If you are citizen of an European Union member nation, you may not use this service unless you are at least 16 years old.
You already know Dokkio is an AI-powered assistant to organize & manage your digital files & messages. Very soon, Dokkio will support Outlook as well as One Drive. Check it out today!
Op deze pagina staat informatie over narcolepsie (slaap/waakstoornis) en angst. In hoofdstuk 1 wordt uitgelegd wat narcolepsie inhoudt en welke verschillende symptomen (klachten) hier een rol in spelen. Er wordt ook ingegaan op het ontstaan van narcolepsie en medicatie mogelijkheden ter behandeling. Vervolgens wordt angst geïntroduceerd in hoofdstuk 2. Hier wordt achtergrondinformatie gegeven over zowel de symptomen als medicatie bij angst. In hoofdstuk 3 wordt de koppeling gemaakt tussen narcolepsie en angst, omdat bekend is dat de combinatie van deze twee verhoogd voorkomt [1]. Dit geeft aanleiding om de oorzaak hiervoor te onderzoeken en om te kijken welke behandeling passend is bij deze unieke combinatie. Over enkele aspecten is onderzoek niet eenduidig. Op basis van de huidige literatuur hebben we hierover eigen hypotheses opgesteld. Er wordt afgesloten met een conclusie.
Disclaimer: deze pagina is geschreven door masterstudenten Medische Psychologie en hier kunnen geen rechten aan ontleend worden. Er is geprobeerd duidelijk weer te geven wat er tot nu toe bekend is in de literatuur over narcolepsie en angst en op basis hiervan hypotheses te formuleren. De hypotheses zijn in april 2019 geformuleerd en bevatten over een aantal jaar mogelijk niet meer de nieuwste kennis. Bij vragen of onduidelijkheid wordt aan patiënten geadviseerd een behandelend arts te raadplegen.
Narcolepsie is een chronische neurologische (gerelateerd aan de hersenen) aandoening die gekenmerkt wordt door overmatige slaperigheid overdag. Bij narcolepsie is er sprake van een verstoring van het slaap/waakritme. De vier belangrijkste symptomen die voorkomen bij narcolepsie zijn continue vermoeidheid of slaapaanvallen (excessive daytime sleepiness), spierverslapping (kataplexie), slaapverlamming (slaapparalyse) en hallucinaties tijdens het inslapen (hypnagoge hallucinaties) [2]. In de volgende paragrafen worden de symptomen van narcolepsie verder toegelicht. Deze symptomen kunnen in verschillende samenstellingen voorkomen en hoeven niet allemaal aanwezig te zijn bij narcolepsiepatiënten. Er worden dan ook twee vormen van narcolepsie onderscheiden, namelijk type 1 narcolepsie waarbij kataplexie wel voorkomt en type 2 narcolepsie zonder kataplexie [3]. De bovengenoemde vier symptomen kunnen ook bij andere aandoeningen voorkomen, behalve kataplexie, dit symptoom is specifiek voor narcolepsie [2]. In video 1 is te zien hoe het voor een patiënt is om narcolepsie te hebben.
Video 1: Leven met narcolepsie [4]
1.1.1 Excessive daytime sleepiness (EDS)
Excessive daytime sleepiness (EDS) is met 95-100% het meest voorkomende symptoom bij narcolepsie. Het treedt vaak op als eerste en ernstigste symptoom [5]. EDS kan zich uiten in continue vermoeidheid of door het optreden van slaapaanvallen, waarbij mensen ongewild in slaap vallen. Tijdens deze slaapaanvallen hebben mensen de plotselinge behoefte om overdag te slapen, los van de kwaliteit of duur van hun voorgaande nachtrust [2]. Slaapaanvallen treden voornamelijk op tijdens passieve activiteiten, zoals tijdens televisie kijken [6], en duren doorgaans korter dan 20 minuten [7].
1.1.2 Kataplexie
Kataplexie is het tweede meest voorkomende symptoom en komt bij 60-70% van de narcolepsiepatiënten voor [2]. Kataplexie wordt gekarakteriseerd door plotselinge spierverslappingen aan beide zijden van het lichaam die worden opgeroepen door emoties. Deze zijn doorgaans positief, zoals emoties geassocieerd met lachen, maar kunnen ook negatief zijn, zoals angst [8]. Tijdens deze spierverlamming blijft de ademhaling intact en blijven mensen bij bewustzijn [6, 8]. De meeste patiënten maken partiële kataplexie aanvallen mee. Partieel houdt in dat slechts een deel van de spieren verlamd raakt. Vaak is dit rond de mond en zorgt het ervoor dat patiënten niet meer duidelijk kunnen praten. Bij volledige kataplexie aanvallen zijn alle vrijwillig aangestuurde spieren aangedaan en zakt iemand in elkaar [8]. De duur van kataplexie varieert tussen een aantal seconden tot een aantal minuten. De frequentie kan variëren tussen eens per jaar en een aantal keer per dag [6].
1.1.3 Slaapparalyse
Slaapparalyse komt bij ongeveer 30% van de patiënten met narcolepsie voor en wordt in de volksmond ‘slaapverlamming’ genoemd. Tijdens slaapparalyse is iemand niet in staat om de ledematen of het hoofd te bewegen en om normaal te praten en te ademen. Dit kan optreden tijdens het inslapen en net na het wakker worden [6].
1.1.4 Hypnagoge hallucinaties
Hypnagoge hallucinaties komen met 25% net iets minder vaak voor dan de andere symptomen. Dit zijn vaak droomachtige hallucinaties die zowel auditief, visueel of voelbaar van aard kunnen zijn en optreden aan het begin van de slaap. Net als kataplexie, duren hypnagoge hallucinaties en slaapparalyse zelden langer dan een aantal minuten [8].
1.1.5 Bijkomende symptomen
Narcolepsie gaat vaak gepaard met bijkomende problemen die mogelijk ook behandeling behoeven. Zo heeft een eenderde van deze patiëntengroep last van verstoorde nachtslaap, waarbij men minder diep slaapt en meerdere keren per nacht wakker wordt. Tevens is narcolepsie geassocieerd met een toename van lichaamsgewicht. De oorzaak hiervan is nog onbekend. Tot slot komen andere slaapstoornissen, zoals slaapapneu (ademstilstand tijdens slapen), slaapwandelen, herhaaldelijke beenbewegingen en gedragsstoornissen in de Rapid Eye Movement-slaap (REM-slaap) frequenter voor bij narcolepsiepatiënten dan in de algemene populatie [6].
1.2 Etiologie
Voor een overzicht van de etiologie (oorzaken) van narcolepsie wordt verwezen naarfiguur 1. Narcolepsie wordt veroorzaakt door een verlies aan hypocretine neuronen (zenuwcellen) ten opzichte van gezonde personen [9]. Deze neuronen bevinden zich in een hersengebied dat de laterale hypothalamus wordt genoemd. Hypocretine neuronen produceren het neurotransmitter hypocretine, ook wel orexine genoemd. Een neurotransmitter is een signaalstof in het lichaam dat zorgt voor communicatie tussen neuronen [10]. Hypocretine speelt een rol bij het reguleren van de slaap/waak cyclus [11]. Meer informatie hierover volgt in deel 3. Bij de meerderheid van de narcolepsiepatiënten wordt er naast de afname van deze hypocretine neuronen ook een verlaging van hypocretine niveau in het vloeistof van de hersenen, het cerebrovasculaire vloeistof, gevonden [8].
Hypocretine speelt een rol bij het onderdrukken van REM-slaap. Tijdens REM-slaap komen van nature spierverlamming en dromen voor. Bij narcolepsie is er een tekort aan hypocretine waardoor de REM-slaap minder onderdrukt wordt. REM-slaap verschijnselen kunnen daarom in andere vorm tot uiting komen als narcolepsiepatiënten wakker zijn. Dit is het geval bij kataplexie, slaapparalyse en hypnagoge hallucinaties [2].
De oorzaak van de afname in hypocretine producerende neuronen is nog onbekend, maar genen lijken hierbij een rol te spelen. Narcolepsiepatiënten zijn bijvoorbeeld veel vaker drager van het gen HLA-DQB1*0602 dan mensen uit de algemene bevolking [8]. Ook lijken omgevingsfactoren een rol te spelen. Narcolepsie kan bijvoorbeeld ontstaan na een hersentrauma, cerebrovasculair accident (CVA, beroerte) of na veranderingen in het slaap/waak patroon [11]. Tevens wordt veelal gedacht dat narcolepsie wordt veroorzaakt door een auto-immuun respons (afweerstoffen richten zich hierbij op lichaamseigen cellen). Allereerst omdat er specifiek uitval van hypocretine producerende neuronen plaatsvindt, waarbij nabijgelegen neuronen onaangetast blijven [12]. Daarnaast codeert het gen HLA-DQB1*0602, wat veelvuldig voorkomt bij narcolepsiepatiënten, voor human leukocyte antigen-DQ (HLA-DQ). HLA-DQ speelt een rol bij de immuunrespons [11]. Er wordt op dit moment nog veel onderzoek gedaan naar een mogelijke rol van het immuunsysteem in het ontstaan van narcolepsie.
Narcolepsie is een zeldzame ziekte waarvan geschat wordt dat het wereldwijd bij ongeveer 30 van de 100.000 mensen voorkomt [9]. Dit getal geldt voor zowel narcolepsie type 1 als 2. In Nederland zijn er naar schatting tussen de 6.000 en 8.000 mensen met narcolepsie, maar bij slechts 1.000 patiënten is de diagnose gesteld [5]. Dit heeft te maken met dat de gemiddelde duur tussen het ontstaan van symptomen en het stellen van de diagnose tussen de 10 en 15 jaar geschat wordt. Narcolepsie kan zich namelijk op veel verschillende manieren kan uiten, waardoor vaak een verkeerde diagnose wordt gesteld [13]. Per jaar komen er ongeveer 1 per 100.000 personen nieuwe gevallen van narcolepsie bij [14].
