If you are citizen of an European Union member nation, you may not use this service unless you are at least 16 years old.
You already know Dokkio is an AI-powered assistant to organize & manage your digital files & messages. Very soon, Dokkio will support Outlook as well as One Drive. Check it out today!
Deze WIKI geeft meer informatie over borstkanker, posttraumatische stressstoornis (PTSS) en de interactie tussen deze twee aandoeningen. In de WIKI wordt vaak verwezen naar extra uitleg: een artikel waardoor u zich verder kan verdiepen in het onderwerp of bijvoorbeeld een filmpje, waarin de tekst illustratief wordt weergegeven. Deze WIKI is geschreven voor patiënten, naasten, medici en iedereen die geïnteresseerd is om meer kennis te krijgen over deze onderwerpen. In het kort wordt nu beschreven wat u in deze WIKI verder kan verwachten.
Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker in Nederland [1]. Ongeveer één op de acht vrouwen in Nederland krijgt te maken met borstkanker [7]. Voor mannen wordt dit aantal geschat op één op de vijftienhonderd mannen [7]. Het aantal borstkankergevallen is de afgelopen jaren gestegen ten gevolge van screening, meer kennis van borstkanker symptomen en een toename van behandelmogelijkheden [2]. Meer informatie over borstkanker kunt u vinden in hoofdstuk 1. Borstkanker gaat gepaard met traumatische gebeurtenissen, die ertoe leiden dat een deel van de borstkankerpatiënten een posttraumatische stressstoornis (PTSS) ontwikkelt [28, 29]. In de borstkankerpopulatie kampt 9.6% van de patiënten met PTSS in vergelijking met 7.4% in de algemene populatie. Meer informatie over PTSS en de behandeling van PTSS bij borstkankerpatiënten wordt beschreven in hoofdstuk 2. In hoofdstuk 3 wordt ingegaan op het effect dat PTSS medicatie kan hebben op borstkankermedicatie. Daarnaast wordt de interactie beschreven tussen chemotherapie, PTSS en het immuunsysteem. Ook wordt de relatie tussen oestrogeen en PTSS uitgewerkt. Ten slotte worden er in hoofdstuk 4 aanbevelingen gedaan voor de herkenning en behandeling van PTSS bij borstkankerpatiënten. Onderstaande inhoudsopgave geeft een overzicht van de onderwerpen die behandeld worden in deze WIKI.
Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker in Nederland [1]. Borstkanker wordt ook wel mammacarcinoom genoemd [1]. Kanker is een woekering van kwaadaardige cellen die ontstaat door schade in het DNA, het genetisch systeem, van de cel [2]. Bij borstkanker ontstaat er een kwaadaardig gezwel in het klierweefsel van de borst. Het klierweefsel bestaat uit een grote hoeveelheid kleine kliertjes. Vanuit deze kliertjes lopen kanaaltjes, de melkgangen of melkbuisjes. Deze komen uiteindelijk samen in de tepel [1]. In afbeelding 1 is ter verduidelijking een afbeelding van de borst weergeven. Een vorm van borstkanker die het meest voorkomt is het ductaal carcinoom. Dit is een gezwel dat ontstaat in de melkgang [3]. Een tweede veelvoorkomende vorm van borstkanker is het lobulair carcinoom, waarbij het gezwel in een melkklier ontstaat. Wanneer een man borstkanker krijgt, is dit vaak een ductaal carcinoom [1].
Afbeelding 1. Illustratie van de borst afkomstig van Bernhoven [6].
Wanneer een mammacarcinoom ontstaat, kan dit het omringende weefsel beschadigen. Daarnaast kunnen kankercellen loslaten en in een bloedvat of lymfevat terechtkomen, waardoor uitzaaiingen op afstand kunnen ontstaan [2]. Voor een classificatie van tumoren wordt de TNM-classificatie gebruikt [2]. De T staat voor de grootte van de tumor, de N staat voor uitzaaiingen naar de lymfeklieren en de M staat voor uitzaaiingen naar andere organen [2]. In tabel 1 wordt de TNM-classificatie weergegeven [3]. Aan de hand van het TNM-schema is een tweede indeling gemaakt met betrekking tot de stadia van borstkanker [4]. Deze is weergegeven in tabel 2.
Tabel 1. TNM-classificatie
T
T1: Tumor heeft een diameter van minder dan 2 centimeter.
T2: Tumor heeft een diameter tussen 2 en 5 centimeter.
T3: De diameter van de tumor is groter dan 5 centimeter.
T4: Uitbreiding van tumor in borstwand.
N
N0: Er zijn geen uitzaaiingen in de lymfeklier.
N1: Kleine uitzaaiingen tussen de 0,2 en 2 millimeter.
N1: Uitzaaiingen in 1 tot 3 lymfeklieren met minimaal één uitzaaiing groter dan 2 millimeter.
N2: Uitzaaiingen in 4 tot 9 lymfeklieren.
N3: Uitzaaiingen in 10 of meer lymfeklieren.
M
M0: Het is nog niet vast te stellen of er uitzaaiingen aanwezig zijn.
M1: Er zijn uitzaaiingen.
Tabel 2. Stadia van borstkanker
Stadium I
Vroege ziekte, beperkt zich tot borst. De tumor is kleiner dan 2 centimeter en de lymfeklieren zijn niet aangetast.
Stadium II
Vroege, lymfeklier positieve kanker (in de oksel) of een grote (2-5 centimeter) tumor zonder lymfeklieruitzaaiingen.
Stadium III
Lokaal uitgebreide tumor met uitzaaiingen naar meerdere of andere lymfeklieren. De tumor is groter dan 5 centimeter.
Stadium IV
De tumor is uitgezaaid naar andere plaatsen in het lichaam.
Symptomen
In het beginstadium van borstkanker geeft de tumor nog weinig klachten. Klachten die voor kunnen komen bij borstkanker zijn pijn in de borst, ontstekingen, tepelafscheiding en de vorming van knobbels [2]. Vrouwen kunnen een gezwel opmerken in hun borst, hierbij voelen zij een knobbeltje. Echter hoeven deze symptomen niet direct te wijzen op borstkanker [2]. Zo zou er bijvoorbeeld ook een zwelling kunnen ontstaan tijdens de menstruatie, door een borstontsteking of door hormonale veranderingen [2]. In de onderstaande filmfragment wordt borstkanker en de bijbehorende symptomen kort toegelicht [56].
Risicofactoren
Er zijn verschillende factoren die gepaard gaan met een verhoogde kans op het ontwikkelen van borstkanker. Allereerst speelt erfelijke belasting een rol. Het percentage borstkankerpatiënten door erfelijke belasting wordt geschat op 5-8% van de nieuwe gevallen [2]. De voornaamste genen die hierbij betrokken zijn, zijn het BRCA1- en het BRCA2-gen. Wanneer een defect in dit gen aanwezig is, verhoogt dit de kans op het krijgen van borstkanker met 80% [2]. Ten tweede hebben de vrouwelijke geslachtshormonen oestrogeen en progesteron invloed op de ontwikkeling van borstkanker. Hierbij geldt hoe langer de borsten blootgesteld zijn aan deze hormonen, hoe groter de kans op borstkanker [2]. Dus wanneer een vrouw een vroege eerste menstruatie heeft (voor het 12e jaar), een late overgang (55 jaar of ouder) en nooit zwanger is geweest, is de kans op borstkanker groter. De leeftijd waarop een vrouw haar eerste kind krijgt, speelt ook een rol. Hoe eerder een zwangerschap, des te kleiner de kans op borstkanker [5]. Ook het doormaken van eerdere borstkanker geeft een licht verhoogd risico op het opnieuw ontwikkelen van borstkanker. Als laatste beïnvloedt een ongezonde levensstijl, zoals overgewicht, drie of meer glazen alcohol per dag, roken en weinig lichamelijke beweging, de kans op het krijgen van borstkanker [2].
1.2 Epidemiologie
1.2.1. Incidentie en prevalentie
De incidentie van kanker betreft het aantal nieuwe gevallen dat in een bepaalde periode (meestal 1 jaar) wordt vastgesteld [7]. De prevalentie van kanker omvat alle personen die nog in leven zijn op een bepaalde datum en bij wie ooit een vorm van kanker is vastgesteld [7]. Borstkanker is de meest voorkomende kanker bij vrouwen, met een incidentie van 14.882 in 2018 [7]. Bij mannen werd de incidentie in 2018 geschat op 119 [7]. Borstkanker komt dus een stuk minder vaak voor bij mannen dan bij vrouwen [7]. Het aantal nieuwe gevallen nam in de periode van 1990-2011 met ongeveer 30% toe. Deze toename is grotendeels toe te schrijven aan het bevolkingsonderzoek dat in 1988 is ingevoerd [2]. Hierdoor worden er meer vrouwen gescreend/onderzocht op borstkanker. Daarnaast is het aantal borstkankergevallen ook toegenomen door de vergrijzing [2]. Sinds 2011 is het jaarlijks aantal nieuwe gevallen nagenoeg gelijk gebleven [8]. Het aantal nieuwe gevallen dat gediagnosticeerd wordt, is het grootste in de leeftijdscategorie van 65 tot 74 jaar [9]. Het aantal geregistreerde nieuwe gevallen is kleiner in de leeftijdsgroep 75-79 jaar, omdat vrouwen vanaf de leeftijd van 75 jaar niet meer worden opgeroepen voor het bevolkingsonderzoek [9]. In 2018 was de prevalentie van borstkanker 136.100 (inclusief mannen met borstkanker) [10].
