namelijk relatief ongevoelig voor de doorgaans oppeppende effecten van dopamine. Aangezien methylfenidaat er eveneens voor zorgt dat meer dopamine beschikbaar blijft in de synaptische spleet, zou bij patiënten met borstkanker die drager zijn van het COMT-gen mogelijkerwijs toediening van methylfenidaat afgeraden worden. Er zou dan namelijk nog meer dopamine in de synaptische spleet achterblijven, waardoor receptoren in de cel nóg ongevoeliger worden voor de effecten van dopamine [87]. Er is dan sprake van down-regulation van de dopaminereceptoren (vermindering van het aantal receptoren) [70]. De cognitieve klachten zouden dus erger kunnen worden bij deze patiëntengroep wanneer methylfenidaat na chemotherapie (niet-gelijktijdig) zou worden gebruikt.

 

Taxaan bevattende-cytostatica  x  Antidepressiva (SSRI)

Docetaxel                                     x  Fluoxetine

 

Zoals eerder besproken worden selectieve serotonine reuptake inhibitors (SSRI's, variant van antidepressiva) soms ingezet bij vrouwen met borstkanker om de geheugenklachten te verbeteren. Het gelijktijdig toedienen van docetaxel en fluoxetine (SSRI) kan mogelijk zorgen voor drug-drug interacties. Het is belangrijk dat hier bij de behandeling goed op wordt gelet, gezien beide medicatie steile dosis-toxiciteit curves en smalle therapeutische indices hebben [88]. Dit betekent praktisch dat kleine veranderingen in de concentraties kunnen leiden tot extra bijwerkingen en toxiciteit (giftigheid). Onderzoek heeft de verschillende interactie-effecten van chemotherapie en soorten antidepressiva beschreven [88]. Fluoxetine is dé SSRI die wordt voorgeschreven voor cognitieve klachten bij vrouwen met borstkanker. Daarom zal de beschrijving zich hier beperken tot de interactie met fluoxetine en docetaxel, een vorm van taxaan bevattende chemotherapie. 


Het gelijktijdig toedienen van docetaxel en fluoxetine zorgt waarschijnlijk óf voor een inhibitie (remming) óf voor een activatie van de cytochroom P450 (CYP450) enzym-familie. Een enzym is een eiwit dat dient als "hulpstof" bij chemische reacties in of buiten de cel [89]. De CYP450 enzym-familie is een groep enzymen die mogelijke giftige of lichaamsvreemde stoffen afbreekt [90].

      Fluoxetine inhibeert het CYP3A4 enzym, een enzym dat hoort bij de cytochroom P450-enzym familie. CYP3A4 is het belangrijkste enzym in het lichaam dat zorgt voor de omzetting van lichaamsvreemde stoffen. Vooral in de lever zijn de CYP3A4-enzymen werkzaam. Doordat CYP3A4 wordt geïnhibeerd zal er een verminderde afbraak zijn van docetaxel, een duidelijke lichaamsvreemde, giftige stof [88]. Hierdoor zullen deze cytostatica dus langer in het bloed aanwezig zijn. Door de toediening van zowel docetaxel en fluoxetine kunnen de plasmaconcentraties (hoeveelheid geneesmiddel in het bloed) van docetaxel dus worden verhoogd. Dit kan de kans op bijwerkingen of een overdosering docetaxel verhogen. Veel voorkomende bijwerkingen van docetaxel zijn neutropenie (tekort aan witte bloedcellen), perifere neuropathie (zenuwschade), maag-darmklachten en overgevoeligheidsreacties [91]. Andere voorkomende bijwerkingen van docetaxel zijn te vinden in Figuur 6 bij de taxanen.
     Een overdosering van docetaxel kan zorgen voor beenmergsuppressie (een vorm van bloedarmoede), mucositis (slijmvliesontsteking) en perifere neurotoxiciteit (schade aan de hersenen of het zenuwstelsel) [91]. Schade aan de hersenen en het zenuwstelsel zou de cognitieve klachten kunnen verergeren.
     Verder onderzoek zal moeten worden uitgevoerd naar de lange termijn effecten van docetaxel en fluoxetine. Gelijktijdige toediening zou echter met deze informatie mogelijkerwijs moeten worden afgeraden, gezien de ernstige bijwerkingen die verhoogde plasmaconcentraties docetaxel, veroorzaakt bij gelijktijdige toediening van fluoxetine, hebben. 