1.4 Prognose
Het beloop en de ernst van narcolepsie kunnen erg verschillen [15]. Narcolepsie kan zich op elke leeftijd voordoen, maar begint meestal tussen het 15e en 35e levensjaar [2, 9]. Bij de meeste patiënten verschijnt excessive daytime sleepiness (EDS) als eerste symptoom, wat zowel plotseling als geleidelijk kan ontstaan [8]. De overige symptomen kunnen pas maanden of jaren later optreden [15]. Narcolepsie is een chronische ziekte die op dit moment nog niet te genezen is, maar er bestaat wel medicatie die de symptomen zou kunnen verbeteren.
Let op: paragraaf 1.5 Medicatie bevat uitleg over complexe, biologische mechanismen in de hersenen.
1.5 Medicatie
De medicatie bij narcolepsie is gericht op symptoombestrijding. De medicatie heeft werking op alle mogelijke symptomen van narcolepsie, zoals hierboven beschreven. Intabel 1is een overzicht van de medicatie voor narcolepsie te vinden. In tabel 2, 3, 4, 5 en 6 staan de bijwerkingen per soort medicijn. Infiguur 2 is de volgorde van voorkeursmedicatie uitgesplitst per type narcolepsie [16-18]. Met eerstelijnsmedicatie wordt bedoeld dat deze medicatie de eerste voorkeur van voorschrijven heeft op basis van wetenschappelijk onderzoek, tweedelijnsmedicatie wordt gezien als tweede voorkeur en derdelijnsmedicatie wordt alleen voorgeschreven als de eerste- en tweedelijnsmedicatie onvoldoende effectief zijn of om andere redenen niet geschikt zijn voor de individuele patiënt.
Tabel 1. Medicatie narcolepsie
Figuur 2. Volgorde van voorkeursmedicatie uitgesplitst per type narcolepsie
Natrium oxybaat staat beter bekend als gamma-hydroxybutric acid (GHB) en wordt als medicijn aangeboden onder de naam Xyrem. Dit medicijn is bewezen effectief en is door de FDA (U.S. Food and Drug Administration) en EMA (European Medicines Agency) goedgekeurd voor de behandeling van zowel excessive daytime sleepiness (EDS) als kataplexie [10, 16, 19]. Natrium oxybaat bevordert de kwaliteit van de nachtelijke slaap, door te zorgen voor meer ‘slow-wave’ slaap, oftewel meer diepe slaap [10, 19-21]. Dit leidt ertoe dat de waakzaamheid overdag toeneemt, er minder slaapaanvallen zijn en kataplexie afneemt. Bovendien blijkt uit onderzoek dat natrium oxybaat effectief is bij de andere narcolepsie symptomen, zoals verstoorde nachtslaap, hypnagoge hallucinaties en slaapparalyse [6, 16, 17, 20]. Het wordt daarom gezien als eerstelijnsmedicatie en voornamelijk ingezet als er naast EDS ook andere narcolepsie symptomen zijn [16, 17]. Dit maakt dat natrium oxybaat bij zowel narcolepsie type 1 als type 2 kan worden voorgeschreven. GHB is een lichaamseigen neurotransmitter en wordt gevormd door de transformatie (omzetting) van GABA. GHB bindt zowel op zijn eigen receptoren (hydroxyboterzuurreceptoren) als op de GABA-B receptoren waar het een partieel agonistisch effect heeft [10, 21]. Met partieel agonistisch effect wordt bedoeld dat GHB de GABA-B receptor in mindere mate activeert dan GABA zelf doet, maar de werking ook niet volledig blokkeert. Artsen moeten voorzichtig zijn met het voorschrijven van natrium oxybaat, omdat het kan leiden tot matige fysieke afhankelijkheid en hoge psychologische afhankelijkheid [16].
Modafinil en armodafinil zijn goedgekeurd door de FDA (U.S. Food and Drug Administration) in het behandelen van EDS. Ze verhogen de waakzaamheid en/of verbeteren het vermogen om wakker te blijven en verhogen het niveau van alertheid overdag [16, 21]. Het precieze werkingsmechanisme is nog onduidelijk [19, 21]. Wel is bekend dat waakzaamheidsbevorderende middelen effect hebben op dopamine, noradrenaline en histamine in de hypothalamus [19]. Naast natrium oxybaat, worden ook modafinil en armodafinil gezien als eerstelijnsmedicatie in het behandelen van EDS. Aangezien modafinil en armodafinil geen effect op kataplexie hebben, worden ze alleen voorgeschreven bij narcolepsie type 2 (zonder kataplexie) [16]. Ze hebben de traditionele stimulantia, zoals methylfenidaat en amfetamine, vervangen in het behandelen van EDS [10], vanwege de lagere kans op misbruik [19]. Armodafinil heeft de voorkeur boven modafinil vanwege de langere werkingsduur, maar in Europa is armodafinil nog niet op de markt omdat het niet is goedgekeurd door de EMA (European Medicines Agency) [16, 17].
1.5.3 Psychostimulantia: methylfenidaat, amfetamines en pitolisant
Methylfenidaat en verschillende amfetamines (dextroamfetamine, lisdexamfetamine en methamfetamine) zijn de traditionele middelen voor narcolepsie type 2 (zonder kataplexie). Ze worden voornamelijk ingezet bij het behandelen van EDS [16, 19]. Tegenwoordig worden ze niet als voorkeursbehandeling gezien, omdat stimulantia erg verslavend zijn en de kans op misbruik en bijwerkingen groot is. Methylfenidaat wordt gezien als tweedelijnsmedicatie en amfetamines als derdelijns medicatie. Deze middelen zorgen voor alertheid door het stimuleren van dopamine en noradrenaline en voor een klein deel serotonine [16].
Pitolisant is een nieuwe psychostimulant die is goedgekeurd door de EMA (European Medicines Agency) voor de behandeling van EDS [17, 20]. Echter, blijkt uit recent onderzoek dat pitolisant ook effectief is in het verminderen van kataplexie [22]. Op dit moment wordt het als tweedelijnsmedicatie voorgeschreven aan patiënten met narcolepsie type 2 [17, 18]. Pitolisant zou in de toekomst als eerstelijnsmedicatie voorgeschreven kunnen worden voor kataplexie, maar hier moet eerst meer (longitudinaal (langdurig)) onderzoek naar gedaan worden [22]. Het werkingsmechanisme van pitolisant verschilt van de andere psychostimulantia, omdat pitolisant een selectieve histamine H3 receptor (H3R) inverse agonist is [18]. Pitolisant zorgt via verschillende mechanismen voor meer waakzaamheid. Voor de geïnteresseerden wordt de werking van dit middel in onderstaande alinea uitgelegd. Pitolisant zorgt voor blokkering van een presynaptische histamine autoreceptor. Een autoreceptor is een receptor op het histamine neuron, die de afgifte van histamine vanuit het presynaptisch neuron stop kan zetten. Wanneer pitolisant als een ‘inverse’ agonist op deze autoreceptor bindt, wordt de autoreceptor volledig inactief en kan het geen signaal meer geven aan het neuron dat de afgifte van histamine moet stoppen [10]. Blokkade van de autoreceptor, zorgt er dus netto voor dat de afgifte van histamine verhoogd wordt. Aangezien histamine een rol speelt bij waakzaamheid, zorgt pitolisant op deze manier voor meer waakzaamheid [18].
Selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s), selectieve serotonine-en-noradrenaline heropnameremmers (SNRI’s) en tricyclische antidepressiva (TCA’s) blijken in de praktijk effectief in het behandelen van kataplexie en het verminderen van REM-slaap verschijnselen, zoals slaapparalyse en hypnagoge hallucinaties [8, 17]. Meer uitleg over de werkingsmechanismen van de verschillende antidepressiva is te vinden in paragraaf 2.4. SNRI’s, en dan vooral venlafaxine, worden in de praktijk het meest voorgeschreven, omdat deze de noradrenaline heropname het sterkst blokkeren. SSRI’s, zoals fluoxetine en citalopram, zijn eveneens effectief en worden veel gebruikt in de praktijk [16, 19]. SSRI’s en SNRI’s zijn een goed alternatief voor natrium oxybaat in het behandelen van kataplexie en kunnen als tweedelijns medicatie dienen voor patiënten met narcolepsie type 1 (met kataplexie). De reden waarom het geen eerstelijnsmedicatie is, is dat er niet genoeg wetenschappelijk bewijs voor de effectiviteit is [16, 17]. Indien een patiënt ernstige kataplexie heeft, kan natrium oxybaat worden aangevuld met venlafaxine [16, 23]. TCA’s, zoals clomipramine en imipramine, worden tegenwoordig nog maar weinig ingezet, omdat SSRI’s en SNRI’s effectiever zijn en voor minder bijwerkingen zorgen [17, 19, 20].
Bij sommige narcolepsiepatiënten helpen benzodiazepinen (clonazepam (anti-epilepticum), triazolam) en Z-slaapmiddelen (zolpidem, zopiclon) de kwaliteit van nachtelijke slaap te bevorderen, maar dit is niet wetenschappelijk aangetoond [17, 24]. Beide middelen zijn GABA-A ‘positive allosteric modulators’ (PAMs), wat inhoudt dat ze de werking van GABA versterken door samen met GABA aan de receptor te binden [10]. Meer informatie over de werking van PAMs staat uitgelegd in paragraaf 2.4.3. Ondanks dat dit middel mogelijk kan bijdragen aan de nachtelijke slaap, blijkt natrium oxybaat geschikter voor het verbeteren van de nachtelijke slaap [19].