1.2.2. Prognose
De overleving bij borstkanker neemt toe, zowel de vijfjaarsoverleving als de tienjaarsoverleving stijgt [7,11]. De vijf- en tienjaarsoverleving staan voor het percentage mensen dat vijf en tien jaar na het stellen van de diagnose nog in leven is [7]. In 1970 was de vijfjaarsoverleving 52% en dit is toegenomen tot 88% in 2015. De tienjaarsoverleving van borstkanker was in 1970 40% en dit is toegenomen tot 79% in 2010 [7,11]. Deze toename in overleving komt voornamelijk door de invoering van het bevolkingsonderzoek, door effectievere behandeling en verbeterde medische apparatuur [8].
1.3 Behandeling borstkanker
De behandeling van borstkanker bestaat meestal uit een combinatie van verschillende behandelvormen [2]. Een behandeling kan zowel lokaal als systemisch zijn. Opereren en bestralen vallen onder lokale behandelingen en richten zich zowel op het verwijderen van de tumor als op het voorkomen van een mogelijk recidief (het opnieuw optreden van een ziekte, nadat deze verdwenen is) [2]. Gezien de medicamenteuze insteek van de WIKI, wordt er verder niet ingegaan op de operaties die plaatsvinden bij borstkanker. Systemische behandelingen bestaan uit chemotherapie, hormoontherapie en doelgerichte therapie en werken door het gehele lichaam [12]. Lokale en systemische behandelingen kunnen verschillenden doelen hebben. Allereerst heeft de curatieve behandeling als doel een patiënt te genezen [12]. Dit vindt plaats wanneer de borstkanker niet uitgezaaid is. Als aanvulling op de curatieve behandeling wordt adjuvante behandeling gegeven om het risico op terugkeer van de kanker te verkleinen. Neoadjuvante behandeling wordt gegeven vóór de operatie, zodat de tumor gemakkelijker te verwijderen is. Ten slotte wordt palliatieve behandeling ingezet als genezing niet meer mogelijk is en heeft als doel symptomen en klachten te verlichten [12].Bij het kiezen van een behandeling werken artsen met richtlijnen. Er is een landelijke richtlijn voor de behandeling van borstkanker [13]. Via de link richtlijnen oncologische zorg vindt u de landelijke richtlijn voor de behandeling van borstkanker [13].Het belangrijkste uitgangspunt bij de keuze van deze richtlijn blijft de wens van de patiënt. Daarnaast spelen de soort kanker, de kankercel kenmerken, de persoonlijke conditie en de leeftijd van de patiënt een rol [1]. Hieronder zullen de verschillende behandelingen radiotherapie, chemotherapie, hormoontherapie en doelgerichte therapie nader toegelicht worden.
1.3.1. Radiotherapie
Bij radiotherapie wordt de behandeling specifiek op de borst, het operatiegebied en/of de lymfeklieren rondom de borst, gericht [2]. Vaak gebeurt dit na een operatie om eventueel achtergebleven kankercellen alsnog te vernietigen. Hierdoor zal de kwaadaardige cel stoppen met groeien en niet meer in staat zijn om te delen. Met behulp van twee soorten straling wordt het DNA van de cel aangetast: hoogfrequente elektromagnetische straling (fotonen) en elektronenstraling [2]. De fotonen tasten dieper in het lichaam het DNA aan, terwijl de elektronenstraling zich meer op het oppervlakteweefsel richten. De totale dosis wordt in porties verdeeld, zodat het gezonde weefsel de kans krijgt om te herstellen. De meest toegepaste vorm van bestralen is uitwendige bestraling [2]. Bij uitwendige bestraling wordt de tumor van buitenaf bestraald. Daarnaast bestaat er inwendige bestraling, die tijdens een operatie plaatsvindt [2]. Bijwerkingen van bestraling op korte termijn zijn een geïrriteerde huid, vermoeidheid, kortademigheid en slikklachten [2]. Op lange termijn kan oedeem (vochtophoping) in de arm en borstwand, bindweefselvorming en hartschade (na vijftien of twintig jaar) ontstaan [2].
1.3.2. Chemotherapie
De medicatie die wordt gebruikt om kankercellen te bestrijden met behulp van chemotherapie, wordt cytostatica genoemd [1]. Chemotherapie doodt kankercellen die door het gehele lichaam zwerven. Borstkankercellen kunnen zich vanuit de borst via de lymfebanen en de bloedbaan door het lichaam verspreiden [2]. Cytostatica komt per infuus, tablet of injectie in de bloedbaan terecht om zo deze kankercellen te doden [2]. Het voordeel van chemotherapie is dat kankercellen in het gehele lichaam kunnen worden aangepakt. De meeste chemotherapie middelen binden zich aan eiwitten in de kankercellen om vervolgens de celdeling te stoppen [2]. Er zijn verschillende soorten cytostatica. Vaak worden meerdere middelen tegelijkertijd ingezet om elkaars werking te versterken. Een veel gebruikt chemotherapiemiddel is de stof anthracycline [2]. Cytostatica grijpen ook in op de gezonde cellen van het lichaam met als gevolg verschillende bijwerkingen. De soort bijwerkingen die optreden zijn afhankelijk van de vorm cytostatica [2]. Veelvoorkomende bijwerkingen zijn: misselijkheid en braken, weinig eetlust, haaruitval, vermoeidheid en een grotere vatbaarheid voor infecties (een besmetting van een virus of bacterie, waardoor je ziek kunt worden) [1, 94].
1.3.3. Hormoontherapie
Net als chemotherapie is hormoontherapie een systemische therapie. Hormoontherapie wordt ook wel endocriene behandeling genoemd en deze behandeling kan worden ingezet bij hormoongevoelige tumoren [2]. Dit wil zeggen dat de tumoren groeien onder invloed van de hormonen oestrogeen en/of progesteron. Ongeveer driekwart van de borsttumoren is hormoongevoelig [88]. Bij deze mensen kan dus hormoontherapie worden toegepast. Hormoontherapie is erop gericht de productie en/of werking van het hormoon oestrogeen of progesteron te onderdrukken, zodat er geen ‘groeisignaal’ kan worden afgegeven aan de hormoongevoelige tumorcel [14]. Dit kan op verschillende manieren. Een manier is door de werking van hormonen te remmen, wat ertoe leidt dat de tumor geen groeisignalen meer krijgt en de tumor dus niet verder groeit onder invloed van geslachtshormonen [2]. Voorbeelden van middelen die op deze wijze werken zijn tamoxifen (Nolvadex®) en raloxifene (Evista®) [2]. Een tweede manier is door de aanmaak van hormonen te blokkeren, zodat er onvoldoende geslachtshormonen (oestrogeen- en progesteron) in het lichaam aanwezig zijn om het groeisignaal in de kankercellen aan te kunnen zetten [2]. De aanmaak van hormonen in de eierstokken wordt geblokkeerd door de eierstokken operatief te verwijderen, door de eierstokken te bestralen of door medicijnen toe te dienen die de werking van eierstokken stilleggen (LHRH-agonisten) [2]. Vrouwen in of na de overgang krijgen tabletten die de aanmaak van hormonen op andere plaatsen in het lichaam stilleggen [2]. Deze vorm van medicatie worden aromataseremmers genoemd [2]. Na de overgang worden de vrouwelijke hormonen niet meer geproduceerd in de eierstokken, maar in het vetweefsel [59]. Een aromataseremmer blokkeert dus de vorming van vrouwelijke hormonen in het vetweefsel [59]. De werking en mogelijke bijwerkingen van drie veelgebruikte medicatie bij hormoontherapie zullen hieronder kort worden toegelicht.
Tamoxifen
Tamoxifen is de stof die bij hormoontherapie het meest wordt gebruikt. Het is een stof die voorkomt dat oestrogenen tumorcellen kunnen bereiken door de receptoren (ontvangers) van oestrogeen te bezetten [15]. De kankercel krijgt hierdoor niet langer het sein om te groeien of om zich te vermeerderen. Veel medicijnen werken in op receptoren, daarom kan voor meer informatie over receptoren op deze link geklikt worden [62]. Een aantal veel voorkomende bijwerkingen die hierbij op kunnen treden staan weergegeven in tabel 3 [2, 16].
Aromataseremmers
Naast tamoxifen wordt er bij hormoontherapie veel gebruik gemaakt van aromataseremmers [17]. Hierbij spelen enzymen een rol; een enzym is een eiwit die schadelijke en lichaamsvreemde stoffen afbreekt [2]. Het aantal oestrogenen in het lichaam nemen door aromataseremmers af aangezien het enzym aromatase, ervoor zorgt dat de aanmaak van oestrogenen geremd wordt [2]. Dus door remming van de enzymen wordt de aanmaak van hormonen geremd [2]. Bijwerkingen van aromataseremmers staan weergegeven in tabel 3 [2, 16].
