Welkom!

Op deze WIKI pagina wordt een overzicht gegeven van de huidige kennis over Myasthenia Gravis (MG) en de relatie tot depressie. MG is een spierziekte die zich kenmerkt door spierzwakte en vermoeidheid in de spieren [1]. Depressie komt bij deze patiënten relatief vaak voor en het kan invloed hebben op de prognose van MG [2;3]. In deze WIKI vindt u om die reden meer informatie over MG in combinatie met depressie. Allereerst wordt MG en de (farmacologische) behandeling ervan beschreven, waarna er verder in wordt gegaan op depressie bij MG en de (farmacologische) behandeling daarvan. Tot slot wordt aandacht besteed aan de interactie tussen MG en depressie. Aansluitend worden er aanbevelingen gedaan voor patienten, naasten, zorgprofessionals en onderzoekers. Aan het einde van deze pagina staan twee boxen die u kunt raadplegen om de betekenis van vaak gebruikte moeilijke woorden en afkortingen op te zoeken.

 

Deze WIKI pagina is bedoeld als naslagwerk voor patiënten en hun omgeving, professionals in het werkveld en andere geïnteresseerden. 

Let op: Deze pagina is gemaakt door eerstejaars studenten van de master Medische Psychologie. De informatie op deze WIKI pagina wordt na publicatie niet meer herzien op basis van nieuwe wetenschappelijke inzichten. Voor verdere vragen raden wij u aan om te kijken op de site van de patiëntenvereniging Spierziekten Nederland (https://www.spierziekten.nl/) en eventueel een specialist of arts te contacteren.

 

1. Myasthenia Gravis 1.1 Beschrijving Myasthenia Gravis 1.2 Epidemiologie 1.3 Pathofysiologie 1.4 Diagnose 1.5 Prognose 2. Behandeling van myasthenia gravis 2.1 Chronische behandeling van Myasthenia Gravis 2.1.1 Cholinesteraseremmers  2.1.2 Immuunsupressie 2.1.3. Thymectomie 2.2 Behandeling van exacerbaties 2.2.1 Atropine 2.2.2 Immuunsupressie 3. Depressie 3.1 Depressie bij Myasthenia Gravis 3.2 Epidemiologie 3.3 Prognose 4. Behandeling van depressie 4.1 Mogelijke interventies 4.2 Farmacologische behandeling van depressie 4.2.1 Soorten antidepressiva en hun werkingsmechanismen 4.2.2 Antidepressiva bij Myasthenia Gravis 4.3 Andere mogelijke interventies 5. Myasthenia Gravis & Depressie 5.1 De relatie tussen Myasthenia Gravis en depressie 5.1.1 Myasthenia Gravis -> depressie 5.1.2 depressie -> Myasthenia Gravis 5.1.3 Myasthenia Gravis <-> depressie 5.2 Geslachtsverschillen in Myasthenia Gravis en depressie 5.3 Interactie medicatie Myasthenia Gravis en antidepressiva 5.4 Medicatiegebruik tijdens de zwangerschap 5.5 Beweging als interventie 5.6 Conclusie en aanbevelingen 5.6.1 Aanbevelingen voor onderzoek 5.6.2 Aanbevelingen voor patiënten en naasten 5.6.3 Aanbevelingen voor zorgprofessionals 5.6.4 Tot slot 6. Lijst met moeilijke woorden en afkortingen 7. Auteurs 8. Literatuur

1. Myasthenia Gravis

 

U kunt het filmpje van Spierziekten Nederland bekijken voor een samenvatting over Myasthenia Gravis en de behandeling hiervan (met toestemming overgenomen van Spierziekten Nederland) [4].

 

1.1 Beschrijving Myasthenia Gravis

 

Myasthenia Gravis (MG) (afgeleid van het Griekse 'Myasthenia' voor spierzwakte en het Latijnse ‘Gravis’ voor ernstig) is een auto-immuunziekte van de overgang tussen zenuw en spier [1]. Een auto-immuunziekte is een ziekte waarbij het afweersysteem naast ziekteverwekkers ook (delen van) het eigen lichaam als lichaamsvreemd ziet, wat als gevolg heeft dat het lichaam afweerstoffen (antistoffen) aanmaakt tegen deze eigen lichaamscellen. Een antistof is een “door het lichaam aangemaakte stof ter bescherming tegen ziektekiemen” [5]. Bij MG maakt het afweersysteem antistoffen aan tegen eiwitten op het membraan van spieren die betrokken zijn bij het overdragen van prikkels vanuit de hersenen naar de spieren [114;115]. Hierdoor ontstaat spierzwakte [6].