 

Taxaan bevattende-cytostatica  x  Cholinesteraseremmer

Docetaxel                                     x  Donepezil

   

Donepezil is een cholinesteraseremmer [72]. Deze zorgt ervoor dat er minder acetylcholine wordt afgebroken, waardoor dit langer aanwezig is in de synaptische spleet. Acetylcholine bevordert zo de signaaloverdracht tussen cellen. Er is een effect gevonden van donepezil op cognitie, maar dit komt nog niet in elke studie naar voren [92]. Er is dan ook nog geen eenduidige ondersteuning van een mogelijke positieve werking van donepezil op cognitieve klachten bij vrouwen met borstkanker, wanneer dit gelijktijdig wordt gegeven met docetaxel [77]. Toch wordt het soms wel voorgeschreven bij deze behandeling. Gezien het geringe onderzoek, is het lastig om een mogelijk positief effect van donepezil in combinatie met chemotherapie aan te tonen. Wel kunnen hypotheses over de mogelijke effecten van gelijktijdige toediening worden gezegd.

 

Zoals eerder beschreven blijkt dat 5-FU, een antimetaboliet bevattende chemotherapie, zorgt voor demyelinisatie in delen van de hersenen [52]. Dit zou op de lange termijn kunnen zorgen voor het afsterven van neuronen in de hippocampus, wat kan leiden tot geheugenproblemen [55]. Voordat het verband tussen demyelinsatie en donepezil gelegd kan worden moet het volgende duidelijk worden gemaakt: 5-FU, wat in het onderzoek werd gebruikt als vorm van chemotherapie, is een anti-metaboliet en werkt dus per definitie anders dan taxanen, waaronder docetaxel valt. Wel is het zo dat beide soorten chemotherapie leiden tot het remmen van de deling van cellen [39, 40]. Om deze reden wordt hypothetisch het verband gelegd dat, wanneer docetaxel en 5-FU beide hetzelfde effect op kankercellen hebben, zij ook beide zouden kunnen leiden tot demyelinisatie. Wanneer dit het geval is, is het gebruik van donepezil interessant. Door de verminderde afbraak van acetylcholine, blijft er meer van deze stof over in de synaptische spleet en kan het de impulsoverdracht van zenuwcellen naar skeletspieren bevorderen. Daarnaast remt het ook de achteruitgang van cognitieve functies [72]. Dit is ook de reden dat het ingezet wordt tegen de achteruitgang bij Alzheimer [76]

     Donepezil zou dan mogelijk voornamelijk een effect hebben op het geheugen en in geen, of veel mindere mate, op andere cognitieve functies. Voor deze gedachte is enigszins bewijs te vinden. Onderzoek toont namelijk aan dat er voornamelijk een positief effect op het geheugen optreedt, wanneer de combinatie docetaxel en donepezil wordt toegediend [77]. Op andere cognitieve functies wordt geen verschil gevonden ten opzichte van controlegroepen. Mogelijk worden de verschillen in de resultaten tussen studies verklaard doordat een deel van deze studies gekeken heeft naar de invloed van donepezil en docetaxel op een algemene maat voor cognities of naar cognitieve functies waar donepezil geen effect op heeft. Deze studies rapporteren, mogelijk hierdoor, geen effect van donepezil op cognitieve functies. De reden dat andere studies wel een effect vinden, wordt dan verklaard omdat in die studies wél gekeken wordt naar specifieke cognitieve functies, zoals het geheugen. De interactie die dan hypothetisch zou kunnen ontstaan, kan komen doordat de demyelinisatie die docetaxel veroorzaakt, opgeheven wordt door de stimulerende werking die donepezil heeft op de signaaloverdracht. Geheugenklachten bij borstkanker zouden hiermee mogelijk kunnen verminderen. Dit idee is slechts hypothetisch en toekomstig onderzoek zou moeten uitwijzen of het klopt. Als dit zo blijkt te zijn, dan kan donepezil in combinatie met docetaxel worden voorgeschreven aan patiënten met borstkanker die voornamelijk last hebben van problemen met het geheugen.

 

Verdieping: radiotherapie en KU-32
 

Als zijstap van de drug-drug interacties bespreken we twee interessante ontwikkelingen op het gebied van cognitieve schade bij borstkanker. Allereerst maken we een uitstap naar de lichamelijke effecten van gelijktijdige toediening van zowel radiotherapie als memantine. Interactie-onderzoek met cognitieve medicatie waarbij radiotherapie centraal staat, is opkomend. Gezien radiotherapie altijd wordt gegeven na een borstsparende operatie, en veel patiënten met borstkanker hiervoor kiezen, is deze informatie relevant voor een grote groep patiënten en willen wij hen deze informatie niet onthouden [25]. Een andere, relatief nieuwe bevinding op het gebied van preventie van cognitieve schade bij borstkanker, is onderzoek naar het KU-32 molecuul. Dit wordt als tweede paragraaf besproken.

     Omdat dit verdiepende informatie betreft, wordt het weergegeven in twee figuren, om aan te geven dat ook zonder het lezen van dit kader de WIKI-pagina goed te begrijpen is en een goed beeld verkregen kan worden over borstkanker en cognitieve problemen.