Tabel 6. Belangrijkste bijwerkingen benzodiazepinen en Z-slaapmiddelen [21]
2. Angst bij narcolepsie
2.1 Omschrijving
Er wordt veel onderzoek gedaan naar de psychosociale effecten van narcolepsie. Narcolepsie wordt geassocieerd met verminderd sociaal functioneren, verminderde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en emotionele problemen [25, 26]. Daarnaast ervaart een narcolepsiepatiënt naast de narcolepsie symptomen vaak psychologische problemen, waaronder depressie, angst, posttraumatische stress stoornis (PTSS), eetstoornissen, attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) en schizofrenie [27, 28]. Klachten die narcolepsiepatiënten zelf rapporteren zijn met name gerelateerd aan depressie en angst [26-28]. Deze psychologische gevolgen kunnen leiden tot een verminderde kwaliteit van leven bij patiënten met narcolepsie [13, 26].
Ondanks de duidelijke aanwezigheid van angst bij narcolepsie heeft het weinig aandacht gekregen in onderzoek. Er wordt met name onderzoek gedaan naar depressie bij narcolepsie, terwijl angst zelfs meer voor lijkt te komen dan depressie [29]. De associatie tussen narcolepsie en soort angst lijkt af te hangen van tijd van meting. Zo lijkt angst ernstiger te zijn tijdens het krijgen van de diagnose en af te nemen met verloop van tijd [30]. Tevens zijn er voor de diagnose vaak andere soorten angststoornissen aanwezig dan na de diagnose [13, 27, 28, 31]. Er is geen reden bekend waarom er andere angststoornissen aanwezig zijn voor en na de diagnose van narcolepsie. Een sociale fobie wordt gekenmerkt door angst voor sociale situaties waarin iemand blootgesteld wordt aan de mogelijke kritische beoordeling van anderen en angst om belachelijk te gemaakt te worden [32]. Deze angststoornis is vooral voor de diagnose aanwezig. In een onderzoek is sociale fobie zelfs bij 46,6% van de patiënten met narcolepsie gevonden [28]. Ook een gegeneraliseerde angststoornis en agorafobie komen vooral op dat moment voor [13, 27, 28, 31]. Een gegeneraliseerde angststoornis is het hebben van een vage en onredelijke angst voor allerlei gevaren die in de toekomst plaats kunnen vinden en agorafobie is angst voor open ruimten [32]. Na de diagnose van narcolepsie staan een paniekstoornis, posttraumatische stressstoornis en enkelvoudige/specifieke fobie meer op de voorgrond [13, 27, 28, 31]. Een paniekstoornis kenmerkt zich door terugkerende onverwachte paniekaanvallen, een plotselinge golf van intense angst of intens onbehagen die binnen enkele minuten een piek bereikt en die gepaard gaat met lichamelijke symptomen. Een specifieke fobie is angst voor een specifieke situatie of voorwerp. Voor meer informatie over deze verschillende angststoornissen verwijzen we naar de DSM-5 [32] en naar deze webpagina.
2.2 Epidemiologie
De algemene schattingen van het voorkomen van angststoornissen in de bevolking is hoog, namelijk 7,7% bij de mannen en 12,5% bij vrouwen. Het aantal nieuwe mensen met een angststoornis per jaar voor mannen is 2 per 1000 per jaar en voor vrouwen 4 per 1000 per jaar [33]. Schattingen van het voorkomen van angststoornissen bij mensen met narcolepsie verschilt per leeftijd en specifieke angststoornis [1]. In onderzoek gaf 53% van de narcolepsiepatiënten via zelfrapportage aan angst of paniekaanvallen te ervaren [29]. Daarnaast werd gevonden dat 10% van de patiënten met narcolepsie een gegeneraliseerde angststoornis had [34]. Er wordt geschat dat bij 15-20% van de kinderen en adolescenten met narcolepsie sprake is van een angststoornis [1], wat meer is dan in de algemene populatie.
2.3 Prognose
Er is naar ons weten weinig specifiek onderzoek verricht naar de invloed van angst op het verloop van de narcolepsie. Echter is uit onderzoek wel gebleken dat angst kan zorgen voor meer slaapproblemen. Mensen met chronische angst, die begonnen is op kinderleeftijd of tijdens de adolescentie, lijken kwetsbaarder te zijn voor het ontwikkelen van slapeloosheid (insomnie) op latere leeftijd [35]. Mogelijk komt dit doordat angst gepaard gaat met een verhoogd arousalniveau [36]. Arousal kan gezien worden als een staat waarin iemand fysiologisch alert en aandachtig is. Bij een hoog arousalniveau is iemand dus meer alert [37]. Door de verhoogde alertheid is het moeilijk te ontspannen en in slaap te komen. Op deze manier kan een verhoogd arousalniveau zorgen voor slaapproblemen [36]. Deze onderzoeken laten zien dat angst mogelijk de slaapproblemen bij narcolepsie in stand kunnen houden of kunnen verergeren.
Let op: Paragraaf 2.4 Medicatiegebruik bevat uitleg over complexe, biologische mechanismen in de hersenen.
2.4 Medicatiegebruik
Medicatie wordt bij angststoornissen voorgeschreven wanneer er onvoldoende effect is van voorlichting en zelfhulp adviezen of bij een ernstige ziektelast. Medicatie wordt soms gegeven in combinatie met therapie, veelal cognitieve gedragstherapie [33]. Er zijn verschillende medicatiegroepen (SSRI’s, SNRI’s, benzodiazepinen en TCA’s) die voorgeschreven kunnen worden, waarvan elke groep een andere werking heeft [10]. Sommige medicatiegroepen lijken extra goed te werken voor bepaalde angststoornissen, dit staat bij de desbetreffende paragraaf vermeldt. Opvallende bijwerkingen per medicatiegroep zijn weergeven in onderstaande tabellen 7, 8, 9 en 10 [21]. Sommige werkingsmechanismen zijn niet tot in detail uitgelegd om de leesbaarheid te vergroten, voor meer gedetailleerde informatie, verwijzen we door naar Stahl’s essential psychopharmacology[10].
2.4.1 SSRI’s
SSRI’s (selectieve serotonine heropname remmers), zoals citalopram, sertraline en paroxetine, zijn antidepressiva die het meest voorgeschreven worden bij een verscheidenheid aan angststoornissen. Deze middelen verminderen angstige gevoelens, paniek en dwangsymptomen [21, 33]. SSRI’s blokkeren de serotonine reuptake transporter (SERT). Een SERT is een transporter die serotonine weer terug het neuron inbrengt, waardoor er netto minder serotonine overblijft in de synaptische spleet (de spleet tussen twee neuronen die signalen doorgeven aan elkaar). Doordat SSRI’s SERT blokkeren, blijft er meer serotonine over in de synaptische spleet. Dit heeft invloed op de activiteit van de amygdala. De amygdala is een hersengebied dat betrokken is bij emoties, waaronder angst [10]. Wanneer de amygdala over-geactiveerd is, kan angst ontstaan. Serotonine verlaagt de activiteit van de amygdala, waardoor angst afneemt [38].
Tabel 7. Bijwerkingen voor de veelgebruikte middelen binnen de SSRI’s: citalopram, sertraline en paroxetine [21]
2.4.2 SNRI’s
Selectieve serotonine-en-noradrenaline heropnameremmers (SNRI’s) venlafaxine of duloxetine worden ook bij bepaalde angststoornissen voorgeschreven [39]. Bij een gegeneraliseerde angststoornis, paniekstoornis en sociale fobie zijn SNRI’s geschikt [21]. Een SNRI blokkeert zowel de serotonine- als noradrenaline heropname transporter (SERT en NET), wat zorgt voor meer serotonine en noradrenaline in de synaptische spleet [10]. Zoals in paragraaf 2.4.1 besproken is heeft serotonine een remmende werking op de activiteit van de amygdala, waardoor angst afneemt [38]. Daarnaast zorgt de blokkering van de noradrenaline heropname transporter voor meer dopamine in de prefrontale cortex. In de prefrontale cortex kan een tekort aan dopamine bijdragen aan meer angst. Meer dopamine werkt dus angstreducerend. Kortom, SNRI’s hebben invloed op serotonine, noradrenaline en indirect op dopamine [10].
Tabel 8. Bijwerkingen voor de veelgebruikte middelen binnen de SNRI’s: venlafaxine en duloxetine [21]
2.4.3 Benzodiazepinen
Bij een gegeneraliseerde angststoornis, een paniekstoornis of een sociale angststoornis kan eventueel een benzodiazepine (vooral de middelen diazepam en oxazepam) toegevoegd worden aan de huidige medicatie [21]. Dit gebeurt tijdens de eerste weken van de behandeling, om het effect van SSRI medicatie op te vangen. SSRI’s verergeren namelijk in eerste instantie de angstsymptomen en benzodiazepinen kunnen dit dan tegen gaan. Benzodiazepinen hebben effect op de remmende neurotransmitter GABA. Deze neurotransmitter speelt een belangrijke regulerende rol in de activiteit van verschillende hersengebieden, waaronder de amygdala. Dit hersendeel is betrokken bij het reguleren van angst. Benzodiazepinen zijn GABA-A positive allosteric modulators (PAMs), wat inhoudt dat ze de werking van GABA versterken door samen met GABA aan de receptor te binden [10]. Hierdoor is de kans op signaaloverdracht tussen neuronen kleiner. Op deze manier wordt de activiteit van de amygdala en andere hersengebieden geremd. Een benzodiazepine werkt niet alleen kalmerend bij angst, maar het bevordert ook de slaap en is spierontspannend [21, 33]. Benzodiazepinen worden niet voor lange perioden voorgeschreven vanwege de bijwerkingen en grote kans op afhankelijkheid van de medicatie [39].