 

De hoofdklachten bij MG zijn dan ook zwakte en vermoeidheid van de skeletspieren. Kenmerkend is dat deze klachten verergeren na inspanning en verbeteren na rust. Ook verergeren symptomen vaak gedurende de dag. De meerderheid van de patiënten presenteert zich met spierzwakte in de oogspieren (oculaire spieren), tong- en keelspieren (bulbaire spieren/ slik- en spraakspieren) of aangezichtsspieren. Klachten die daarbij kunnen voorkomen zijn:

• Dubbelzien (diplopie)
• Scheelzien (strabismus)
• Hangende oogleden (ptosis; vaak asymmetrisch)
• Slikproblemen (dysfagie)
• Kauwproblemen
• Vlak gelaat
• Onverstaanbare spraak (dysartrie)

 

De overige patiënten presenteren zich met spierzwakte in de armen en benen [6;7;8;9]. Zie figuur 1 voor een voorbeeld van een MG patiënt met strabismus. 

 

Figuur 1. Strabismus bij een persoon met Myasthenia Gravis die haar ogen probeert open te doen door James Heilman (Creative Commons Naamsvermelding ShareAlike). Opgehaald van https://en.wikipedia.org/wiki/Myasthenia_gravis 

 

De hoeveelheid en de ernst van de klachten kunnen erg variëren tussen patiënten. Bij patiënten met de oculaire variant blijven de klachten beperkt tot de oogspieren. De meerderheid van de patiënten heeft echter een gegeneraliseerde variant van MG waarbij er ook klachten optreden in de spieren van de tong en keel, de aangezichtsspieren, de spieren van de ledematen en romp en soms zelfs ook in de ademhalingsspieren. De classificatie van Osserman kan gebruikt worden om een indeling te maken in de hoeveelheid en ernst van de klachten bij MG patiënten [10] (zie tabel 1).

 

Tabel 1

Stadia van Myasthenia Gravis volgens de classificatie van Osserman [10]

 

Stadium	Omschrijving stadium
I	Oculaire variant: klachten beperken zich tot de oogspieren
IIa	Milde gegeneraliseerde variant: klachten treden ook buiten de oogspieren op
IIb	Matig ernstige gegeneraliseerde variant met slik- en spraakproblemen
III	Gegeneraliseerde spierzwakte met acuut ontstaan van ademhalingsmoeilijkheden en ernstige slik- en spraakproblemen
IV	Gegeneraliseerde variant in een vergevorderd stadium met ernstige beperkingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.2 Epidemiologie

 

In Nederland komt Myasthenia Gravis bij ongeveer 1 op de 10.000 mensen voor en kan daarmee gezien kan worden als een relatief zeldzame aandoening [6]. Het aantal patiënten met MG in Nederland werd in 2015 geschat op 2.850 patiënten (prevalentie) [11] en jaarlijks komen hier ongeveer 100 nieuwe patiënten bij (incidentie). MG kan op elke leeftijd optreden, maar wordt bij vrouwen het vaakst gezien tussen de 20 en 30 jaar en bij mannen tussen de 40 en 60 jaar. Voor de leeftijd van 60 jaar is de kans op MG twee keer zo groot voor vrouwen in vergelijking tot mannen, maar na de leeftijd van 60 jaar ligt deze kans juist hoger voor mannen [6]. Het mechanisme hierachter is nog niet helemaal bekend [6]. Verder komt MG wat vaker voor binnen families en bij patiënten met andere auto-immuunaandoeningen [12;13], zoals auto-immuun schildklieraandoeningen, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes, Ziekte van Addison en polymyositis [14]. Waarom MG in een individu ontstaat is nog niet helemaal bekend. Waarschijnlijk ontwikkelt MG zich in genetisch gevoelige individuen nadat ze zijn blootgesteld aan bepaalde uitlokkende factoren in de omgeving [15].