 

 

Gelijktijdige toediening van radiotherapie en memantine

 

Radiotherapie veroorzaakt snelle, dynamische veranderingen in de structuur en plasticiteit van synapsen [93]. Hierdoor ontstaat er abnormale signaaltransductie van glutamaat die kan leiden tot cognitieve disfunctie. Memantine wordt normaal gesproken, evenals donepezil, als cognitieve medicatie ingezet bij patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer [80]. Het is een NMDA-receptorantagonist, wat betekent dat het de NMDA-receptoren blokkeert, waar de neurotransmitter glutamaat normaal gesproken aan kan binden [75]. Uit onderzoek blijkt dat memantine mogelijk de afname van geheugen, executief functioneren en verwerkingssnelheid vermindert bij patiënten die radiotherapie hebben ondergaan [75]. Het verbetert namelijk de werking van de hersenzenuw, waardoor het de achteruitgang van bijvoorbeeld het geheugen vertraagt.

 

Door de remmende werking van memantine op glutamaat kan gebruik van dit middel een preventieve (beschermende) werking hebben op de synaptische veranderingen die radiotherapie kan veroorzaken [75, 93]. Door het voorkomen van de synaptische veranderingen, worden de cognitieve klachten ook voorkomen. 


Figuur 9. Gelijktijdige toediening van radiotherapie en memantine.

 

 

KU-32 molecuul als beschermende factor

 

Eerder is besproken dat fluorouracil (5-FLU) zorgt voor demyelinisatie van het brein, en daarmee voor neuron-degeneratie [57]. Neuronen in de hippocampus sterven af en de witte materie van de hersenen vermindert. Hierdoor ontstaan geheugenklachten en stoornissen in executieve functies en verwerkingssnelheid [94]. Recent onderzoek wijst uit dat het middel KU-32 wellicht een protectieve (beschermende) rol kan spelen in dit proces [52].

          KU-32 is een kleine soort molecuul, wat maakt dat het makkelijk een cel in kan komen. Het molecuul kan meerdere functies hebben, waarvan de belangrijkste nu besproken wordt. KU-32 heeft de mogelijkheid om de sensorische problemen (waarnemingsproblemen van het zenuwstelsel), veroorzaakt door de de-myelinisatie van de zenuw, ongedaan te maken [95]

          Belangrijk om te melden is dat bovenstaande resultaten gebaseerd zijn op studies bij ratten [95]. De cognitieve taken die de ratten uit moesten voeren, staan niet gelijk aan de cognitieve taken die een mens normaal gesproken uitvoert. Daarnaast valt onderzoek naar het brein van ratten niet zonder meer te generaliseren naar het menselijk brein. Mogelijkerwijs verschilt het effect van KU-32 op de verbetering van het brein, en daarmee de cognitieve klachten, voor mensen. Een studie liet echter wel al een voorzichtig effect zien van KU-32 als beschermende factor voor cognitieve schade na toediening van chemo-toxische stoffen in mensen [96]. Hierdoor kan met voorzichtigheid gezegd worden dat de farmaceutische industrie weer een stap dichterbij is in preventie van schade door cytostatica. 


Figuur 10. KU-32 als beschermende factor.

 

 

Conclusies en advies

 

Borstkanker is een veel voorkomende soort kanker in Nederland die vooral gediagnosticeerd wordt bij vrouwen. Momenteel krijgt één op de zeven vrouwen te maken met borstkanker. Verwacht wordt dat het aantal borstkankergevallen in de toekomst nog verder zal stijgen. De prognose van de patiënt wordt bepaald door de aanwezigheid van uitzaaiingen, de grootte van de tumor, en de maligniteitsgraad van de borstkanker. Op basis van deze gegevens wordt een behandelplan opgesteld die kan bestaan uit: chirurgie, radiotherapie, immunotherapie, hormoontherapie en chemotherapie. 

In deze WIKI lag de focus op de cognitieve bij-effecten van de chemotherapie die het zogenaamde chemobrein vormen. Naast de gebruikelijke effecten van de chemotherapie zoals haaruitval, misselijkheid en diarree, kampen de patiënten ook met cognitieve klachten. Deze klachten presenteren zich tijdens de chemotherapie, net als de lichamelijke klachten, maar persisteren ook na de afronding van de behandeling. 

 

Cognitieve klachten bestaan onder andere uit vermoeidheid, geheugenproblemen, concentratieproblemen en een langzame informatieverwerking. Er zijn verschillende mechanismen uitgewerkt over hoe de cytostatica het brein kan beschadigen, en daarmee de cognitieve klachten (deels) kan veroorzaken. Dit kan door: degeneratie van de myeline-integriteit, afname van de witte stof, afname van de grijze stof, indirecte effecten van de inflammatie en de interactie tussen cytostatica en risicogenen. Bij het verklaren van de cognitieve klachten met behulp van een van deze mechanismen moet men echter bedacht zijn op het feit dat er ook alternatieve verklaringen zijn, die ook kort meegenomen zijn in deze WIKI. 