Tabel 9. Bijwerkingen voor de veelgebruikte middelen binnen de benzodiazepinen: diazepam en oxazepam [21]
2.4.4 TCA’s
Wanneer er onvoldoende op de SSRI’s en SNRI’s gereageerd wordt, kan bij een gegeneraliseerde angststoornis of een paniekstoornis gekozen worden voor tricyclische antidepressiva (TCA’s), waarbij clomipramine de voorkeur heeft en anders imipramine. TCA’s geven vermindering van angstige gevoelens, paniek en dwangsymptomen [21, 33]. TCA’s blokkeren de werking van de serotonine en noradrenaline heropname transporters, ook wel SERT en NET genoemd (net als SNRI’s). De meeste TCA’s zijn in staat om beide transporters te blokkeren, maar sommigen werken alleen op SERT of NET. Deze blokkering zorgt dat er netto meer serotonine en/of noradrenaline vrijkomt, zoals besproken wordt in paragraaf 2.4.1 en 2.4.2. Er is een lichte voorkeur voor SSRI’s en SNRI’s boven TCA’s, omdat er bij deze middelen minder kans is op bijwerkingen. TCA’s geven veel bijwerkingen, omdat ze ook aan verschillende andere receptoren hechten en deze blokkeren. Een voorbeeld hiervan is dat TCA’s zorgen voor blokkering van de alpha-1-adrenerge receptor, wat kan zorgen voor duizeligheid, verlaagde bloeddruk en vermoeidheid [10].
Tabel 10. Bijwerkingen voor de veelgebruikte middelen binnen de TCA’s: clomipramine en imipramine [21]
3. De interactie tussen narcolepsie en angst
In dit deel zal besproken worden hoe narcolepsie en angst elkaar beïnvloeden. Er is gekozen naar angst in het algemeen te kijken en niet naar verschillende angststoornissen, omdat onderliggende mechanismen van verschillende angststoornissen grotendeels vergelijkbaar zijn. Daarnaast willen we de leesbaarheid van deze pagina behouden. Allereerst wordt besproken welke neurotransmitters een rol spelen bij de slaap/waak verstoring bij narcolepsiepatiënten (paragraaf 3.1). Vervolgens wordt in paragraaf 3.2 een verklaring gegeven waarom narcolepsie en angst frequent samen voorkomen. Hierbij lijkt een tekort aan hypocretine gelinkt te zijn aan angst. Echter, wordt in de paragraaf daarop (paragraaf 3.3) besproken dat een teveel aan hypocretine tevens geassocieerd wordt met angst en welke implicaties dit heeft voor de behandeling van narcolepsiepatiënten met angst. Angst lijkt ook invloed te hebben op narcolepsie en dit wordt besproken in paragraaf 3.4. De paragraaf daarop (paragraaf 3.5) gaat over de interactie tussen medicatie voor narcolepsie en medicatie voor angst. Er wordt afgesloten met een samenvatting, algemene conclusie en aanbevelingen voor onderzoek.
Let op: In de paragrafen van deel 3 worden complexe, ingewikkelde (neuro)biologische systemen besproken.
3.1 Slaap/waak systeem verstoring bij narcolepsie
3.1.1. Het slaap/waak systeem
Zoals in paragraaf 1.2 besproken is, wordt narcolepsie gekenmerkt door verminderd hypocretine [11]. Hypocretine is een belangrijke neurotransmitter in het slaap/waak systeem, samen met serotonine en GABA. Naast dat serotonine en GABA belangrijke neurotransmitters zijn voor het slaap/waak systeem, spelen ze ook een rol bij angst. In de komende paragrafen wordt dit systeem verder toegelicht in combinatie met angst. Echter zal in deze paragraaf eerst dieper worden ingegaan op de verstoring van het slaap/waak systeem bij narcolepsiepatiënten, omdat het voor het begrijpen van de rest van deel 3 van belang is hier meer over te weten. In deze paragraaf focussen we op de rol van hypocretine, serotonine en GABA, omdat deze neurotransmitters van belang zijn voor de relatie tussen narcolepsie en angst. Het slaap/waak systeem is echter ingewikkelder en complexer dan we hier veronderstellen.
Serotonine wordt gezien als waak-actieve neurotransmitter en is onderdeel van het waaksysteem [40]. GABA is een slaap-actieve neurotransmitter en is onderdeel van het slaapsysteem [41]. In wakkere toestand komt er hypocretine vrij vanuit het hersengebied de hypothalamus, wat een stimulerend effect heeft op serotonine, oftewel op het waaksysteem. Tijdens wakkere toestand heeft serotonine een remmend effect op GABA, met andere woorden, activatie van het waaksysteem zorgt voor onderdrukking van het slaapsysteem [42]. Tijdens het slapen zorgt de neurotransmitter adenosine ervoor dat het slaapsysteem actiever wordt. Adenosine stimuleert het slaapsysteem (GABA) en onderdrukt het waaksysteem (serotonine) [43]. Adenosine wordt in deze pagina verder buiten beschouwing gelaten. Naast adenosine zorgt ook activatie van het slaapsysteem voor onderdrukking van het waaksysteem tijdens het slapen. GABA heeft namelijk een remmend effect op serotonine. Daarnaast zorgt GABA voor remming van hypocretine, waardoor er minder serotonine vrijkomt en dus stimulatie van het waaksysteem nog verder afneemt [42]. De relatie tussen serotonine, GABA en hypocretine wordt weergegeven in figuur 3.
Figuur 3.Interactie tussen neurotransmitters in het slaap/waak systeem
Op basis van bovenstaande literatuur hebben we de slaap/waak overgang in figuur 4 schematisch weergegeven als een ‘wipwap’, die heen en weer beweegt. Het is gebaseerd op de slaap-actieve neurotransmitter GABA en de waak-actieve neurotransmitter serotonine, die elkaar afwisselen tijdens waak of slaap. De ‘wipwap’ valt de kant van serotonine op als er voldoende serotonine activiteit is om wakker te zijn. Daarentegen valt de ‘wipwap’ naar de slaap kant, als er voldoende GABA activiteit is. Zowel serotonine als GABA zijn betrokken bij de overgangen tussen waak en slaap en de mate waarin deze neurotransmitters actief zijn, bepaalt of iemand slaapt of wakker is [44]. Als één van beide neurotransmitters (serotonine of GABA) actief is, wordt de andere automatisch geremd, zoals staat afgebeeld in figuur 3. Hypocretine heeft een stimulerende invloed op het waaksysteem, waardoor het de ‘wipwap’ in de waakfase kan brengen [42]. Het waaksysteem wordt daardoor zwaarder en de ‘wipwap’ valt daarmee in één richting (zie figuur 4). Door deze stabiliserende functie van hypocretine worden constante schommelingen tussen waak en slaap vermeden [44, 45].
3.1.2 Het slaap/waak systeem bij narcolepsie
Bij narcolepsie zijn er minder hypocretine neuronen [9], waardoor de stabilisatie van de ‘wipwap’ wegvalt [42, 44]. Hierdoor kan een persoon constante schommelingen tussen slaap en waak ervaren. Het waaksysteem (serotonine) en het slaapsysteem (GABA) zijn even zwaar, waardoor de ‘wipwap’ niet één kant op valt. Bij narcolepsie staat de ‘wipwap’ dus op gelijke hoogte (zie figuur 4). Wij hypothetiseren dat het gelijk blijven van de ‘wipwap’ bij narcolepsiepatiënten in wakkere toestand tot te weinig serotonine activiteit (waaksysteem) en te veel GABA activiteit (slaapsysteem) kan leiden. Wanneer deze hypothese klopt zou deze verstoring van de ‘wipwap’ ten grondslag kunnen liggen aan excessive daytime sleepiness (EDS), kataplexie en REM-slaap verschijnselen zoals slaapparalyse en hypnagoge hallucinaties. Het symptoom EDS houdt namelijk in dat iemand overmatig vermoeid is overdag en het is goed voor te stellen dat dit wordt veroorzaakt doordat het slaapsysteem te actief is in wakkere toestand. De overige symptomen zijn vergelijkbaar met verschijnselen die optreden tijdens de REM-slaap, zoals besproken in paragraaf 1.2. Wij hypothetiseren dat bij narcolepsiepatiënten het te actieve slaapsysteem (GABA) in wakkere toestand kan leiden tot REM-slaap verschijnselen. Narcolepsie symptomen die overdag optreden en vergelijkbaar zijn met REM-slaap verschijnselen zijn kataplexie (spierverslapping), slaapparalyse (slaapverlamming) en hypnagoge hallucinaties (droomachtige hallucinaties). Bij narcolepsie blijft ook ’s nachts het slaap/waak systeem op gelijke hoogte, oftewel de wipwap valt niet naar één kant (zie figuur 4). Tijdens slaap zouden narcolepsiepatiënten te veel serotonine activiteit (waaksysteem) laten zien en te weinig GABA activiteit (slaapsysteem). Dit zou mogelijk ten grondslag kunnen liggen aan andere symptomen, zoals verstoorde nachtslaap, waarbij iemand wakker wordt door te veel waakzaamheid tijdens het slapen. Voor narcolepsie kan medicatie gegeven worden die inwerkt op het waaksysteem (serotonine) en het slaapsysteem (GABA). Deze medicatie lijkt hierboven genoemde symptomen te verbeteren (zie figuur 5).
Figuur 4. Het slaap/waak systeem in normale situatie en bij narcolepsie
Uit psychologisch onderzoek komt naar voren dat narcolepsie symptomen kunnen leiden tot angst bij patiënten. Zo is er onderzoek dat erop wijst dat excessive daytime sleepiness (EDS) een risicofactor is voor angstsymptomen [27]. We hypothetiseren dat deze angstsymptomen te maken kunnen hebben met de onvoorspelbaarheid van de extreme vermoeidheid en slaapaanvallen. Het lichaam voelt onberekenbaar en dit kan als angstig ervaren worden. Daarnaast wordt kataplexie geassocieerd met angst. Zo kunnen kataplexie aanvallen gepaard gaan met verhoogde schaamte in het openbaar. Er kan dan vermijdingsgedrag optreden, waarbij iemand sociale situaties uit de weg gaat en zelfs een sociale fobie kan ontwikkelen [29, 46, 47]. Zowel kataplexie aanvallen als slaapparalyse gaan gepaard met controleverlies, wat erg beangstigend kan zijn voor patiënten [8, 29, 48]. Tijdens slaapparalyse kunnen zich hypnagoge hallucinaties voordoen [47, 48]. De beangstigende inhoud van deze hallucinaties kan zorgen voor het ontwikkelen van een specifieke fobie voor hetgeen waar de hallucinatie over gaat. Dit komt mede doordat de patiënten moeite hebben onderscheid te maken tussen realiteit en hallucinaties [29, 49]. In figuur 6 wordt weergegeven hoe narcolepsie symptomen kunnen leiden tot angst.