Als borstkankerpatiënten nog niet in de overgang zijn, kan de aanmaak van geslachtshormonen al in de hersenen worden stilgelegd. Dit gebeurt met de LHRH-analogen [2]. Door toediening van LHRH-analogen (middels een injectie in de buikwand) worden er in de eierstokken nauwelijks nog oestrogenen geproduceerd [2]. Dit leidt tot onvruchtbaarheid tijdens gebruik en er ontstaan vaak overgangsklachten zoals ook benoemd in tabel 3 [2, 16]. Daarnaast kunnen er ook stemmingswisselingen en depressieve klachten ontstaan [2]. Veelvoorkomende bijwerkingen van LHRH-analogen staan weergeven in tabel 3 [2, 16].
Tabel 3. Een aantal veelvoorkomende bijwerkingen van hormoontherapie
Bijwerking
Onder invloed van het medicijn/ medicijnen
Overgangsverschijnselen (met symptomen als: opvliegers, transpireren, droge slijmvliezen en menstruatieveranderingen)
Tamoxifen, aromataseremmers en LHRH-analoog
Onvruchtbaarheid
LHRH-analoog
Vaginaal bloedverlies
Tamoxifen, aromataseremmers
Spier-, bot- of gewrichtspijnen
Aromataseremmers
* De botdichtheid neemt af en de botten zijn daardoor minder stevig [95].
1.3.4. Doelgerichte therapie
Doelgerichte therapie richt zich heel specifiek op één eigenschap van een kankercel, die bij gezonde cellen niet of veel minder sterk aanwezig is [2]. Deze therapie werkt dan ook niet bij alle kankercellen, maar alleen bij de kankercellen met die specifieke eigenschap. Bij borstkanker gaat het specifiek om kankercellen met de Human Epidermal Growth Factor receptor 2 (HER2/neu) [2]. Deze kankercellen hebben veel HER2/neu-receptoren, waardoor de celgroei extra kan worden gestimuleerd en de tumor groeit [2]. Ongeveer twintig procent (één op de vijf) van de patiënten met borstkanker heeft een tumor met een grote hoeveelheid HER2/neu-receptoren [51]. De doelgerichte therapie richt zich op deze kankercellen met HER2/neu-receptoren om de celgroei te voorkomen [2].
Trastuzumab
Trastuzumab (Herceptin®) is een medicijn die zich specifiek richt op kankercellen met HER2/neu-receptoren [2]. Trastuzumab bindt zich aan de HER2/neu-receptor, waardoor de receptor niet meer kan worden gestimuleerd en waardoor de groei van de tumor stopt [2]. De bijdrage van trastuzumab op de overleving is groot en het is daarmee een belangrijke, relatief nieuwe, behandeling. Trastuzumab geeft bij de meeste vrouwen weinig bijwerkingen, maar de meest voorkomende bijwerkingen (>10%) die zich voordoen zijn: infecties, vermoeidheid, spier-of gewrichtspijnen, afname van de pompkracht van het hart en infusiegerelateerde reacties (met onder andere koorts, hoofdpijn, misselijkheid en lage of hoge bloeddruk) [2, 18].
2. Posttraumatische stressstoornis (PTSS)
2.1. Beschrijving PTSS
Traumatische gebeurtenissen tijdens het borstkankerproces
Buiten lichamelijke klachten gaat borstkanker ook gepaard met psychische klachten. Denk hierbij aan gevoelens als angst, boosheid, verdriet, frustratie en stress [19]. Deze emoties worden (mede) veroorzaakt door de ingrijpende, traumatische gebeurtenissen die het ziekteproces van borstkanker met zich mee kunnen brengen. Allereerst begint het ziekteproces met diagnostische onderzoeken om uitsluitsel te geven of er sprake is van kanker [20]. Meer informatie over deze onderzoeken kunt u vinden via de link onderzoek bij borstkanker [84]. Vervolgens moet de patiënt wachten op een eventuele diagnose borstkanker [21]. Deze tijd wordt door 85% van de borstkankerpatiënten als meest stressvolle periode in hun leven ervaren. In sommige gevallen volgt hierna de definitieve diagnose borstkanker [21]. Dit is een ingrijpende levensgebeurtenis die veel onzekerheid en angst met zich meebrengt; het hele leven van een patiënt staat op zijn kop [21]. Na de diagnose borstkanker volgt de behandeling waarbij patiënten blootgesteld worden aan diverse lichamelijke klachten (zoals pijn), ingrijpende medische procedures (zoals een niet-borstbesparende operatie) en bijwerkingen van de behandelingen (zoals misselijkheid en haaruitval) [21]. Wanneer de behandeling is afgerond, blijft de angst op terugkeer vaak nog jaren aanhouden [22]. In het hele proces van borstkanker worden patiënten dus meerdere malen blootgesteld aan ingrijpende, traumatische gebeurtenissen [23]. Deze gebeurtenissen leiden vaak tot kortdurende posttraumatische stressklachten. Het merendeel van de patiënten zal deze gebeurtenissen verwerken, echter een deel van de patiënten ontwikkelt een posttraumatische stressstoornis (PTSS) [23, 28, 29].
Symptomen en diagnose PTSS
PTSS is een trauma- en stressorgerelateerde stoornis welke bestaat uit verschillende symptoomclusters. Een symptoomcluster omvat een verzameling van soortgelijke symptomen [24]. Bij PTSS herbeleeft de patiënt de traumatische gebeurtenis(sen) herhaaldelijk door middel van bijvoorbeeld flashbacks en nachtmerries (symptoomcluster herbeleving). Dit gaat gepaard met heftige angst en leidt ertoe dat de patiënt mensen, situaties en plekken die te maken hebben met de gebeurtenis gaat vermijden (symptoomcluster vermijding) [24]. Daarnaast vindt een negatieve verandering plaats in stemming en cognitie (mentale processen) ten gevolge van het trauma (symptoomcluster cognitie en stemming). Ook ervaart de patiënt een verhoogde prikkelbaarheid (symptoomcluster hyperarousal) [24]. Klachten uit de bovengenoemde symptoomclusters moeten minimaal een maand aanwezig zijn en ze moeten ertoe leiden dat de patiënt problemen ervaart in het dagelijks functioneren op bijvoorbeeld werk, studie, relatie en gezin [25]. Voor de volledige DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) criteria voor de diagnose PTSS zie deze link [61].
Risicofactoren PTSS
Zoals eerder benoemd ontwikkelt niet iedereen die wordt blootgesteld aan een traumatische gebeurtenis daadwerkelijk PTSS [23]. Factoren die samenhangen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van PTSS zijn biologische factoren (vrouwelijk geslacht, kwetsbare genetica), psychologische factoren (angststoornissen, stemmingsstoornissen, lage intelligentie, neuroticisme, sensatiezoekend gedrag) en sociale factoren (lage sociaaleconomische status: laag opleidingsniveau, laag inkomen, weinig sociale steun) [23]. Daarnaast neemt de kans op PTSS toe als de traumatische gebeurtenis lang duurt, levensbedreigend is en er lichamelijke verwonding opgelopen wordt tijdens de gebeurtenis [26]. Voor een verduidelijking van PTSS kan onderstaand filmpje bekeken worden [30]:
2.2 Epidemiologie
2.2.1. Incidentie en prevalentie
Het aantal nieuwe gestelde diagnoses PTSS per jaar (incidentie) van patiënten met borstkanker in Nederland is niet bekend. De incidentie voor de Nederlandse bevolking is wel bekend. Van 2013 tot 2015 registreerden huisartsen naar schatting gemiddeld 30.300 nieuwe gevallen van PTSS per jaar [27]. Het betrof 11.200 mannen en 19.100 vrouwen [27].
De prevalentie van patiënten met borstkanker die PTSS ontwikkelen is naar schatting 9.6% [31, 32]. Tussen 2004 en 2005 heeft naar schatting 7.4% van de Nederlandse bevolking tussen 18 tot 80 jaar ooit in zijn of haar leven PTSS (gehad) [27]. PTSS komt dus vaker voor bij patiënten met borstkanker dan bij personen zonder borstkanker.
2.2.2. Risicogroepen PTSS
Op basis van leeftijd en etniciteit worden twee groepen borstkankerpatiënten onderscheiden die een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van PTSS.
Jonge (< 50 jaar) borstkankerpatiënten
De eerste groep zijn borstkankerpatiënten die gediagnosticeerd zijn met borstkanker voor het 50ste levensjaar. Deze groep jonge patiënten (< 50 jaar) lopen een groter risico op het ontwikkelen van PTSS in vergelijking met oudere patiënten (> 50 jaar) (32.5% ten opzichte van 19.43%) [52]. Daarnaast hebben jongere patiënten ook een drie keer verhoogd risico op langdurige PTSS. Dit kan verklaard worden doordat borstkanker een grotere impact heeft op de levensstijl, vruchtbaarheid, seksleven en carrière van de jongere patiënten. Daarnaast is het mogelijk dat jongere patiënten minder effectieve manieren hebben om met de situatie om te gaan. Deze patiënten hebben mogelijk minder meegemaakt en zijn opgegroeid in een andere sociale context dan oudere patiënten [52].