 

1.3 Pathofysiologie

 

Zoals genoemd is MG een auto-immuunziekte. Bij de meerderheid van de patiënten (80% van de gegeneraliseerde variant en 50% van de oculaire variant) worden er dan ook antistoffen tegen de nicotinerge acetylcholine receptor (AchR) gevonden (AChR-MG) [16]. Een receptor is een onderdeel van de buitenkant van een cel dat signalen kan ontvangen en doorgeven. Als een spier aangespannen moet worden zorgt dit in een normale situatie voor een elektrisch signaal (actiepotentiaal) in de hersenen dat uiteindelijk in het uiteinde van de zenuw terechtkomt. Hier wordt een chemische stof, de neurotransmitter acetylcholine (Ach), in de ruimte tussen de zenuwcel en het uiteinde van de motorische zenuw (motorische eindplaat) afgegeven. Deze ruimte wordt de synaptische spleet genoemd. Acetylcholine kan zich dan binden aan de AchR van de motorische eindplaat. Hierdoor zal de AchR opengaan, waardoor het actiepotentiaal kan worden doorgegeven aan het spierweefsel en de spier zich zal aanspannen [1;8] (zie figuur 2A). Bij MG zorgen de antistoffen tegen de AChR (voornamelijk IgG1 en IgG3) er op drie manieren voor dat deze signaaloverdracht verstoord wordt.

1. Ten eerste zorgt binding van de antistoffen aan de AchR ervoor dat de AchR geblokkeerd wordt voor de binding met acetylcholine en dat de functie ervan verandert [16;112].
2. Ten tweede wordt de opname van stoffen via het celmembraan (endocytose) [17] en afbraak van de acetylcholinereceptoren versterkt door de aanwezigheid van de antistoffen. Het resultaat hiervan is minder receptoren waar acetylcholine aan kan binden.
3. Ten derde activeren de antistoffen een onderdeel van het aangeboren afweersysteem dat bestaat uit een groot aantal eiwitten in het bloedplasma of ander lichaamsvocht (complementsysteem) [18]. Dit zorgt uiteindelijk voor negatieve veranderingen in de overgang tussen zenuw en spier. Voorbeelden van deze veranderingen zijn beschadigingen in de plooien van het postsynaptisch membraan, een bredere synaptische spleet en een verdere vermindering van acetylcholinereceptoren.

 

Het uiteindelijke resultaat van deze mechanismen is dat de spier onvoldoende kan samentrekken en er spierzwakte en vermoeidheid ontstaat [16;112] (zie figuur 2B). 

 

Figuur 2. Signaaloverdracht in een normale situatie vergeleken met Myasthenia Gravis met antistoffen tegen nicotinerge acetylcholinereceptoren. Er zijn drie mechanismen weergegeven waardoor signaaloverdracht bij MG met antistoffen tegen de nicotinerge acetylcholinereceptor verstoord wordt: blokkade en verandering van functie van acetylcholinereceptoren, een versnelde endocytose en afbraak van acetylcholinereceptoren en veranderingen in de overgang tussen zenuw en spier door activatie van het complementsysteem [16;112].

Opmerking. Figuur 2 is door de auteurs van deze pagina (Willemijn Bunschoten, Famke Does, Evelien Passier en Joyce de Waal) gemaakt en mag onder vermelding van de auteurs voor andere doeleinden gebruikt worden. 

 

Naast het voorkomen van MG met antistoffen tegen de AchR zijn er ook andere subtypen mogelijk waarbij er antistoffen worden aangemaakt tegen andere onderdelen van de overgang tussen zenuw en spier, zoals ‘muscle-specific kinase’ (MuSK) of ‘low-density lipoprotein receptor-related protein 4’ (LRP4). Er is echter ook een klein deel van de MG patiënten die geen antistoffen in hun bloed laat zien (seronegatieve MG/SNMG) [16]. Deze subtypes worden hieronder toegelicht. 

 

MuSK is een receptor van de skeletspieren die een rol speelt bij de ontwikkeling en instandhouding van de overgang tussen zenuw en spier en wordt geactiveerd door het stofje arginine [112]. Bij het subtype van MG met antistoffen tegen MuSK (MuSK MG) ontstaan de klachten doordat de interactie tussen MuSK en LRP4 verstoord wordt. Deze interactie is nodig om acetylcholinereceptoren op het postsynaptisch membraan te clusteren. Bij MuSK MG kan deze clustering dus onvoldoende plaatsvinden met als gevolg een verstoring in de acetylcholine signaaloverdracht.