     De ontstane cognitieve klachten kunnen op verschillende manieren worden behandeld; farmacotherapie, cognitieve interventies, gedragsinterventies en psychosociale interventies. In het kader van de WIKI hebben we ons enkel gericht op de farmacotherapie die aangeboden kan worden. De meest gebruikte middelen zijn uitgelicht en de werking van de drug is toegevoegd. De beschreven drugs, met groepnaam en oorspronkelijke patiëntenpopulatie zijn de volgende: Methylfenidaat (stimulant, AHDH), Modafinil (stimulant, slaapstoornissen), Donepezil (cholinesteraseremmer, ziekte van Alzheimer), Fluoxetine (Antidepressivum, Depressie), Memantine (anti-dementie, ziekte van Alzheimer). 


Vervolgens hebben we gekeken naar een eventuele drug-drug interactie (gelijktijdige toediening) tussen de medicatie die gegeven wordt voor de behandeling van borstkanker, en de medicatie voor de cognitieve klachten. Samengevat zijn de effecten als volgt te beschrijven: 

  • Cytostatica (Docetaxel) x Psychostimulatia (Methylfenidaat en Modafinil): vermoeidheid die optreedt door de energie die het lichaam nodig heeft in het bestrijden van de borsttumor met docetaxel, kan worden verlicht door methylfenidaat of modafinil gelijktijdig toe te dienen met de docetaxel. Doordat er door deze medicatie netto meer dopamine en noradrenaline in de synaptische spleet overblijft, verhoogt de waakzaamheid, aandacht en energie.
  • Cytostatica (Docetaxel) x Antidepressiva (Fluoxetine): door de werking van fluoxetine op het enzym CYP3A4 zal docetaxel minder snel worden afgebroken en kunnen de concentraties mogelijk worden verhoogd. Dit zou voor meer bijwerkingen kunnen zorgen en eventueel de cognitieve klachten kunnen verergeren;
  • Cytostatica (Docetaxel) x Cholinesteraseremmer (Donepezil): Waar docetaxel de signaaloverdracht kan verslechteren door demyelinisatie, zou donepezil dit effect mogelijk kunnen opheffen door een verbetering van de signaaloverdracht. Dit zou mogelijk cognitieve klachten in het geheugen kunnen verminderen.

Ter verdieping zijn ook nog twee andere interacties toegevoegd:

  • Radiotherapie x Memantine: memantine heeft een remmende werking op glutamaat, wat beschermend werkt tegen synaptische veranderingen die radiotherapie kan veroorzaken. Met enige voorzichtigheid kan worden geconcludeerd dat memantine, gelijktijdig toegediend met radiotherapie, de afname van geheugen, executief functioneren en verwerkingssnelheid kan verminderen;
  • Preventie door KU-32 toediening: toediening van het KU-32 tijdens de chemotherapie heeft wellicht een beschermende werking tegen het ontstaan van cognitieve klachten. Dit komt doordat het middel de neuron-degeneratie lijkt te herstellen in het brein.

 

We eindigen de WIKI-pagina met een advies* ten aanzien van medicatie ter verbetering van de cognitie bij patiënten met borstkanker:
Donepezil is een middel wat veilig ingezet kan worden, al tijdens de chemotherapie, tegen geheugenklachten. Ook methylfenidaat en modafinil zijn effectieve medicatie voor de verbetering van waakzaamheid en alertheid tijdens chemotherapie. Bij aanvullende klachten is fluoxetine effectief, maar hiervoor is het beter te wachten tot na de chemotherapie.

Hoewel dit advies is gebaseerd op uitgebreide literatuurstudie en op de door ons opgestelde hypotheses in Deel 3 van deze WIKI-pagina, moet genoemd worden dat wij geen medici zijn. Er kunnen geen rechten ontleend worden aan deze uitspraken. Dit advies kan daarmee beschouwd worden als een advies voor verder onderzoek. 

 

 

Auteurs

 
Marjolein Boers, BSc.

Marlous Meeuwissen, BSc.
Lisette Rentmeester, BSc.
Joëlle Bastiaansen, BSc.

 

     - Studenten Medische Psychologie aan Tilburg University 

 

______________________________________________________________

Deze WIKI-pagina is ontwikkeld in het kader van de cursus Psychofarmacologie aan de Universiteit van Tilburg. Aan de inhoud van deze WIKI-pagina kunnen geen rechten worden ontleend. 

 

 

April, 2019

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comments (0)

You don't have permission to comment on this page.