Figuur 6. Psychologische effecten van narcolepsie op angst
Tevens lijkt narcolepsie op biologisch niveau een oorzaak te kunnen zijn van angstsymptomen. Zoals eerder genoemd is, wordt narcolepsie veroorzaakt door een tekort aan hypocretine producerende neuronen [9]. In onderzoek is aangetoond dat muizen met een gebrek aan hypocretine neuronen verhoogde angst vertonen in ongeconditioneerde angstige situaties [50]. Een ander onderzoek liet zien dat muizen ook verhoogde angst vertonen in angstige situaties wanneer zij in plaats van een tekort aan hypocretine neuronen een tekort aan hypocretine receptoren hebben [51]. Wanneer gekeken wordt naar de invloed van hypocretine neuronen op angst, dan is bekend dat hypocretine neuronen een direct stimulerend effect op serotonine hebben, zoals besproken in paragraaf 3.1 (zie figuur 3) [42]. Omdat mensen met narcolepsie een tekort aan hypocretine hebben, is er daardoor sprake van een verminderde stimulerende invloed op serotonine neuronen. Uiteindelijk komt hierdoor minder serotonine vrij, waardoor het waaksysteem minder wordt geactiveerd en slaperigheid kan ontstaan [42]. Naast dat serotonine een rol speelt bij waaktoestanden, zorgt het voor remming van de activiteit van de amygdala [38]. Minder serotonine zorgt dus voor meer activatie van de amygdala. Aangezien de amygdala betrokken is bij emoties, in het bijzonder bij angst, zal een verhoogde activatie van de amygdala een angstreactie teweeg kunnen brengen [52]. De amygdala heeft invloed op de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA-as), het stresssysteem van het lichaam [10]. Een onderdeel van dit stress-systeem, namelijk het hormoon cortico-releasing factor (CRF), speelt een rol bij activatie van het sympathische zenuwstelsel [53]. Door deze stimulatie ontstaat er een verhoogde sympathische activiteit [10, 42], wat zorgt voor een actieve toestand van het lichaam [54]. Dit uit zich in een verhoogde bloeddruk, verhoogde hartslag en verhoogde ademhaling [10, 52]. Deze lichamelijke veranderingen worden geassocieerd met angst [10]. Wij hypothetiseren dat narcolepsie via bovengenoemde processen meer angstsymptomen kan veroorzaken. Dit proces wordt samengevat in figuur 7. De mechanismen waarmee narcolepsie kan zorgen voor angstsymptomen zijn gedeeltelijk gebaseerd op hypotheses, omdat er beperkt onderzoek gedaan is naar de betrokken mechanismen. Toekomstig onderzoek zou zich kunnen richten op deze biologische mechanismen, bijvoorbeeld door het doen van fMRI-onderzoek waarmee activiteit van hersengebieden, zoals de amygdala, bepaald kan worden. Daarnaast zou fysiologisch onderzoek kunnen helpen bij het bepalen van de rol van de HPA-as in de relatie tussen narcolepsie en angst. Wanneer er meer bekend is over de betrokken hersengebieden en de fysiologische mechanismen kan onderzoek vervolgens ook kijken naar toepassingen van behandeling op deze specifieke gebieden.
Figuur 7. Effect van verlaagde hypocretine op angst
Zojuist is in paragraaf 3.2 besproken dat een tekort aan hypocretine neuronen of receptoren kan leiden tot meer angst bij muizen [50, 51] en naar onze verwachtingen ook bij mensen. Echter, laten andere onderzoeken tegenstrijdige resultaten zien, waarbij juist een teveel aan hypocretine in verband wordt gebracht met verhoogde angst. Zo heeft onderzoek aangetoond dat een injectie van hypocretine in het hersenvocht voor meer angst zorgde bij muizen [55]. Daarnaast blijken mensen met paniekklachten verhoogde niveaus van hypocretine te hebben in de hersenvloeistof [56]. Mogelijk kunnen deze gevonden resultaten verklaard worden aan de hand van de invloed van hypocretine op het sympathische zenuwstelsel. Uit verschillende onderzoeken blijkt namelijk dat hypocretine sympathische activiteit reguleert. Zo liet een onderzoek zien dat muizen zonder hypocretine neuronen minder cardiovasculaire en motorische responsen vertoonden in reactie op stress [57]. Een ander onderzoek liet zien dat een toediening van hypocretine in het hersenvocht leidt tot verhoogde sympathische activiteit bij knaagdieren [42, 58]. Kortom, niet alleen een tekort aan hypocretine, maar ook verhoogde hypocretine lijkt te zorgen voor verhoogde sympathische activiteit en angst.
Het is echter onduidelijk hoe verhoogde hypocretine en angst samenhangen. Wij hypothetiseren dat deze relatie via de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (HPA-as) verloopt, wat hieronder wordt toegelicht. Er zijn meerdere aanwijzingen dat hypocretine neuronen invloed hebben op de HPA-as. Allereerst activeren hypocretine neuronen de paraventriculaire nucleus (PVN), een onderdeel van het hersengebied de hypothalamus. Activatie van dit gebied is één van de eerste stappen van activatie van de HPA-as [59]. Binnen de PVN liggen hypocretine neuronen anatomisch gezien dicht bij cortico-releasing factor (CRF) neuronen. Deze neuronen zorgen voor het vrijlaten van CRF, een hormoon dat een rol speelt bij activatie van de HPA-as [60]. Tevens is uit onderzoek bij ratten gebleken dat het toedienen van hypocretine in de hersenen leidt tot verhoogde waarden van het hormoon adrenocorticotroop hormoon (ACTH), dat ook een rol speelt in de activatie van de HPA-as [61]. Het lijkt er dus op dat hypocretine neuronen een stimulerende invloed hebben op de HPA-as. Bij activatie van de HPA-as komt het hormoon CRF vrij. Dit hormoon speelt een rol bij een verhoogde sympathische activiteit [53]. Zoals in paragraaf 3.2 is benoemd staat een verhoogde sympathische activiteit centraal bij angst [10]. Daarnaast is in paragraaf 3.2 benoemd dat de amygdala signalen kan sturen naar de HPA-as [10], maar andersom kan de HPA-as ook signalen sturen naar de amygdala [52]. Verhoogde activatie van de HPA-as kan dus zorgen voor een verhoogde activatie van de amygdala, wat tevens geassocieerd wordt met angst [52]. Wij hypothetiseren dus dat verhoogde hypocretine geassocieerd is met angst via de HPA-as. Verhoogde hypocretine activeert de HPA-as, wat weer leidt tot verhoogde sympathische activiteit en amygdala activiteit. Dit kan ten grondslag liggen aan angstsymptomen (figuur 8). Dit pleit voor het feit dat verhoogde hypocretine, net als verlaagde hypocretine, kan leiden tot een verhoging van angst. Hieronder zal toegelicht worden wat dit betekent voor narcolepsiepatiënten met angst.
Bij narcolepsie zijn er minder hypocretine neuronen in de hypothalamus [9]. Er wordt verwacht dat verhoging van hypocretine zorgt voor verlichting van de narcolepsie symptomen. Onderzoekers zijn daarom op zoek naar een geschikte behandeling die de hypocretine kan verhogen in het brein, zoals het gebruik van hypocretine receptor agonisten [62]. Echter, hypothetiseren wij dat dit medicijn voor problemen kan zorgen bij narcolepsiepatiënten met angstklachten, omdat verhoogde hypocretine ook kan leiden tot meer angstsymptomen. Aan de andere kant zijn er meerdere studies die aangeven dat een hypocretine receptor antagonist mogelijk een nieuw effectief medicijn is voor de behandeling van verschillende angststoornissen [56, 63]. Wij hypothetiseren dat dit niet het gewenste resultaat gaat geven in angstige narcolepsiepatiënten, omdat de hypocretine receptor antagonist ervoor zorgt dat het effect van hypocretine geremd wordt en dus meer narcolepsie symptomen ontstaan. Bovendien kan een te laag hypocretine niveau, via serotonine en zijn invloed op de amygdala, ook angst opwekken (zie paragraaf 3.2). Al met al kan worden geconcludeerd dat een te hoog én een te laag hypocretine niveau mogelijk tot angstsymptomen kunnen leiden, waardoor het vinden van een geschikte behandeling voor narcolepsiepatiënten met angstklachten erg complex is. Er moet daarom meer onderzoek komen naar hypocretine vervangende medicatie. Wellicht kan een partiële hypocretine receptor agonist uitkomst bieden bij narcolepsiepatiënten met angstklachten die nog over voldoende hypocretine receptoren bezitten. Een partiële agonist zit namelijk tussen een agonist en antagonist in [10], waardoor hypocretine niet te hoog of te laag wordt, maar de balans in hypocretine neurotransmitters mogelijk wordt hersteld. Een andere mogelijkheid is dat meer onderzoek wordt gedaan naar de dosis van een hypocretine receptor agonist. Als een lage dosis wordt ingesteld, zou het evenwicht ook hersteld kunnen worden. Of deze verlaagde dosis hetzelfde effect kan hebben als een partiële agonist hangt af van de bindingsaffiniteit van hypocretine receptor agonist, oftewel hoe sterk het medicijn bindt met de receptor [10].