 

Over de mechanismen van MG met antistoffen tegen LRP4 of seronegatieve MG is veel minder bekend [16]. LRP4 is een postsynaptische receptor die geactiveerd wordt door arginine en betrokken is bij de activatie van MuSK [115]. De antistoffen tegen LRP4 bij MG spelen waarschijnlijk een rol in het activeren van het complementsysteem en in het verstoren van de interactie tussen arginine en LRP4. Bij patiënten met seronegatieve MG worden er soms bij herhaald testen alsnog antistoffen tegen AChR, MuSK of LRP4 in het bloed gevonden die eerder niet gedetecteerd konden worden. Mogelijk heeft het overige deel van de patiënten met seronegatieve MG (nog) onontdekte antistoffen tegen delen van de overgang tussen zenuw en spier [16].

 

1.4 Diagnose

 

Voor het stellen van de diagnose Myasthenia Gravis zal eerst een anamnese en lichamelijk onderzoek plaatsvinden waarbij er gekeken wordt naar het klachtenpatroon. Wanneer dit klachtenpatroon past bij MG zal het bloed onderzocht worden op antistoffen tegen deAChR en MuSK. Bij aanwezigheid van deze antistoffen kan de diagnose MG vrijwel zeker gesteld worden. Wanneer dit niet het geval is, zal aanvullend onderzoek plaatsvinden, bijvoorbeeld met behulp van een elektromyografie (EMG) of een neostigminetest. Een EMG kan de reactie van spieren na zenuwstimulatie meten. Een neostigminetest houdt in dat er onderzocht wordt of de spierkracht verbetert na een injectie van neostigmine. Dit is een stof die de afbraak van acetylcholine remt. Bij MG patiënten met antistoffen tegen de AChR zal er ook onderzoek plaatsvinden naar de aanwezigheid van een tumor in de thymus (thymoom), aangezien dit in ongeveer 15% van deze patiënten voorkomt. De thymus is een orgaan dat betrokken is bij de aanmaak en ontwikkeling van cellen van het immuunsysteem [19]. Bij de overige patiënten is deze kans veel kleiner en zal onderzoek naar een thymoom niet altijd plaatsvinden [113;16].

 

1.5 Prognose

 

Het beloop van MG kan per patiënt verschillen en is lastig te voorspellen. Vaak wordt een geleidelijke achteruitgang gezien in de eerste drie tot vijf jaar van de ziekte waarna klachten doorgaans stabiliseren. Langdurige behandeling zal daarna noodzakelijk blijven voor de meerderheid van de patiënten. Bij voldoende respons op behandeling zijn de beperkingen voor het dagelijks leven doorgaans beperkt en is de levensverwachting niet of nauwelijks verminderd. Een deel van de patiënten zal een spontane verbetering van de klachten laten zien en nog een kleiner deel zal zelfs in complete remissie komen (ongeveer 10 à 15%).  Een remissie betekent dat de ziekte niet weg is, maar er tijdelijk geen of minder symptomen zijn. Er is echter ook een klein deel waarbij behandeling niet voldoende effectief is om klachten te verminderen en deze groep ervaart dan ook grotere beperkingen in het dagelijks leven (ongeveer 10%) [10;6].

 

Verder is het mogelijk dat er periodes optreden waarin klachten tijdelijk toenemen. Deze periodes worden exacerbaties genoemd en kunnen variëren in duur van enkele dagen tot maanden. De oorzaak van deze exacerbaties is niet altijd duidelijk, maar ze komen vaker voor in combinatie met fysieke en/of mentale belasting, wat bijvoorbeeld het geval is bij infecties, psychosociale problematiek, operaties, een bevalling of slaaptekort. Een exacerbatie waarbij kunstmatige beademing nodig is ter voorkoming van verstikking door spierzwakte van de ademhalingsspieren wordt een myasthene crisis genoemd [6].