Aziatische of negroïde patiënten
De tweede groep zijn borstkankerpatiënten met een Aziatische of negroïde afkomst. Zo heeft net na de diagnose borstkanker 29.3% van de Aziatische patiënten en 28.2% van de negroïde patiënten PTSS, in vergelijking met 20.5% van de blanke patiënten [47]. Sociaaleconomische factoren spelen een rol bij dit verschil. Zo hebben Aziatische en negroïde patiënten relatief gezien vaker een lage sociaaleconomische status dat gerelateerd is aan een groter risico op PTSS [53]. Daarnaast maken Aziatische en negroïde patiënten gemiddeld gezien minder gebruik van het zorgsysteem en hebben ze gemiddeld genomen ook minder toegang tot de zorg. Dit leidt ook tot een verhoogd risico op PTSS [54]. Bovendien hebben zowel Aziatische als negroïde patiënten ongeveer twee keer zo hoog risico op langdurige PTSS in vergelijking met blanke patiënten. De langdurige klachten worden mogelijk verklaard doordat Aziatische en negroïde patiënten minder snel hulp zoeken voor PTSS gerelateerde symptomen dan blanke patiënten. Dit is mogelijk te wijten aan hoe gedacht wordt over psychische ziektes en de verminderde toegang tot gezondheidsfaciliteiten [47].
2.2.3. Prognose
Zoals al eerder aangegeven kunnen patiënten tijdens het gehele borstkankerproces PTSS ontwikkelen [23]. Echter, bij diagnose van borstkanker wordt meteen een behandelplan opgesteld en staat alles in het teken van overleven [8]. Veel patiënten hebben daarom het idee dat de arts er alleen is voor medische problemen, wat ertoe leidt dat emotionele problematiek vaak pas na afronding van de behandeling van borstkanker aan de oppervlakte komt [8, 86].
Tot op heden is nog geen onderzoek gedaan naar het beloop van PTSS bij patiënten met borstkanker. Wel is bekend dat bij behandeling van PTSS, de PTSS-klachten minder worden en dat bij onbehandelde PTSS de PTSS-klachten verergeren [87]. Hierdoor wordt verwacht dat PTSS-klachten bij patiënten met borstkanker zullen toenemen tot ze PTSS-behandeling krijgen. Na de PTSS-behandeling wordt verwacht dat de klachten zullen afnemen [87].
2.2.4. Gevolgen PTSS dagelijks leven en invloed op borstkankerbehandeling
Borstkankerpatiënten met PTSS ervaren op verschillende gebieden problemen, die het dagelijkse leven negatief kunnen beïnvloeden [49]. Zo hebben patiënten met PTSS, in vergelijking met patiënten zonder PTSS, een 80% grotere kans om gelijktijdig tenminste één andere psychische stoornis te hebben [39]. Het gaat hierbij vaak om stemmings- en angststoornissen (zoals depressie, paniekstoornis, agorafobie (straatvrees)) [33, 39]. Daarnaast hebben patiënten met PTSS vaker minder goede sociale-en gezinsrelaties, meer werkverzuim (niet naar werk gaan vanwege ziekte), een lager inkomen en minder succes op school en werk. Tenslotte kampen borstkankerpatiënten met PTSS vaker met cognitieve problemen (zoals verwerking-, concentratie- en geheugenproblemen) [14, 48].
Bovenstaande gevolgen kunnen een negatieve invloed hebben op de behandeling van borstkanker. Allereerst kunnen bovengenoemde problemen leiden tot verminderde therapietrouw (niet houden aan behandelingsvoorschriften) [47]. Daarnaast is uit onderzoek gebleken dat PTSS kan leiden tot sociale isolering en vermijding van bepaalde plaatsen die doen denken aan het trauma [50]. Hierdoor bestaat het risico dat patiënten bewust ziekenhuisomgevingen vermijden, doordat dit traumatische herinneringen oproept. Dit staat zowel de borstkankerbehandeling als controle van de borstkanker in de weg.
2.3 Biologische mechanismen bij een normale angstreactie
Bij PTSS-patiënten is een normale stressreactie voor langere tijd aanwezig [91]. Het is van belang om eerst te weten wat er gebeurt in een normale angstige situatie, voordat we ingaan op angstreacties bij PTSS-patiënten (hoofdstuk 2.4). Een normale angstreactie wordt een acute stressreactie genoemd. Stap voor stap wordt in dit hoofdstuk uitgelegd wat er in het lichaam gebeurt als iemand angst ervaart. Eerst worden de hersengebieden die betrokken zijn bij het ervaren van angst uitgelegd (hoofdstuk 2.3.1). Vervolgens wordt ingegaan op hoe deze hersengebieden invloed hebben op de sympathische bijniermerg-as (SAM-as) en de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA-as) (hoofdstuk 2.3.2 en 2.3.3). Bij deze twee assen in het lichaam zijn neurotransmitters betrokken, die verder worden uitgelegd in hoofdstuk 2.3.4.
2.3.1. De amygdala en de prefrontale cortex
De amygdala bestaat uit twee amandelvormige kernen, die in de voor-hersenen liggen [96]. Het maakt deel uit van een groter systeem (het limbisch systeem) en ontvangt allerlei informatie van verschillende hersengebieden. De amygdala wordt actief in angstige situaties en de prefrontale cortex heeft een remmende werking op angst [96, 97].
2.3.2. De sympathische bijniermerg-as (SAM-as)
Als de amygdala gevaar waarneemt, geeft de amygdala een signaal af aan de hypothalamus [96]. De hypothalamus is ook een onderdeel van het brein en is van belang bij het aansturen van alle hormonen in het lichaam [55]. Via de hypofyse, dat ook een hormoonproducerende klier is, wordt onder andere de SAM-as geactiveerd [55]. De SAM-as zorgt ervoor dat twee stresshormonen, noradrenaline en adrenaline, in het lichaam vrijkomen [98]. In figuur 1 is een schematische weergave gegeven van de SAM-as. De hormonen noradrenaline en adrenaline maken cytokines vrij. Cytokines zijn eiwitten die communiceren met het immuunsysteem [98]. Het immuunsysteem is betrokken bij het beschermen van je lichaam tegen ziektes [99]. De cytokines zorgen ervoor dat het immuunsysteem actiever wordt, waardoor u beter beschermd bent tegen ziektes en er meer ontstekingsactiviteit is in het lichaam [98]. Bij ontstekingsactiviteit kunt u denken aan roodheid, zwelling, pijn, koorts, hogere hartslag en ademhaling [98]. Deze effecten zorgen ervoor dat lichamelijke schade sneller geneest en beperken de verspreiding van de infectie [98].
2.3.3. De hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA-as)
Acute stressoren activeren naast de SAM-as ook de HPA-as [55]. De hypothalamus stimuleert de hypofyse door het afgeven van corticotropin releasing hormoon (CRH) [55]. De hypofyse geeft het adrenocorticotropin hormoon (ACTH) af, dat de bijnieren stimuleert om cortisol af te geven [55]. Cortisol zorgt ervoor dat energie wordt vrijgemaakt in het lichaam en gaat ontstekingen tegen [55]. Waar de activatie van de SAM-as dus resulteert in een actiever immuunsysteem, leidt cortisol juist tot onderdrukking van het immuunsysteem. Dit is nuttig bij een acute stressreactie om te voorkomen dat de ontstekingsreactie uit de hand loopt [55]. Cortisol remt daarnaast ook de aanmaak van de hormonen CRH en ACTH, waardoor bij een acute stressreactie de HPA-as vanzelf tot rust komt [55]. Dit wordt de negatieve feedbackloop genoemd [55]. In figuur 2 is een schematische weergave gegeven van de HPA-as.
Naast de activatie van de SAM-as en de HPA-as, heeft een angstige situatie ook invloed op de neurotransmitters in het lichaam [36]. Neurotransmitters maken het mogelijk dat neuronen met elkaar kunnen communiceren [36]. Een neuron is een zenuwcel, die informatie kan ontvangen en doorgeven [89]. Neurotransmitters spelen een belangrijke rol in bijvoorbeeld de regulatie van onze eetlust, slaap, maar ook in het ervaren van angst [36]. De neurotransmitters die geassocieerd zijn met het ervaren van angst, zijn serotonine, dopamine en noradrenaline [36].
Werking neurotransmitters
De communicatie van neuronen door middel van neurotransmitters, is vrij complex [89]. Aan de hand van afbeelding 2 wordt daarom een schematische weergave van de communicatie tussen neuronen gegeven, zodat deze communicatie duidelijker wordt. De communicatie van de neuronen wordt nu ook verder toegelicht.