3.4 De invloed van angst op narcolepsie
3.4.1 Symptoomniveau
Uit psychologisch onderzoek lijkt angst ook voorspellend te kunnen zijn voor narcolepsie symptomen [64, 65]. Zo lijkt angst een risicofactor te zijn voor het ontwikkelen van excessive daytime sleepiness (EDS) [66]. Angst wordt gekenmerkt door een verhoogd arousalniveau, waardoor slaapproblemen en slapeloosheid kunnen ontstaan [35, 36]. Slaapproblemen die ‘s nachts optreden, kunnen mogelijk leiden tot extreme vermoeidheid overdag [66]. Daarnaast kunnen kataplexie aanvallen getriggerd worden door emoties, dus ook door angst [6, 8]. Zo rapporteert ongeveer eenderde van de patiënten met een angststoornis ten minste één kataplexie aanval in hun leven, zoals bij narcolepsie ook voorkomt [67]. In ander onderzoek werd angst als voorspeller gevonden voor slaapparalyse [48]. De auteurs gaven als verklaring hiervoor dat angst zorgt voor slaapverstoring, wat op zijn beurt episodes van slaapparalyse kan opwekken. In figuur 9 staat weergegeven hoe angst via psychologische mechanismen narcolepsie beïnvloed.
Figuur 9. Effect van angst op narcolepsie op symptoomniveau
Bovenstaande bevindingen uit psychologisch onderzoek zijn ook op biologisch niveau te verklaren. Zo kan angst gelinkt worden aan slaapproblemen door verstoring van neurotransmitters in de slaap/waak cyclus. Zoals in paragraaf 3.1.2 besproken is, is door het wegvallen van hypocretine het slaap/waak systeem bij narcolepsie minder stabiel (‘wipwap’). Hierdoor laten narcolepsiepatiënten tijdens het slapen mogelijk te veel serotonine activiteit en te weinig GABA activiteit zien. Het waaksysteem is hierdoor actiever dan het slaapsysteem. Angst gaat gepaard met verminderde GABA [10]. Hieruit hypothetiseren wij dat angst bij narcolepsiepatiënten ervoor kan zorgen dat het slaapsysteem nog minder actief wordt. GABA zorgt tijdens slaap normaliter voor remming van serotonine (waaksysteem) [42], dus door de verminderde GABA bij angst wordt het waaksysteem minder geremd. Uiteindelijk zorgt angst via deze mechanismen voor een verminderde activatie van het slaapsysteem en voor meer activatie van het waaksysteem. We hypothetiseren dat dit wellicht kan leiden tot verergering van bepaalde narcolepsie symptomen, zoals verstoorde nachtslaap.
De amygdala lijkt een belangrijke rol te spelen bij het ontstaan van kataplexie, een symptoom van narcolepsie. Zoals in paragraaf 1.1.2 benoemd is, kunnen kataplexie aanvallen getriggerd worden door emoties [8]. De amygdala is een belangrijk hersengebied voor verwerking van emoties en laat dan ook een verhoogde activiteit zien bij een kataplexie aanval [68]. De invloed van de amygdala op kataplexie verloopt via de volgende mechanismen. Neuronen in de amygdala stimuleren indirect de sublaterodorsale nucleus, een gebied in de hersenstam. Een functie van dit hersengebied is het remmen van spierspanning. Naast dat de sublaterodorsale nucleus gestimuleerd wordt door de amygdala, wordt het geremd door hypocretine. Door dit remmende effect van hypocretine wordt het stimulerende effect van de amygdala tegengegaan, waardoor er uiteindelijk geen verandering in spierspanning ontstaat [38]. Echter, is bij narcolepsie sprake van verminderd hypocretine, waardoor de stimulerende invloed van de amygdala op de sublaterdorsale nucleus niet wordt tegengegaan. Dus in een situatie zonder hypocretine, zoals bij narcolepsie, wordt bij activatie van de amygdala de sublaterodorsale nucleus uiteindelijk meer gestimuleerd. Deze verhoogde activatie van de sublaterodorsale nucleus zorgt voor meer remming van spierspanning, en daarmee dus voor spierverslapping. Spierverslapping is een centraal kenmerk van kataplexie [38, 69]. Zoals in paragraaf 3.2.2 is genoemd, is er bij angst sprake van een verhoogde activatie van de amygdala [52]. Wij hypothetiseren op basis van bovenstaande mechanismen dat door de verhoogde activatie van de amygdala bij angst de sublaterodorsale nucleus meer gestimuleerd wordt, waardoor uiteindelijk spierverslapping optreedt. Op deze manier zou angst bij narcolepsie kunnen zorgen voor het ontstaan van een kataplexie aanval. Kataplexie kan behandeld worden met een SSRI, die het serotonine niveau verhoogd. Serotonine zorgt namelijk voor remming van de amygdala. Door deze remming van de activiteit van de amygdala wordt mogelijk het ontstaan van een kataplexie aanval tegengehouden [38]. Wij hypothetiseren dat SSRI’s op deze manier mogelijk zorgen voor het verminderen van kataplexie aanvallen. Mogelijke mechanismen waarmee angst invloed uitoefent op narcolepsie symptomen zijn weergegeven in figuur 10. Dit figuur bestaat uit bevindingen over hoe angst narcolepsie beïnvloedt, zoals besproken in paragraaf 3.4.1 (weergegeven in groen), en uit onze hypothesen over de achterliggende biologische processen die deze bevindingen mogelijk kunnen verklaren (weergegeven in blauw).
Figuur 10. Effect van angst op narcolepsie symptomen
3.5 Interactie medicatie voor narcolepsie en voor angst
In de voorgaande paragrafen is de samenhang tussen narcolepsie en angst besproken, waarbij de samenhang tussen psychologische en biologische mechanismen beschreven is. In deze paragraaf wordt de interactie tussen medicatie voor narcolepsie en angst besproken. Het is opvallend dat er grote overlap is tussen medicijnen die voorgeschreven worden voor narcolepsie en die worden voorgeschreven voor angst. Zo worden antidepressiva en benzodiazepinen voor beide aandoeningen voorgeschreven, wat te verklaren is vanuit onderliggende biologische processen. De meeste medicatie die voorgeschreven wordt bij narcolepsie werkt in op de neurotransmitters serotonine en GABA, die betrokken zijn bij de slaap/waak cyclus. Serotonine en GABA zijn ook betrokken bij angst, aangezien ze effect hebben op allerlei hersengebieden die betrokken zijn bij angst, waarvan de amygdala de belangrijkste is.
3.5.1 SSRI’s en SNRI’s
Zoals in paragraaf 3.1 besproken is, is er bij narcolepsie sprake van een verminderde waakzaamheid overdag. Dit komt doordat de waak-actieve neurotransmitter serotonine niet genoeg activiteit vertoont, waardoor de ‘wipwap’ niet in één richting valt maar in het midden blijft staan (figuur 4). Medicatie kan ervoor zorgen dat er meer serotonine overdag is (serotonine wordt zwaarder op de ‘wipwap’), waardoor waakzaamheid toeneemt. Methylfenidaat en amfetamines worden voorgeschreven bij narcolepsie en kunnen in bepaalde mate het niveau van serotonine verhogen, maar werken vooral op dopamine en/of noradrenaline [16, 19]. Daarom wordt hier verder niet op ingegaan. Met name de behandeling met SSRI’s en SNRI’s verhogen het niveau van serotonine [70], echter is er niet genoeg wetenschappelijk bewijs voor de effectiviteit hiervan bij narcolepsie. Meer onderzoek is daarom gewenst, desondanks blijkt uit de praktijk dat SSRI’s en SNRI’s overdag optredende kataplexie aanvallen verminderen [16, 20]. Ook bij angst worden deze middelen regelmatig voorgeschreven. Bij angst hebben SSRI’s en SNRI’s dezelfde werking als bij narcolepsie, namelijk het verhogen van het serotonineniveau. De vermindering van angst komt met name door de invloed op de amygdala, een hersengebied dat een belangrijke rol speelt bij angst. Een SSRI remt de activiteit van de amygdala, waardoor er minder angst wordt ervaren [38]. SSRI’s en SNRI’s kunnen dus zowel bij angst als narcolepsie een gunstig effect hebben op symptomen. Als een patiënt aan narcolepsie lijdt maar daarnaast een angststoornis heeft, moet de arts alert zijn op het soort medicijn dat wordt voorgeschreven. Als voor beide aandoeningen een SSRI of SNRI wordt voorgeschreven kan dit problemen opleveren. De kans op intoxicatie (een overdosis) wordt namelijk groter, doordat de patiënt te hoge concentraties serotonine in de hersenen krijgt. Dit wordt ook wel het serotoninesyndroom genoemd Er ontstaan dan ernstige symptomen, zoals epileptische aanvallen, misselijkheid, braken en een verhoogde lichaamstemperatuur (hyperthermie) [10, 21]. Deze symptomen kunnen leiden tot coma, cardiovasculaire (hartspier) problemen en uiteindelijk tot de dood. Als een narcolepsiepatiënt een SSRI en/of SNRI voorgeschreven krijgt vanwege angstklachten, dan is het voor de arts dus van belang hier rekening mee te houden in de keuze voor medicatie voor narcolepsie. In dit geval is het verstandig om niet voor een medicijn te kiezen dat via serotonine (SSRI/SNRI) werkt, maar om te kiezen voor bijvoorbeeld natrium oxybaat, dat op GABA werkt. Zo wordt het risico op intoxicatie niet onnodig vergroot.