 

2. Behandeling van myasthenia gravis

Er zijn diverse behandelmogelijkheden voor myasthenia gravis, waarbij de nadruk vooral ligt op het verminderen van klachten om het normale leven te kunnen voortzetten. Er is nog geen behandeling die de aandoening volledig geneest, maar in sommige gevallen is remissie wel mogelijk [20]. Er is een verschil tussen de chronische behandeling van MG en de behandeling van exacerbaties [21] en daarom zullen deze hieronder ook apart beschreven worden. Voor een samenvatting, zie tabel 2.

 

Tabel 2

Volgorde van behandeling van Myasthenia Gravis (MG)

 

Chronische behandeling MG
Situatie	Type behandeling	Specificatie
Als primaire behandeling	Cholinesteraseremmers	Pyridostigmine (eerste keuze) Neostigmine of Distigmine (tweede keuze)
In patiënten jonger dan 65 met een ziekteduur <5 jaar	Chirurgische ingreep	Thymectomie
Bij onvoldoende effect van cholinesteraseremmers	Immuunsuppressie	Prednison (eerste keuze) Prednison + Azathioprine (tweede keuze) Prednison + Ciclosporine, Methotrexaat of Cyclofosfamide (derde keuze) Rituximab (vierde keuze) Immuunglobuline (vierde keuze)

 

Behandeling van exacerbaties bij MG
Situatie		Type behandeling	Specificatie
Cholinerge crisis aanwezig		Atropine en staken cholinesteraseremmers
Geen cholinerge crisis aanwezig	Wel (risico op) acuut ademhalingsfalen	Immuunsuppressie	Prednison + Intraveneus Immuunglobuline
	Geen (risico op) acuut ademhalingsfalen	Immuunsuppressie	Prednison + Plasmaferese

 

2.1 Chronische behandeling van Myasthenia Gravis

Hieronder ziet u een grote lijst met mogelijke behandelingen van Myasthenia Gravis. Het is hierbij van belang om op te merken dat de benodigde medicatie sterk verschilt tussen patiënten, aangezien het beloop van de ziekte en de respons op medicatie sterk kan wisselen tussen mensen [22]. 

2.1.1 Cholinesteraseremmers 

 
De primaire behandeling van Myasthenia Gravis is het toedienen van cholinesteraseremmers. Hiermee wordt het enzym acetylcholinesterase geremd. Een enzym is een eiwit dat een reactie in gang zet of versnelt zonder daarbij zelf gebruikt te worden. Door de remming van dit enzym wordt acetylcholine minder afgebroken en ontstaat er een overschot in de synaptische spleet. Dit versterkt het effect van acetylcholine op de overgebleven receptoren, waardoor spierzwakte wordt verlicht en de normale spierfunctie wordt hersteld [23]. 

 

Pyridostigmine 

Pyridostigmine, de werkzame stof in mestinon, is de eerste keuze in de cholinesterase remmers. De werking van dit medicijn is snel (binnen ongeveer een half uur na inname) en het effect houdt ongeveer twee tot vier uur aan. Het kan worden ingenomen als dragee of tablet [24]. De meeste patiënten ervaren geen bijwerkingen, maar de meest genoemde bijwerking is huiduitslag. Verder kan een patiënt last krijgen van lage bloeddruk, wazig zien, maag- darmproblematiek (zoals braken of diarree), zweten en spieraandoeningen (spasmen, spiertrekkingen en spierzwakte). Voor een compleet overzicht, zie het Farmacotherapeutisch Kompas [24]. 

 

Neostigmine of Distigmine

Neostigmine of Distigmine kan overwogen worden indien pyridostigmine onvoldoende werkt, al hebben ze niet de voorkeur. Neostigmine wordt toegediend als injectievloeistof. Bijwerkingen van neostigmine zijn in 0.1-1% van de patiënten een lage bloeddruk (wat kan leiden tot wegraking), onregelmatige hartslag, tranende ogen, bronchiale reactiviteit, maag- darmproblematiek en spieraandoeningen. In zeldzame gevallen kunnen er allergische of anafylactische reacties optreden [25]. Overdosering kan gemakkelijk leiden tot een cholinerge crisis, waarbij extreme spierzwakte ontstaat [25]. Andere symptomen van een cholinerge crisis zijn: buikkrampen, diarree, braken, wazig zien, een toename van speeksel- en traanproductie en zelfs verlamming [26]. Distigmine wordt ingenomen in tabletvorm, maar heeft ook niet de voorkeur vanwege de vele bijwerkingen en trage inwerktijd [27]. Een op de tien patiënten heeft last van trage hartslag, maag-darmproblematiek of overmatig zweten. Daarnaast komen bijwerkingen als duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, pupilvernauwing en een toename van speeksel- en traanproductie vaak voor. Voor overige bijwerkingen, zie het Farmacotherapeutisch kompas [27].