In een fractie van een seconde komen de neurotransmitters in contact met de naastgelegen neuronen [100]. De prikkel komt bij het uiteinde van de (presynaptische) neuron. Hier liggen blaasjes met neurotransmitters. Een elektrisch impuls zet een aantal reacties op gang. De blaasjes met neurotransmitters versmelten met de buitenrand van het neuron [100]. De neurotransmitters komen in de synaptische spleet tussen de twee neuronen. De neurotransmitters gaan naar het begin van het volgende (postsynaptische) neuron. Ze binden zich tijdelijk aan een receptor en via een chemisch proces wordt er weer een elektrische prikkel doorgestuurd [100].
Als het elektrische signaal is afgegeven, kan de neurotransmitter, die nog in de synaptische spleet zit, worden heropgenomen in het presynaptische neuron door de transporter die bij de neurotransmitter hoort [36]. De unieke presynaptische transporter voor serotonine is SERT, voor noradrenaline NET en voor dopamine DAT [36]. Doordat de neurotransmitter wordt heropgenomen, kan de neurotransmitter in de toekomst opnieuw worden gebruikt [36].
Afbeelding 2. Een schematische weergave van de communicatie tussen neuronen afkomstig van Loeffen [101].
2.4 Biologische mechanismen bij PTSS
De biologische mechanismen bij angst hebben dus met name betrekking op de SAM-as, de HPA-as en diverse neurotransmitters. De reacties van de SAM-as en de HPA-as die in hoofdstuk 2.3 werden besproken, gingen over een acute stressreactie. Bij PTSS-patiënten is de stressreactie voor een langere tijd aanwezig (chronisch) [91]. Deze chronische reactie bij PTSS-patiënten leidt tot veranderingen op de biologische mechanismen: 1) overactiviteit van de amygdala en verminderde werking van de prefrontale cortex, 2) overactiviteit van de SAM-as en de HPA-as en 3) verandering in afgifte neurotransmitters. Deze drie veranderingen worden hieronder uitgelegd.
2.4.1. Overactiviteit van de amygdala en verminderde werking van de prefrontale cortex
De amygdala wordt dus actief in situaties van angst. Bij mensen met PTSS reageert de amygdala té actief [91]. Als er geen groot gevaar is, geeft de amygdala toch het signaal dat er een bedreigende situatie is. Dit beïnvloedt ook de SAM-as en de HPA-as, omdat deze worden aangestuurd door de amygdala [91]. De prefrontale cortex heeft daarentegen een remmende werking op angst. Echter, bij PTSS-patiënten is deze werking van de prefrontale cortex verminderd en worden PTSS-patiënten angstiger [91].
2.4.2. Overactiviteit SAM-as en HPA-as
De overactiviteit van de SAM-as leidt tot een actiever immuunsysteem en dus meer ontstekingsactiviteit in je lichaam [57].
Daarnaast heeft de chronische stressreactie bij PTSS-patiënten ook invloed op de HPA-as [57]. De HPA-as bij PTSS-patiënten blijft chronisch geactiveerd, waardoor er een dysregulatie van de negatieve feedbackloop en afgifte van cortisol plaatsvindt [98]. Zoals eerder vermeld, onderdrukt cortisol het immuunsysteem [98]. Echter, wanneer er voor langere tijd grote hoeveelheden cortisol worden vrijgegeven, wordt het immuunsysteem ongevoelig voor cortisol [58]. Dit leidt ertoe dat de ontstekingsactiviteit, als gevolg van SAM-as activatie, minder onderdrukt wordt [98]. Het gevolg is dat hierdoor meer langdurige ontstekingsreacties plaatsvinden in het lichaam [60]. Dit leidt tot beschadigingen van cellen en weefsels en overbelasting van het immuunsysteem [98].
2.4.3. Verandering in afgifte neurotransmitters
De exacte mechanismen van serotonine bij PTSS zijn nog niet helemaal duidelijk [91]. Wel suggereert onderzoek dat serotonine een rol speelt bij PTSS-symptomen, zoals impulsiviteit, vijandigheid, agressie, depressie en suïcidaliteit [91].
Het dopamine-systeem is het gevoeligst voor stress [91]. Echter, naar de rol van dopamine bij PTSS is nog weinig onderzoek gedaan [91]. Daarnaast ontstaat er een toename van noradrenaline als PTSS-patiënten worden blootgesteld aan trauma gerelateerde stimuli, bijvoorbeeld bij bepaalde geluiden [91].
2.5 Medicamenteuze behandeling voor PTSS
In hoofdstuk 2.3 en 2.4 zijn de biologische mechanismen bij een normale angstreactie en bij PTSS beschreven, waaronder ook de verschillen in afgifte van neurotransmitters. De medicamenteuze behandeling voor PTSS speelt in op deze neurotransmitters. De behandeling van PTSS verloopt via het stepped-care model [34]. Het stepped-care model omvat medicamenteuze behandelingen en niet-medicamenteuze behandelingen [34]. Gezien de medicamenteuze insteek van de WIKI, gaat dit hoofdstuk dieper in op de medicamenteuze behandelingen. De niet-medicamenteuze behandelingen worden beschreven in deze link: Huidige gedragstherapeutische behandeling van PTSS bij borstkankerpatiënten. Figuur 3 zet de medicamenteuze stappen van het stepped-care model op een rij. Wanneer een medicamenteuze behandeling onvoldoende effect heeft op een patiënt, gaat de patiënt door naar de volgende stap [35]. De bijwerkingen van alle medicatie zijn terug te vinden in tabel 4 [38, 39, 40, 41, 42, 45].
De symptomen en neurotransmitters van angst en depressie overlappen elkaar gedeeltelijk [36]. Antidepressiva is daardoor ook bewezen effectief voor behandeling van stoornissen met angstklachten, waaronder PTSS [36]. De antidepressiva die het stepped-care model als eerste stap beschouwd voor medicamenteuze behandeling van PTSS, zijn de selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) [36, 38]. Alle SSRI’s zorgen ervoor dat de beschikbaarheid van serotonine wordt verhoogd door de presynaptische transporter SERT te blokkeren [36]. Er blijft hierdoor meer serotonine achter in de synaptische spleet. Zo blijft serotonine langer in het lichaam [36]. Onderzoekers denken dat door deze medicijnen de neuronen die serotonine gebruiken, minder overprikkeld raken [36]. Hierdoor wordt de angst minder [36]. Het resultaat van de SSRI-behandeling kan na 12 weken beoordeeld worden [26].
Stap 2: Andere SSRI
Slechts 20 tot 30% van de PTSS-patiënten bereikt volledig herstel door het gebruik van SSRI’s [37]. Bij geen of onvoldoende herstel wordt overgestapt naar een andere SSRI [34]. Elke SSRI heeft zijn eigen unieke eigenschappen die de SSRI’s van elkaar onderscheidt [36]. Opvallend is bijvoorbeeld dat alleen de SSRI paroxetine in staat is om alle drie PTSS-symptoomclusters te verminderen [37].
Stap 3: Atypisch antipsychoticum
Atypische antipsychotica (zoals olanzapine en risperidon) blokkeren de dopamine en serotonine receptoren op verschillende gebieden in de hersenen,waaronder het limbisch gebied en de prefrontale cortex [39]. Ze blijken vooral effectief te zijn als prikkelbaarheid of herbeleving op de voorgrond staat bij de patiënt [34].
Stap 4 en 5: Venlafaxine of een TCA
De vierde stap bestaat uit venlafaxine of een Tricyclische antidepressiva (TCA) gedurende 8-12 weken,gevolgd door een TCA of venlafaxine als vijfde stap [34]. Venlafaxine behoort tot de groepselectieve serotonine-en-noradrenaline-heropnameremmers (SNRI’s) [37, 41]. SNRI’s en SSRI’s spelen beiden in op de serotonine van het lichaam, maar SNRI’s spelen daarnaast ook in op noradrenaline [36]. De SNRI’s en TCA’s zorgen ervoor dat er meer noradrenaline in de synaptische spleet blijft. Het is nog niet bekend hoe de medicatie precies werkt [36]. Onderzoekers denken dat er extra noradrenaline in de spleet achterblijft en dat dit op lange termijn went [36]. Het aantal receptoren voor noradrenaline op de postsynaptische neuronen nemen na loop van de tijd af [36]. Noradrenaline heeft zo op langer termijn minder effect [36] en de PTSS-symptomen zullen hierdoor dus mogelijk verminderen.
TCA’s zijn vrijwel even effectief als SSRI’s en SNRI’s, maar worden over het algemeen minder goed verdragen [40]. Ook zijn TCA’s onveilig bij het geven van een te grote hoeveelheid [40]. Om deze redenen hebben SSRI’s en SNRI’s een lichte voorkeur en wordt bij TCA’s een langzame opbouw van extra medicatie geadviseerd [34].