3.5.2 Benzodiazepinen en natrium oxybaat
Een andere groep medicijnen die zowel voor narcolepsie als angst wordt voorgeschreven, zijn de benzodiazepinen. Zoals in paragraaf 3.1 besproken is, is er bij narcolepsie sprake van een verstoorde nachtelijke slaap. Dit komt waarschijnlijk doordat de slaap-actieve neurotransmitter GABA gedurende de nacht niet genoeg activiteit vertoont, oftewel de ‘wipwap’ valt niet in één richting maar blijft in het midden staan (zie figuur 4). Een aantal medicijnen dat voorgeschreven wordt bij narcolepsie, heeft een stimulerende werking op GABA, oftewel op het slaapsysteem [10]. Zo hebben benzodiazepinen een agonistische (versterkende), en natrium oxybaat een partieel agonistische werking op GABA-receptoren [10, 21, 24]. Mogelijk zorgt extra stimulatie van het slaapsysteem ervoor dat in de periode dat de medicatie werkt het slaapsysteem actiever is dan het waaksysteem. Daarnaast zorgt activatie van het slaapsysteem ervoor dat het waaksysteem meer wordt geremd (zie figuur 3). Samen zorgt dit ervoor dat de kwaliteit van de nachtelijke slaap verbetert wordt, omdat deze medicatie voorkomt dat iemand wakker wordt tijdens de nachtslaap [10, 19, 21]. Benzodiazepinen worden ook voorgeschreven bij angst. In dit geval heeft de benzodiazepine ook invloed op de GABA-receptoren, maar dan in de amygdala. GABA heeft een remmende werking op de amygdala, waardoor angst verminderd [10]. Aangezien benzodiazepinen zowel voor angst als narcolepsie kunnen worden ingezet en natrium oxybaat ook via GABA werkt, moeten artsen ook bij deze middelen voorzichtig zijn met voorschrijven als de patiënt zowel angstklachten als narcolepsie heeft. Een hoge concentratie van een benzodiazepine of natrium oxybaat kan vervelende bijwerkingen geven en tot intoxicatie leiden [21]. Hoge concentraties leiden namelijk tot een verlaagd bewustzijn met snelle schommelingen tussen verwardheid en rusteloosheid, wat kan overgaan naar een diepere coma, epileptische aanvallen en levensbedreigende ademhalingsdepressie. Bij een ademhalingsdepressie stopt de ademhaling, wat in het uiterste geval kan leiden tot de dood [21]. Het is daarom af te raden om natrium oxybaat en een benzodiazepine, of twee benzodiazepinen te combineren bij angstige narcolepsiepatiënten. Aangezien natrium oxybaat wel erg effectief gebleken is bij narcolepsie, kan beter een ander middel gekozen worden voor de behandeling van angst, zoals een SSRI. Wat wellicht de beste optie zou zijn, is om angst te behandelen met enkel een psychologische interventie, waardoor interactie met de medicatie voor narcolepsie vermeden wordt. Het is aan de arts en psycholoog om per patiënt een afweging te maken welke behandeling het meest geschikt is.
4. Samenvatting
Narcolepsie is een chronische aandoening waarbij het slaap/waakritme verstoord is. Kenmerkende klachten die narcolepsiepatiënten kunnen ervaren zijn het plotseling in slaap vallen tijdens dagelijkse bezigheden (zoals in het verkeer) (excessive daytime sleepiness (EDS)), plotseling op de grond vallen door een spierverlamming, bijvoorbeeld wanneer ze moeten lachen (kataplexie), zich niet kunnen bewegen vlak voor of vlak na het slapen (slaapparalyse) en enge hallucinaties beleven tijdens het inslapen (hypnagoge hallucinaties). Het is goed voor te stellen dat deze symptomen veel angst kunnen oproepen bij patiënten. Angst komt dan ook vaker voor bij narcolepsiepatiënten (15-20%) dan in de algemene populatie (7,7% bij mannen en 12,5% bij vrouwen). Naast dat narcolepsie kan leiden tot angst, heeft angst ook invloed op de symptomen van narcolepsie. Angst kan bijvoorbeeld zorgen voor slaapverstoringen en lijkt het symptoom kataplexie op te kunnen roepen.
Ook op biologisch niveau lijken angst en narcolepsie invloed op elkaar te hebben. Narcolepsie wordt veroorzaakt door een tekort aan hypocretine neuronen in de hersenen. Hypocretine neuronen stimuleren serotonine neuronen wat zorgt voor activatie van het waaksysteem en voor remming van de activiteit van de amygdala. Het wegvallen van hypocretine zorgt voor verminderde stimulatie van serotonine, en dus van het waaksysteem. Daarnaast zorgt de verminderde serotonine voor minder remming van de activiteit van de amygdala. Wij hypothetiseren dat de verminderde stimulatie van serotonine leidt tot slaapproblemen in narcolepsiepatiënten en dat de verminderde remming van de activiteit van de amygdala leidt tot toegenomen angst in narcolepsiepatiënten. Echter, wordt niet alleen een tekort aan hypocretine, maar ook een toename in hypocretine geassocieerd met toegenomen angst. Onze hypothese is dat verhoogde hypocretine via verhoogde activatie van de HPA-as tot meer angst leidt. Het lijkt er dus op dat een te hoog én een te laag hypocretine niveau tot angstsymptomen kan leiden. Hier moet rekening mee worden gehouden met het voorschrijven van medicatie. Ten slotte lijkt angst door verminderde GABA narcolepsie symptomen te kunnen verergeren en door verhoogde activatie van de amygdala betrokken te zijn bij het ontstaan van een kataplexie aanval.
5. Conclusie en aanbevelingen
Er kan geconcludeerd worden dat er sprake is van een interactie tussen narcolepsie en angst, waarbij narcolepsie kan zorgen voor angst en omgekeerd angst ook voor narcolepsie symptomen. Ondanks dat angst en narcolepsie frequent samen voorkomen en invloed hebben op elkaar, wordt er in de literatuur weinig aandacht besteed aan de combinatie van deze aandoeningen. Vaak worden mensen met een combinatie van klachten zelfs uitgesloten van onderzoek. Er zou wat ons betreft specifiek onderzoek moeten komen naar de doelgroep narcolepsiepatiënten met angst. Zo dient er onder andere meer onderzoek te komen naar de invloed van angst op het verloop en de ernst van de narcolepsie symptomen. Daarnaast richt het onderzoek wat wel gedaan is naar deze doelgroep zich met name op de invloed van angst op het symptoom kataplexie. Wij hypothetiseren echter dat angst ook invloed kan hebben op EDS en slaapparalyse. Vervolgonderzoek zou zich meer op de relatie van angst met deze narcolepsie symptomen kunnen richten.
Om de precieze biologische mechanismen van de interactie tussen angst en narcolepsie te bepalen raden wij aan onderzoek te gaan doen waarbij narcolepsiepatiënten met angst vergeleken worden met narcolepsiepatiënten zonder angst. Dit kan ten eerste gedaan worden met fMRI (hersenscan)-onderzoek. Op deze manier wordt mogelijk duidelijker welke hersengebieden een rol spelen bij angst bij narcolepsiepatiënten. Wij hypothetiseren dat met name de amygdala een belangrijk rol speelt hierin. Ander mogelijk onderzoek zou fysiologisch onderzoek zijn. Door het meten van cortisol, kan de activatie van de HPA-as gemeten worden. Dit zou relevant onderzoek zijn, omdat wij hypothetiseren dat verlaagd hypocretine (zoals bij narcolepsie) geassocieerd wordt met activatie van de HPA-as. Deze activatie kan angstsymptomen opwekken. Wat betreft medicatie zou onderzoek zich specifiek kunnen richten op hypocretine. Bij narcolepsiepatiënten is hypocretine onvoldoende aanwezig en uit dieronderzoek is bekend dat zowel een tekort als een overschot aan hypocretine angst kan oproepen. Onderzoek naar nieuwe medicatie kan kijken naar het effect van behandeling voor narcolepsie met een hypocretine partiële agonist of lage dosis van een hypocretine agonist. Met deze medicatie zou angst mogelijk voorkomen kunnen worden.
Voor de huidige klinische praktijk waarschuwen we voor het voorschrijven van een combinatie van medicatie. Natrium oxybaat en benzodiazepinen hebben beide invloed op GABA, daarnaast hebben verschillende SSRI’s en SNRI’s invloed op serotonine. Wanneer er een teveel aan GABA of serotonine is, kan dit gevaarlijke tot levensbedreigende gevolgen hebben. We raden daarom aan om bij een combinatie van narcolepsie en angst terughoudend te zijn met het combineren van medicatie die op dezelfde neurotransmittersystemen werken en in eerste instantie psychologische behandeling te geven voor angst.
Kortom, we pleiten voor meer aandacht naar de unieke combinatie van narcolepsie en angst in zowel onderzoek als de praktijk.
6. Referenties
Beesdo K, Knappe S, Pine DS. Anxiety and anxiety disorders in children and adolescents: developmental issues and implications for DSM-V. The Psychiatric clinics of North America. 2009;32(3):483-524.
Black SW, Yamanaka A, Kilduff TS. Challenges in the development of therapeutics for narcolepsy. Progress in neurobiology. 2017;152:89-113.
Khatami R, Luca G, Baumann CR, Bassetti CL, Bruni O, Canellas F, et al. The European Narcolepsy Network (EU-NN) database. Journal of sleep research. 2016;25(3):356-64.
Dauvilliers Y, Arnulf I, Mignot E. Narcolepsy with cataplexy. Lancet (London, England). 2007;369(9560):499-511.
Overeem S, Mignot E, van Dijk JG, Lammers GJ. Narcolepsy: clinical features, new pathophysiologic insights, and future perspectives. Journal of clinical neurophysiology : official publication of the American Electroencephalographic Society. 2001;18(2):78-105.
Scammell TE. Narcolepsy. The New England journal of medicine. 2015;373(27):2654-62.
Gauci S, Hosking W, Bruck D. Narcolepsy, cataplexy, hypocretin and co-existing other health complaints: A review. Cogent Medicine. 2017;4(1):1312791.
Stahl SM. Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications: Cambridge university press; 2013.
Akintomide GS, Rickards H. Narcolepsy: a review. Neuropsychiatric disease and treatment. 2011;7:507-18.
Kornum BR, Faraco J, Mignot E. Narcolepsy with hypocretin/orexin deficiency, infections and autoimmunity of the brain. Current opinion in neurobiology. 2011;21(6):897-903.