 

2.1.2 Immuunsupressie

 

Indien cholinesteraseremmers onvoldoende effect hebben, worden immunosuppressiva voorgeschreven. Hiermee wordt de auto-immuunreactie tegen gegaan en dit vertraagt het verloop van de ziekte [28]. Er zijn diverse varianten van immunosuppressiva die worden ingezet bij de behandeling van MG, en in tegenstelling tot de snelle werking van cholinesteraseremmers zijn ze pas effectief op de langere termijn [23;28] . De basisbehandeling is Prednison, eventueel in combinatie met Azathioprine. Als Azathioprine onvoldoende effectief is, kan een combinatie van Prednison en Ciclosporine, Methotrexaat of Cyclofosfamide worden overwogen als alternatief. Mocht dit niet werken, dan is de toediening van Rituximab of immuunglobuline een mogelijkheid [21]. 

 

Prednison

Prednison wordt in de lever omgezet naar prednisolon, waarna het werkt als een ontstekingsremmer. Positieve effecten treden meestal binnen twee tot zes weken na inname op [29]. Het wordt ingenomen in tabletvorm. Prednison kent veel bijwerkingen. Een compleet overzicht is te vinden op het Farmacotherapeutisch Kompas, maar enkele veelvoorkomende bijwerkingen zijn hoge glucosewaarden in het bloed en gewichtstoename, botontkalking, maag- darmproblematiek, vochtretentie, hoofdpijn en duizeligheid [29]. Er worden ook psychische bijwerkingen vermeld, zoals veranderingen in stemming, angst, depressie en slapeloosheid [29]. Ook bij het afbouwen van therapie kunnen bijwerkingen optreden. Dit is het zogenaamde corticosteroïdonthoudingssyndroom, wat gekenmerkt kan worden door koorts, zwakte, duizeligheid of shock [29;111].

 

Azathioprine

Azathioprine, de werkzame stof in Imuran, kan in tabletvorm worden toegevoegd aan de behandeling met prednison. Het verlaagt de onderhoudsdosis van prednison en geeft minder bijwerkingen [30]. Bij oculaire Myasthenia Gravis is dit additionele effect nog niet bewezen; hier is monotherapie van prednison de eerste behandelingskeuze [31]. 

Bijwerkingen die vaak kunnen optreden bij azathioprine zijn misselijkheid en een gebrek aan bloedplaatjes, met een slechte stolling als gevolg. Ook treden soms overgevoeligheidsreacties, bloedarmoede, leverfunctiestoornissen en virale, bacteriële en schimmelinfecties op. Voor meer bijwerkingen, zie het Farmacotherapeutisch Kompas [31]. 

 

Mycofenolaatmofetil 

Mycofenolaatmofetil, de werkzame stof in CellCept en Myfenax, wordt omgezet in mycofenolzuur. Het kan in poeder-, capsule- of tabletvorm als alternatief voor azathioprine worden gebruikt, wat de onderhoudsdosis van prednison verlaagt. De effectiviteit hiervan is in onderzoek echter nog omstreden [20]. Bijwerkingen zijn onder andere diarree, misselijkheid en een tekort aan witte bloedlichamen [32]. 

 

Ciclosporine, Methotrexaat of Cyclofosfamide 

Ciclosporine, methotrexaat en cyclofosfamide kunnen als alternatief van azathioprine worden ingezet [33;34;105]. Dit dient wel in overleg met de neuromyoloog te gebeuren, omdat deze medicijnen een smalle therapeutische breedte en/of grote risico’s op toxiciteit hebben. 