Stap 6: Anticonvulsivum
De anticonvulsiva lamotrigine of topiramaat zijn geen eerste keuze behandeling in de medicamenteuze behandeling van PTSS [42]. Het is namelijk nog niet geheel opgehelderd hoe topiramaat en lamotrigine werken [42, 43]. In totaal zijn nu nog maar vier kleine studies uitgevoerd met anticonvulsiva [42]. Hieruit bleek dat lamotrigine effectief is [43]. Topiramaat had alleen effect op de herbelevingen die bij PTSS-patiënten voor kunnen komen [44]. Vanwege het beperkte bewijs worden anticonvulsiva alleen ingezet wanneer andere medicamenteuze behandelingen niet effectief gebleken zijn [34].
Stap 7: MAO-I
De klassieke Monoamine-oxidaseremmers (MAO-I) remmen de afbraak van de neurotransmitters serotonine, noradrenaline en dopamine door het enzym monoamine-oxidase te remmen [46]. Hierdoor neemt de concentratie van deze drie neurotransmitters toe. Doordat de concentratie van de neurotransmitter toeneemt in de synaptische spleet, nemen de PTSS-symptomen af (zoals eerder besproken in hoofdstuk 2.4.3). Aangezien MAO-I in vergelijking met SSRI’s, SNRI’s en TCA’s minder goed worden verdragen en minder veilig is, wordt eerst behandeld met een middel uit de groepen van de SSRI’s, SNRI’s en TCA’s [34]. MAO-I zijn daarom geen eerste of tweede keuze en worden pas toegepast nadat de eerste zes stappen van het stepped-care model niet werkzaam zijn voor de patiënt.
Tabel 4. Een aantal veel voorkomende bijwerkingen bij medicatie voor PTSS
Centrale bijwerkingen (hoofdpijn, toegenomen angst, agitatie, rusteloosheid
SSRI's, SNRI's, anticonvulsivum: lamotrigine
Autonome effecten (droge mond, zweten)
SSRI's, SNRI's, TCA's, MAO-I
Onthoudingsverschijnselen bij plotseling staken (misselijkheid, slapeloosheid
SSRI's
Acute dystonie*
Atypische antipsychoticum
Metabool syndroom
Atypische antipsychoticum
Hartkloppingen
TCA's
Huiduitslag
Anticonvulsivum: lamotrigine
Gewichtsverlies
Anticonvulsivum: topiramaat
Depressie
Anticonvulsivum: topiramaat
* Acute dystonie is een stoornis van spierspanning
2.5.1. De interactie tussen medicatie voor PTSS; antidepressiva (SSRI’s) en atypische antipsychotica
Wel is het van belang dat er zorgvuldig wordt gekeken naar het gelijktijdig uitschrijven van antidepressiva en atypische antipsychotica bij de behandeling van PTSS. Het gelijktijdig gebruik van antidepressiva en de atypische antipsychotica versterkt namelijk de sederende werking (verdovende werking) [81, 82]. Ook blijkt uit studies dat het gelijktijdig gebruik van SSRI’s als paroxetine en fluoxetine leidt tot een verhoging van de concentratie risperidon in het bloed [83]. Door deze verhoging kan de verdovende werking van risperidon sterker worden [83]. Aangezien deze medicijnen met elkaar interacteren moet er dus zorgvuldig mee om worden gegaan [83].
3. Interactie tussen borstkanker en PTSS
Borstkanker en PTSS kunnen met elkaar interacteren. De medicatie die wordt voorgeschreven bij PTSS heeft invloed op de medicamenteuze behandeling van borstkanker. Deze interacties zullen in dit hoofdstuk dan ook verder worden toegelicht. Allereerst zal het effect van PTSS medicatie op borstkanker medicatie worden besproken. Vervolgens zal worden gekeken naar de interactie tussen chemotherapie, het immuunsysteem en PTSS. Tenslotte zal de mogelijke rol van oestrogeen op borstkanker en de relatie tot PTSS worden toegelicht.
3.1 Het effect van PTSS medicatie op de medicatie van borstkanker
Dit onderdeel kijkt hoe de medicamenteuze behandeling van PTSS de borstkankerkankerbehandeling beïnvloedt. De medicamenteuze behandeling van borstkanker kan namelijk niet zomaar worden aangepast, terwijl er voor PTSS ook andere (niet-medicamenteuze) behandelopties zijn. Eerst wordt ingegaan op het effect van PTSS medicatie op de veel toegepaste borstkankerbehandeling; hormoontherapie. Het medicijn dat bij hormoontherapie een belangrijke rol speelt is tamoxifen. Bij de behandeling van PTSS spelen SSRI's een belangrijke rol. Daarom zal eerst het effect van SSRI's op tamoxifen verder worden toegelicht. Naast het beschrijven van het effect van PTSS behandeling op hormoontherapie, wordt ook naar het effect van PTSS medicatie op chemotherapie bekeken. Tot slot wordt kort het effect van atypische antipsychotica op hormoontherapie (tamoxifen) toegelicht.
3.1.1. Het effect van antidepressiva (SSRI's) op hormoontherapie (tamoxifen)
Tamoxifen
Tamoxifen is de standaardzorg voor vrouwen met hormoongevoelige borstkanker [63]. Het is een van de meest effectieve geneesmiddelen voor de behandeling van borstkanker [64]. Vrouwen met borstkanker krijgen daarnaast vaak antidepressiva voorgeschreven, zowel voor depressieve klachten als voor angstklachten en opvliegers [63]. Antidepressiva lijkt echter effect te hebben op tamoxifen. Zo wordt de effectiviteit van tamoxifen minder of verdwijnt zelfs helemaal wanneer gelijktijdig antidepressiva wordt voorgeschreven [63]. Recent bewijs suggereert dat sommige antidepressiva de omzetting van tamoxifen remt. Hierbij spelen enzymen een belangrijke rol [65]. Een medicijn kan als een lichaamsvreemde stof worden gezien en kan daardoor worden afgebroken door enzymen [65]. Hoe enzymen precies de werking van tamoxifen beïnvloeden, zal hieronder nog verder worden uitgelegd.
Effecten van SSRI’s
SSRI’s zijn de antidepressiva die als eerste worden voorgeschreven bij de behandeling van PTSS. Daarom ligt de focus op het toelichten van het effect van SSRI’s (PTSS medicatie) op tamoxifen (borstkankermedicatie) [35]. Voor de SSRI’s paroxetine (seroxat®) en fluoxetine (prozac®) zijn interacties gevonden met tamoxifen [66]. Er is bewijs dat paroxetine en fluoxetine (PTSS medicatie) een groot effect hebben op de omzetting van tamoxifen, en niet gelijktijdig moeten worden gebruikt [67, 68, 69, 70]. Om het effect van paroxetine en fluoxetine op tamoxifen beter te kunnen begrijpen is het van belang eerst iets over de omzetting van tamoxifen uit te leggen.
Tamoxifen wordt in het lichaam door het enzym CYP2D6 omgezet in endoxifen en deze werkt 30 tot 100 keer sterker [68]. Dit enzym is dus belangrijk, omdat het tamoxifen omzet in een stof (endoxifen) die een sterke werking heeft tegen de borstkanker. Nu is het alleen zo dat medicatie voor PTSS invloed heeft op dit enzym [68]. Hoe dit werkt, wordt uitgelegd aan de hand van figuur 4. Vooraan in het figuur figuur staan de SSRI’s paroxetine en fluoxetine. Wanneer u de blauwe lijn volgt, ziet u hoe paroxetine en fluoxetine invloed hebben op het effect van tamoxifen. U ziet dan dat paroxetine en fluoxetine een remmend effect hebben op het CYPD2D6 enzym. Hierdoor werkt dit enzym minder goed en kan het ook minder endoxifen omzetten. Het gehalte endoxifen neemt dus af [68]. Hierdoor wordt het effect van tamoxifen ook minder sterk, en neemt zoals u in de figuur kunt zien af. Naast dat de SSRI's paroxetine en fluoxetine een negatieve invloed hebben op het effect van de hormoontherapie (tamoxifen), is uit onderzoek gebleken dat paroxetine-gebruik tijdens een behandeling met tamoxifen ook geassocieerd is met een verhoogd risico op het overlijden aan borstkanker [71]. Deze SSRI’s worden dan ook niet aangeraden.
Venlafaxine (Efexor®) wordt daarentegen wel aangeraden. Dit is een SNRI die wordt voorgeschreven wanneer de SSRI’s onvoldoende effect hebben op de behandeling van PTSS [35]. Een aantal studies zagen geen verandering in het endoxifen gehalte bij gebruik van dit antidepressivum [68, 72]. In figuur 4 staat bovenaan de SNRI venlafaxine (PTSS medicatie). Wanneer u de zwarte lijn volgt ziet u dat venlafaxine zorgt voor weinig tot geen remming van het CYP2D6 enzym. Hierdoor kan het enzym goed blijven werken en endoxifen omzetten. De sterkte van het effect van tamoxifen blijft dan ook gelijk. De SNRI venlafaxine die kan worden voorgeschreven bij de behandeling van PTSS heeft dus weinig of geen effect op het metabolisme van tamoxifen en dus op de hormoonbehandeling van borstkanker [73]. Venlafaxine kan dan ook worden beschouwd als de veiligste keuze van antidepressiva voor behandeling van PTSS bij borstkankerpatiënten [73].