Blackwell JE, Alammar HA, Weighall AR, Kellar I, Nash HM. A systematic review of cognitive function and psychosocial well-being in school-age children with narcolepsy. Sleep medicine reviews. 2017;34:82-93.
Wijnans L, Lecomte C, de Vries C, Weibel D, Sammon C, Hviid A, et al. The incidence of narcolepsy in Europe: before, during, and after the influenza A(H1N1)pdm09 pandemic and vaccination campaigns. Vaccine. 2013;31(8):1246-54.
Thorpy MJ. Update on therapy for narcolepsy. Current treatment options in neurology. 2015;17(5):347.
Barateau L, Lopez R, Dauvilliers Y. Management of Narcolepsy. Current treatment options in neurology. 2016;18(10):43.
Dauvilliers Y, Bassetti C, Lammers GJ, Arnulf I, Mayer G, Rodenbeck A, et al. Pitolisant versus placebo or modafinil in patients with narcolepsy: a double-blind, randomised trial. The Lancet Neurology. 2013;12(11):1068-75.
Bhattarai J, Sumerall S. Current and Future Treatment Options for Narcolepsy: A Review. Sleep science (Sao Paulo, Brazil). 2017;10(1):19-27.
Barateau L, Lopez R, Dauvilliers Y. Treatment Options for Narcolepsy. CNS drugs. 2016;30(5):369-79.
Szakacs Z, Dauvilliers Y, Mikhaylov V, Poverennova I, Krylov S, Jankovic S, et al. Safety and efficacy of pitolisant on cataplexy in patients with narcolepsy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Neurology. 2017;16(3):200-7.
Thorpy MJ, Dauvilliers Y. Clinical and practical considerations in the pharmacologic management of narcolepsy. Sleep medicine. 2015;16(1):9-18.
Billiard M, Bassetti C, Dauvilliers Y, Dolenc-Groselj L, Lammers GJ, Mayer G, et al. EFNS guidelines on management of narcolepsy. European journal of neurology. 2006;13(10):1035-48.
Haba-Rubio J. Psychiatric aspects of organic sleep disorders. Dialogues in clinical neuroscience. 2005;7(4):335-46.
Dodel R, Peter H, Spottke A, Noelker C, Althaus A, Siebert U, et al. Health-related quality of life in patients with narcolepsy. Sleep medicine. 2007;8(7-8):733-41.
Morse AM, Sanjeev K. Narcolepsy and Psychiatric Disorders: Comorbidities or Shared Pathophysiology? Medical sciences (Basel, Switzerland). 2018;6(1).
Ohayon MM. Narcolepsy is complicated by high medical and psychiatric comorbidities: a comparison with the general population. Sleep medicine. 2013;14(6):488-92.
Fortuyn HAD, Lappenschaar MA, Furer JW, Hodiamont PP, Rijnders CAT, Renier WO, et al. Anxiety and mood disorders in narcolepsy: a case–control study. General Hospital Psychiatry. 2010;32(1):49-56.
Cohen A, Mandrekar J, St Louis EK, Silber MH, Kotagal S. Comorbidities in a community sample of narcolepsy. Sleep medicine. 2018;43:14-8.
Ohayon MM, Black J, Lai C, Eller M, Guinta D, Bhattacharyya A. Increased mortality in narcolepsy. Sleep. 2014;37(3):439-44.
Szakacs A, Hallbook T, Tideman P, Darin N, Wentz E. Psychiatric comorbidity and cognitive profile in children with narcolepsy with or without association to the H1N1 influenza vaccination. Sleep. 2015;38(4):615-21.
Goldman-Mellor S, Gregory AM, Caspi A, Harrington H, Parsons M, Poulton R, et al. Mental health antecedents of early midlife insomnia: evidence from a four-decade longitudinal study. Sleep. 2014;37(11):1767-75.
Staner L. Sleep and anxiety disorders. Dialogues in clinical neuroscience. 2003;5(3):249.
Iwańczuk W, Guźniczak PJAit. Neurophysiological foundations of sleep, arousal, awareness and consciousness phenomena. Part 2. 2015;47(2):168-74.
Hasegawa E, Maejima T, Yoshida T, Masseck OA, Herlitze S, Yoshioka M, et al. Serotonin neurons in the dorsal raphe mediate the anticataplectic action of orexin neurons by reducing amygdala activity. 2017;114(17):E3526-E35.
Van Balkom A, Van Vliet I, Emmelkamp P, Bockting C, Spijker J, Hermens M, et al. Multidisciplinaire richtlijn Angststoornissen (Derde revisie). Richtlijn voor de diagnostiek, behandeling en begeleiding van volwassen patiënten met een angststoornis. Trimbos Instituut: Utrecht. 2013.
Monti JM. Serotonin control of sleep-wake behavior. Sleep medicine reviews. 2011;15(4):269-81.
Gottesmann C. GABA mechanisms and sleep. Neuroscience. 2002;111(2):231-9.
Tsujino N, Sakurai TJPr. Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward system. 2009;61(2):162-76.
Porkka-Heiskanen T. Sleep homeostasis. Current opinion in neurobiology. 2013;23(5):799-805.
Latifi B, Adamantidis A, Bassetti C, Schmidt MH. Sleep-Wake Cycling and Energy Conservation: Role of Hypocretin and the Lateral Hypothalamus in Dynamic State-Dependent Resource Optimization. Frontiers in neurology. 2018;9:790.
Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature. 2005;437(7063):1257-63.
Ervik S, Abdelnoor M, Heier M, Ramberg M, Strand GJAns. Health‐related quality of life in narcolepsy. 2006;114(3):198-204.
D’Agostino A, Limosani I. Hypnagogic hallucinations and sleep paralysis. Narcolepsy: Springer; 2016. p. 81-93.
Denis D, Poerio GL. Terror and bliss? Commonalities and distinctions between sleep paralysis, lucid dreaming, and their associations with waking life experiences. Journal of sleep research. 2017;26(1):38-47.
Moturi S, Ivanenko AJP. Complex diagnostic and treatment issues in psychotic symptoms associated with narcolepsy. 2009;6(6):38.
Sakurai T. The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness. Nature Reviews Neuroscience. 2007;8:171.
Khalil R, Fendt M. Increased anxiety but normal fear and safety learning in orexin-deficient mice. Behavioural brain research. 2017;320:210-8.
Nicolaides NC, Kyratzi E, Lamprokostopoulou A, Chrousos GP, Charmandari E. Stress, the stress system and the role of glucocorticoids. Neuroimmunomodulation. 2015;22(1-2):6-19.
Sapolsky RM, Romero LM, Munck AUJEr. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. 2000;21(1):55-89.
Brodal P. The central nervous system: structure and function: Oxford University Press; 2004.
Suzuki M, Beuckmann CT, Shikata K, Ogura H, Sawai T. Orexin-A (hypocretin-1) is possibly involved in generation of anxiety-like behavior. Brain Research. 2005;1044(1):116-21.
Johnson PL, Molosh A, Fitz SD, Truitt WA, Shekhar A. Orexin, stress, and anxiety/panic states. Progress in brain research. 2012;198:133-61.
Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, Komuro I, et al. Attenuated defense response and low basal blood pressure in orexin knockout mice. 2003;285(3):R581-R93.
Sakurai T, Mieda M. Connectomics of orexin-producing neurons: interface of systems of emotion, energy homeostasis and arousal. Trends in Pharmacological Sciences. 2011;32(8):451-62.
Sargin D. The role of the orexin system in stress response. Neuropharmacology. 2018.
Berridge CW, España RA, Vittoz NM. Hypocretin/orexin in arousal and stress. Brain Research. 2010;1314:91-102.
Samson WK, Taylor MM, Follwell M, Ferguson AVJRp. Orexin actions in hypothalamic paraventricular nucleus: physiological consequences and cellular correlates. 2002;104(1-3):97-103.
Takenoshita S, Sakai N, Chiba Y, Matsumura M, Yamaguchi M, Nishino S. An overview of hypocretin based therapy in narcolepsy. Expert opinion on investigational drugs. 2018;27(4):389-406.
Flores A, Saravia R, Maldonado R, Berrendero F. Orexins and fear: implications for the treatment of anxiety disorders. Trends in neurosciences. 2015;38(9):550-9.
Smith S, Rossdale J, Serry Y, Sekaran A, Drakatos P, Steier J. Multiple dimensions of excessive daytime sleepiness. Journal of thoracic disease. 2018;10(Suppl 1):S170-s6.
Hasler G, Buysse DJ, Gamma A, Ajdacic V, Eich D, Rossler W, et al. Excessive daytime sleepiness in young adults: a 20-year prospective community study. The Journal of clinical psychiatry. 2005;66(4):521-9.
Theorell-Haglow J, Akerstedt T, Schwarz J, Lindberg E. Predictors for Development of Excessive Daytime Sleepiness in Women: A Population-Based 10-Year Follow-Up. Sleep. 2015;38(12):1995-2003.
Flosnik DL, Cortese BM, Uhde TW. Cataplexy in anxious patients: is subclinical narcolepsy underrecognized in anxiety disorders? The Journal of clinical psychiatry. 2009;70(6):810-6.
Hong SB, Tae WS, Joo EYJN. Cerebral perfusion changes during cataplexy in narcolepsy patients. 2006;66(11):1747-9.
Burgess CR, Oishi Y, Mochizuki T, Peever JH, Scammell TEJJoN. Amygdala lesions reduce cataplexy in orexin knock-out mice. 2013;33(23):9734-42.
Martinowich K, Lu B. Interaction between BDNF and serotonin: role in mood disorders. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):73.
Auteurs
Celine Melgers, Ilse Nijland, Muriël Neeleman & Jedidja Maris
This is your Sidebar, which you can edit like any other page in your workspace.
This Sidebar appears everywhere on your workspace. Add to it whatever you like -- a navigation section, a link to your favorite web sites, or anything else.
Comments (0)
You don't have permission to comment on this page.