Veelvoorkomende bijwerkingen van ciclosporine zijn nierschade, hoge bloeddruk, hoofdpijn, tremor en verhoogde hoeveelheid vet in het bloed; meer dan 10% van de patiënten heeft hier last van. Overige bijwerkingen zijn te vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas. Bij methotrexaat geldt dit voor ontstekingen en zweren in mond en keel, maag- darmproblematiek, verlies van eetlust en stijgende leverenzymwaarden. Bij cyclofosfamide hebben meer dan 10% van de patiënten last van haaruitval, koorts, verminderde rode en witte bloedlichaampjes, blaasontsteking en bloed in de urine [34]. 

 

Rituximab

Rituximab is een geneesmiddel wat als monoklonaal antilichaam B-lymfocyten (een vorm van witte bloedcellen) tijdelijk uitschakelt. Een monoklonaal antilichaam is een kunstmatig aangemaakte antistof die zich hecht aan eiwitten die zich aan het oppervlak van specifieke cellen bevinden. Het wordt toegediend via een infuus, wat meestal ongeveer drie uur duurt. Onderzoek toont aan dat Rituximab leidt tot minder terugval en symptomen, maar dat sommige patiënten wel ernstige bijwerkingen, zoals (hersen)infecties, naast infuusbijwerkingen ervaren [35;36]. Om het risico op ernstige bijwerkingen te verkleinen is overleg met een neuromyoloog ook bij dit medicijn belangrijk [37]. 

 

Intraveneus immuunglobuline (IV-Ig)

Uit bloed van gezonde bloeddonoren worden antistoffen geïsoleerd en geconcentreerd en via een infuus wordt dit toegediend aan de patiënt. Dit remt de immuunreacties tegen eigen weefsel en organen. Bijwerkingen zijn onder andere hoofdpijn, vermoeidheid, huiduitslag en griepverschijnselen (spier- en gewrichtspijn en koorts), lage en hoge bloeddruk en kortademigheid [38]. Deze symptomen kunnen verminderd worden door de snelheid waarmee het middel in het bloed komt te verlagen [38]. 

 

2.1.3. Thymectomie

 

In patiënten jonger dan 65 jaar met een kortere ziekteduur dan 5 jaar, kan de thymus chirurgisch worden verwijderd. Dit kan leiden tot verminderde symptomen, een lagere onderhoudsdosis van prednison, minder exacerbaties en lagere stress door symptomen [39]. Het exacte werkingsmechanisme is echter nog onduidelijk en meer onderzoek is nodig om de effectiviteit te bepalen voor andere doelgroepen [40].   

 

2.2 Behandeling van exacerbaties

 

Zoals hierboven vermeld, vereist de behandeling van exacerbaties een andere aanpak dan de chronische behandeling van MG. Exacerbaties zijn periodes waarin de ervaren klachten heftiger zijn (zie ook onderdeel 1.5). In het geval van een cholinerge crisis (zoals uitgelegd onder onderdeel 2.1.1), wordt toediening van cholinesteraseremmers gestaakt en wordt atropine toegediend. Indien er geen sprake is van een cholinerge crisis, wordt er gestart met plasmaferese of toediening van immunoglobuline en wordt prednison toegediend [21].

 

2.2.1 Atropine

 

Atropine

Atropine remt de werking van acetylcholine op muscarinereceptoren, waardoor het de symptomen van een cholinerge crisis vermindert. Het wordt in de ader of in de spier toegediend. Bijwerkingen zijn een droge mond, dorst en smaakverlies, en maagdarmklachten, minder zweten en huiduitslag komen ook vaak voor. Overige bijwerkingen zijn te vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas [41]. 

Het gebruik van tricyclische antidepressiva kan samen met atropine leiden tot ernstigere bijwerkingen, dus hier dient rekening mee te worden gehouden bij patiënten met comorbide psychopathologie [41]. 

 

2.2.2 Immuunsupressie

 

Prednison

Zie voor een omschrijving van de werking en bijwerkingen hierboven. 

 

Intraveneus immuunglobuline (IV-Ig)

Immuunglobuline is de eerste keuze behandeling als er geen acuut ademhalingsfalen is [21]. Voor een verdere omschrijving van de werking en bijwerkingen, zie hierboven. 