3.1.2. Het effect van antidepressiva op chemotherapie (cytostatica)
Borstkankerpatiënten kunnen ook met andere medicatie worden behandeld dan met tamoxifen. Als een tumor bijvoorbeeld niet (meer) hormoongevoelig is, kan cytostatica (chemotherapie) voorgeschreven worden [1]. Er is minder bekend over het effect van antidepressiva (PTSS behandeling) op cytostatica. Wel blijkt uit een review dat sommige antidepressiva de effectiviteit van chemotherapeutische medicijnen kunnen verlagen [74]. Ook verergeren SSRI’s vaak bijwerkingen van chemotherapie, zoals braken en misselijkheid. Wanneer patiënten chemotherapie ondergaan, moet het voorschrijven van SSRI’s dan ook zorgvuldig worden overwogen [75].
Als vervolgstap van SSRI’s en atypische antipsychotica bij behandeling van PTSS worden vaak TCA’s voorgeschreven [35]. Ook het voorschrijven van TCA’s dient zorgvuldig te worden overwogen. Uit een onderzoek blijkt namelijk dat de tumorgroei bij vrouwen met borstkanker mogelijk gestimuleerd wordt door TCA’s [76]. Daarnaast lijken bijwerkingen van chemotherapie ook beïnvloed te worden door TCA’s [77]. TCA’s kunnen namelijk een delier (plotselinge verwarde toestand), dat gepaard kan gaan met chemotherapie, verergeren [75, 77]. Vanwege het gebrek aan onderzoek naar chemotherapie in combinatie met antidepressiva, kunnen er geen uitspraken worden gedaan over welk antidepressivum de voorkeur krijgt [78].
3.1.3. Het effect van atypische antipsychotica op hormoontherapie (tamoxifen)
Atypische antipsychotica kan als aanvullende behandeling worden ingezet wanneer antidepressiva onvoldoende werkt bij de behandeling van PTSS [35]. De atypische antipsychotica olanzapine en risperidon, zoals al benoemd in hoofdstuk 2, lijken een positief effect te hebben op de behandeling van PTSS [79]. Het effect van hormoontherapie (tamoxifen) lijkt niet te verminderen door het gebruik van atypische antipsychotica [80]. Olanzapine en risperidon lijken geen remmend effect te hebben op het enzym CYP2D6, en hebben daarmee ook geen effect op het endoxifen gehalte, waardoor het effect van tamoxifen intact blijft [80]. De atypische antipsychotica olanzapine en risperidon kunnen daarmee als goede behandeloptie overwogen worden voor PTSS wanneer een borstkankerbehandeling wordt ondergaan.
3.2 Interactie chemotherapie, PTSS en het immuunsysteem
In het bovenstaande onderdeel is besproken welke invloed PTSS behandeling kan hebben op borstkankerbehandeling. In dit onderdeel wordt verder ingegaan op de interactie tussen chemotherapie, PTSS en het immuunsysteem.
Chemotherapie geneesmiddelen beïnvloeden direct of indirect de activatie van de HPA-as, dat gevolgen heeft voor het immuunsysteem. Uit onderzoek komt namelijk naar voren dat bij chemotherapie behandelingen het cortisolniveau in het lichaam afneemt [93]. Lage niveaus van cortisol zijn gerelateerd aan een vergroot risico op het ontwikkelen van PTSS [93]. De precieze mechanismen die hieraan ten grondslag liggen, zijn nog niet bekend [85]. Vermoedelijk leiden lage niveaus van cortisol tot minder onderdrukking van het immuunsysteem en dus tot meer ontstekingsactiviteit [93]. Dit verhoogt het risico op PTSS [93]
PTSS voert op zijn beurt weer invloed uit op het verloop van borstkanker. De chronische stressreactie bij PTSS-patiënten leidt tot een overactiviteit van zowel de SAM-as als HPA-as, zoals is uitgelegd in hoofdstuk 2.4.2. Deze langdurige overactiviteit zorgt allereerst voor een overbelasting van het immuunsysteem, waardoor het lichaam minder goed slaagt in het vernietigen van borstkankercellen [47]. Dit kan een negatief beloop van de borstkanker veroorzaken en een verkorting van de levensduur tot gevolg hebben [47]. Daarnaast leidt de overactiviteit van de SAM-as en HPA-as tot meer ontstekingsreacties, zoals pijn, koorts, versnelde hartslag en ademhaling [47].
Concluderend is chemotherapie gerelateerd aan een verhoogde kwetsbaarheid van PTSS [93]. PTSS kan daarnaast leiden tot een progressie van borstkanker, verkorting van de levensduur en chronische ontstekingsreacties [47].
3.3 Interactie oestrogeen en PTSS
Zoals al eerder besproken in hoofdstuk 1, gaat een langere blootstelling aan oestrogeen gepaard met een hoger risico op het ontwikkelen van borstkanker [2]. Verwacht wordt dat langere blootstelling aan oestrogeen gerelateerd is aan een verhoogd oestrogeengehalte. Aangezien in de borstkankerpopulatie het percentage mensen met PTSS hoger is dan in de gezonde populatie [27,32], zou worden verwacht dat verhoogde oestrogeen niveaus mogelijk samenhangen met meer angst en PTSS-klachten.
Echter blijkt uit onderzoek dat juist een laag oestrogeengehalte gecorreleerd is aan meer angst en PTSS symptomen [2]. Daarnaast blijken personen met een lager oestrogeengehalte ook vatbaarder voor het ontwikkelen van PTSS [85]. Echter zijn nog maar weinig studies verricht naar het effect van oestrogeen op PTSS. Wel blijkt uit enkele knaagdierstudies dat een laag oestrogeen niveau een rol speelt bij verstoorde angstreacties (wat een probleem is bij PTSS patiënten) [92]. Ook lijkt een laag estradiol-gehalte (geslachtshormoon dat valt onder oestrogenen), te zorgen voor meer moeite met het kwijtraken van een angstreactie, waardoor angst blijft aanhouden [92]. Aangezien huidig onderzoek wel een verband laat zien tussen lage oestrogeengehaltes en angst, zou een hypothese kunnen zijn dat borstkankerpatiënten die behandeld worden met hormoontherapie wellicht een hogere kwetsbaarheid hebben op het ontwikkelen van PTSS [90]. Hormoontherapie speelt namelijk in op het oestrogeengehalte, de aanmaak van oestrogeen wordt geblokkeerd en dus geremd [2].
4. Conclusies en aanbevelingen
PTSS komt vaker voor bij patiënten met borstkanker dan in de algemene Nederlandse bevolking zonder borstkanker (9.6% in vergelijking met 7.4%). Wanneer een patiënt wordt gediagnosticeerd met borstkanker, wordt er meteen een behandelplan opgesteld en staat alles in het teken van overleven. Veel patiënten hebben het idee dat de arts er alleen is voor medische problemen, wat ertoe leidt dat emotionele problematiek vaak pas na afronding van de behandeling van borstkanker aan de oppervlakte komt. PTSS kan een negatieve impact hebben op de prognose van borstkanker en daarom dienen medici alert te zijn op de PTSS-symptomen (zoals slaapproblemen, angst, prikkelbaarheid en herbeleving) bij borstkankerpatiënten. Zo kan PTSS vroegtijdig worden herkend en behandeld. Ter behandeling van PTSS wordt het stepped-care model gebruikt. Dit bevat zowel medicamenteuze behandeling voor PTSS als niet-medicamenteuze behandeling. Medicamenteuze behandeling van PTSS kan invloed hebben op de (medicamenteuze) borstkankerbehandeling en het effect hiervan verminderen. Medici dienen hier ook alert op te zijn. Daarnaast hebben chemotherapie en hormoontherapie mogelijk een invloed op het ontwikkelen van PTSS. Echter dient hier meer onderzoek naar gedaan te worden. Er wordt aanbevolen om meer onderzoek te verrichten naar de samenhang tussen behandelingen voor borstkanker en PTSS, omdat PTSS de prognose van borstkanker negatief kan beïnvloeden.
Auteurs:
Lieke van den Boer
Mieke Janssen
Jessie de Wild
Eefje Wolfhagen
5. Referentielijst
[1] Coene EH, Vinke H, Duijn van H, Flens S. Amsterdam: Stichting September; 2014. p. 127.
[2] Oldenburg HS. Het borstkankerboek. Thoeris; 2007.
[21] Joppen R, Leeuwen G van. Stress herkennen, hanteren en verwerken. Kosmos; 1992.
[22] Chan CMH, Ng CG, Taib NA, Wee LH, Krupat E, Meyer F. Course and predictors of post‐traumatic stress disorder in a cohort of psychologically distressed patients with cancer: A 4‐year follow‐up study. Cancer 2018; 2: 406-416.
[28] Mundy EA, Blanchard EB, Cirenza E, Gargiulo J, Malov B, Blanchard CB. Posttraumatic stress disorder in breast cancer patients following autologous bone marrow transplantation or conventional cancer treatments. Behaviour Research and Therapy 2000; 38: 1015-1027.
[29] Naidich JB, Motta RW. PTSD-Related Symptoms in Women with Breast Cancer. Journal of Psychotherapy in Independent Practice 2000; 1: 35-54.
[31] Abbey G, Thompson S.B, Hickish T, Heathcote D. A meta-analysis of prevalence rates and moderating factors for cancer-related post-traumatic stress disorder. Psycho-Oncology 2015; 24: 371-381.
[32] Wu X, Wang J, Cofie R, Kaminga A.C, Liu A. Prevalence of post-traumatic stress disorder among breast cancer patients: a meta-analysis. Iran Journal of Public Health 2016; 45(2): 1533-1544.
[33] Härter M, Reuter K, Aschenbrenner A, et al. Psychiatric disorders and associated factors in cancer: results of an interview study with patients in inpatient, rehabilitation and outpatient treatment. European Journal of Cancer 2001; 37: 1398-1393.
[36] Stahl, SM. Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications. Cambridge university press 2013.
[37] Alexander W. Pharmacotherapy for post-traumatic Stress Disorder in Combat Veterans: Focus on Antidepressants and Atypical Antipsychotic Agents. Pharmacy and Therapeutics 2012; 37(1): 32-38.
[43] Loos MLM van der, Kölling P, Knoppert-Klein EAM van der, Nolen WA. Lamotrigine bij de behandeling van bipolaire stoornissen. Tijdschrift voor Psychiatrie 2007; 49(2): 95-103.
[44] Aalbersberg CF, Mulder JMV. Topiramaat bij de posttraumatische stressstoornis. Tijdschrift voor Psychiatrie 2006; 48(6): 487-491.
[46] Nolen WA, Brikenhäger TK, Moleman P. Moclobemide (Aurorix), de eerste MAO-A remmer: echt iets nieuws? Nederlands Tijdschrift Geneeskunde 1992; 136: 1492-1496.
[47] Vin-Raviv N, Hillyer GC, Hershman DL, Galea S, Leoce N, Bovbjerg DH, Valdimorsdottir H. Racial disparities in posttraumatic stress after diagnosis of localized breast cancer: the BQUAL study. Journal of the National Cancer Institute 2013; 105(8): 563-572.
[48] Lockefeer J, Pullens M, Vries J de. Cognitief functioneren na behandeling voor borstkanker. Tijdschrift voor Neuropsychologie 2010; 5(2): 20-8.
[49] Yehuda R. Post-traumatic stress disorder. New England journal of medicine 2002; 346(2): 108-14.
[52] Kroenke CH, Rosner B, Chen WY, Kawachi I, Colditz GA, Holmes MD. Functional impact of breast cancer by age at diagnosis. Journal of Clinical Oncology 2004; 22(10): 1849-1856.
[53] O’Connor M, Christensen S, Jensen AB, Moller S, Zachariae R. How traumatic is breast cancer? Post-traumatic stress symptoms (PTSS) and risk factors for severe PTSS at 3 and 15 months after surgery in a nationwide cohort of Danish women treated for primary breast cancer. Br J Cancer 2011; 104(3): 419–426.
[54] Seng JS, Kohn-Wood LP, Odera LA. Exploring racial disparity in posttraumatic stress disorder diagnosis: implications for care of African American women. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2005; 34(4): 521–530.
[55] Bernstein DA, Clarke-Stewart A, Penner LA, Roy EJ. Psychology. Wadsworth: Cengage Learning; 2012.
[56] Youtube. Borstkanker – Wat is het en welke soorten borstonderzoek zijn er? 2012. Beschikbaar via: https://www.youtube.com/watch?v=9BHx8npuJO4. Geraadpleegd 2019 april 12.
[57] Wessa M, Rohleder N. Endocrine and inflammatory alterations in posttraumatic stress disorder. Expert Review of Endocrinology & Metabolism 2007; 2: 91-122.
[58] Känel R von, Hepp U, Kraemer B, Traber R, Keel M, Mica L, Schnyder U. Evidence for low-grade systemic proinflammatory activity in patients with posttraumatic stress disorder. Journal of Psychiatric Research 2007; 41: 744-752.
[63] Irarrázaval MO, Gaete LG. Antidepressants agents in breast cancer patients using tamoxifen: review of basic and clinical evidence. Revista medica de Chile 2016; 144(10): 1326-1335.
[64] Mathijssen RA. Het recht op ongelijke behandeling. 2013. Beschikbaar via: https://repub.eur.nl/pub/50031.Geraadpleegd 2019 maart 9.
[65] Pirmohamed M, Park BK. Cytochrome P450 enzyme polymorphisms and adverse drug reactions. Toxicology 2003; 192(1): 23-32.
[66] Singh MS, Francis PA, Michael, M. Tamoxifen, cytochrome P450 genes and breast cancer clinical outcomes. The Breast 2011; 20(2): 111-118.
[67] Jin Y, Desta Z, Stearns V, et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2005; 97(1): 30.
[68] Borges S, Desta Z, Li L, et al. Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment. Clin Pharmacol Ther 2006; 80(1): 61–74.
[69] Lehmann D, Nelsen J, Ramanath V, et al. Lack of attenuation in the antitumor effect of tamoxifen by chronic CYP isoform inhibition. J Clin Pharmacol 2004; 44(8): 861–865.
[70] Goetz MP, Kamal A, Ames MM. Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response. Clin Pharmacol Ther 2008; 83(1): 160–166.
[71] Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, Duong-Hua M, Pritchard KI, Austin PC, Paszat LF. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population-based cohort study. Bmj 2010; 340: 693.
[72] Jin Y, Desta Z, Stearns V, et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005; 97(1): 30–39.
[73] Desmarais JE, Looper KJ. Interactions between tamoxifen and antidepressants via cytochrome P450 2D6. J Clin Psychiatry 2009; 70: 1688-97.
[74] Smith HR. Depression in cancer patients: Pathogenesis, implications and treatment (Review). Oncology Letters, 2015; 9(4): 1509-1514.
[75] Li M, Fitzgerald P, Rodin G. Evidence-based treatment of depression in patients with cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 1187–1196.
[76] Szpunar MJ, Burke KA, Dawes RP, Brown EB, Madden KS. The antidepressant desipramine and α2-adrenergic receptor activation promote breast tumor progression in association with altered collagen structure. Cancer Prevention Research 2013; 6(12): 1262-1272.
[77] Szabo S, Gould TD, Manji HK. Introduction to neurotransmitters, receptors, signal transduction, and second messengers in psychiatric disorders. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB, editors. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. 3rd edition. Washington DC: American Psychiatric Publishing; 2004: 3–51.
[78] Laoutidis ZG, Mathiak K. Antidepressants in the treatment of depression/depressive symptoms in cancer patients: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry 2013; 13: 140.
[79] Pae CU, Lim HK, Peindl K, Ajwani N, Serretti A, Patkar AA, Lee C. The atypical antipsychotics olanzapine and risperidone in the treatment of posttraumatic stress disorder: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials. Int Clin Psychopharmacol. 2008; 23(1): 1-8.
[80] Sideras K, Ingle JN, Ames MM, Loprinzi CL, Mrazek DP, Black JL, et al. Coprescription of tamoxifen and medications that inhibit CYP2D6. Journal of Clinical Oncology 2010; 28(16): 2768.
[83] Saito M, Yasui-Furukori N, Nakagami T, Furukori H, Kaneko S. Dose-dependent interaction of paroxetine with risperidone in schizophrenic patients. Journal of clinical psychopharmacology 2005; 25(6): 527-532.
[85] Lebron-Milad K, Graham BM, Milad MR. Low estradiol levels: A vulnerability factor for the development of posttraumatic stress disorder. Biology Psychiatry 2012 1; 72(1): 6-7.
[91] Vermetten E. Stress, trauma en posttraumatische stressstoornis. Tijdschrift voor Psychiatrie 2009; 51(8): 595-602.
[92] Morgan MA, Pfaff DW. Effects of estrogen on activity and fear-related behaviors in mice.Hormones and behavior 2001; 40(4): 472-82.
[93] Morrow GR, Hickok JT, Andrews PLR, Stern RM. Reduction in serum cortisol after platinum fbased chemotherapy for cancer: A role for the HPA-axis in treatment-related nausea? Psychophysiology 2002; 39(4): 491-495.
[97] Volman et al. Testosterone Modulates Altered Prefrontal Control of Emotional Actions in Psychopathic Offenders. Journal of Society for Neuroscience 2016; 3(1).
[98] Novack DH, Cameron O, Epel E, Ader R, Waldstein SR, Levenstein S, et al. Psychosomatic medicine: the scientific foundation of the biopsychosocial model. Acad Psychiatry 2007; 31(5): 388-401.
This is your Sidebar, which you can edit like any other page in your workspace.
This Sidebar appears everywhere on your workspace. Add to it whatever you like -- a navigation section, a link to your favorite web sites, or anything else.
Comments (0)
You don't have permission to comment on this page.