 

Plasmaferese

Bij acuut ademhalingsfalen wordt plasmaferese als eerste keuze behandeling ingezet [21]. Hierbij wordt het bloedplasma van de patiënt vervangen door donorplasma of een synthetische plasmavervanging. Hier treedt binnen een week effect op, maar omdat antistoffen opnieuw worden aangemaakt, is het effect slechts kortdurend. Hierom wordt deze behandeling alleen toegepast in noodgevallen. Bijwerkingen zijn zeldzaam, maar patiënten kunnen tijdens de plasmaferese last krijgen van een dalende bloeddruk, onregelmatige hartslag, gevoelens van angst en kou en allergische reacties op antistollingsmiddel [42].

 

3. Depressie

 
Zoals hierboven al vermeld werd, ligt de nadruk bij de behandeling van Myasthenia Gravis vooral op het verminderen van klachten om het normale leven te kunnen voortzetten. Chronische ziekten, zoals MG, gaan vaak gepaard met zowel lichamelijke klachten als stemmingsklachten. Stemmingsstoornissen zijn de meest voorkomende comorbiditeit in neurologische aandoeningen [3]. Met name depressieve symptomen, zoals depressieve stemming, prikkelbaarheid en slaapproblemen worden vaak geobserveerd bij patiënten met MG. Voor meer informatie over depressie en depressieve symptomen raden we u aan de website van Thuisarts te raadplegen https://www.thuisarts.nl/depressie/. Het volgende deel van de WIKI pagina gaat over depressie bij MG.

 

3.1 Depressie bij Myasthenia Gravis

 

Ongeveer 25% van de patiënten met MG heeft depressieve symptomen [43]. Er zijn twee belangrijke verklaringen hiervoor.

1. In de eerste plaats kunnen psychische klachten ontstaan als een psychologische reactie op een onverwachte en zware diagnose van een neurologische stoornis en de beperkingen en leefstijlveranderingen als gevolg hiervan [44]. Myasthenia Gravis is een chronische en levensbedreigende ziekte met een onvoorspelbaar beloop en hierdoor een negatief effect op de kwaliteit van leven [3], dus is een psychologische reactie niet onwaarschijnlijk. Dit is een belangrijke verklaring voor de comorbiditeit van depressie bij MG. Coping strategieën (de manier waarop iemand met de ziekte omgaat) zouden een belangrijke rol kunnen spelen in de ontwikkeling van depressie bij mensen met een chronische ziekte, zoals MG [45].
2.  In de tweede plaats kunnen stemmingsstoornissen een neurobiologisch onderdeel zijn van deze ziekte [3;46]. MG is een auto-immuunziekte en kan daarom effect hebben op hersenfuncties en daarmee depressieve klachten veroorzaken [47]. Meer informatie hierover is te vinden in onderdeel 5. 

 

3.2 Epidemiologie

 

In de algemene populatie is er een lifetime prevalentie van depressie van 7% tot 17% [48;49]. Patiënten met Myasthenia Gravis hebben een lifetime prevalentie van depressie van 42% [50]. Onderzoek laat zien dat 59% van patiënten met MG psychopathologische problemen ervaart [51] en een onderzoek van Gavrilov et al. [52] uit Rusland laat een prevalentie van depressie onder patiënten met MG zien van 21%. Deze cijfers zijn inmiddels wat verouderd door gebrek aan meer recent onderzoek, maar er is geen reden om aan te nemen dat hier grote veranderingen in zijn. Variatie in percentages kan verklaard worden door gebruik van verschillende meetmethoden van depressie en of het gaat om depressieve klachten of een depressieve stoornis.

 

Depressie bij MG komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen [53]. 

Er lijkt een duidelijk verband tussen de ernst van de ziekte en psychopathologie. Patiënten met een zwaarder ziektebeloop en meer klachten van MG laten meer psychopathologie zien en hebben vaker last van een depressie [54;51]

 

3.3 Prognose

 

Depressieve symptomen kunnen verantwoordelijk zijn voor vertraagde diagnostisering en misdiagnostisering van Myasthenia Gravis [56]. MG wordt mogelijk in eerste instantie niet snel herkend omdat de psychische klachten samenvallen met die van de ziekte zelf, zoals chronische vermoeidheid, lusteloosheid en kortademigheid [57]. Daarnaast kunnen symptomen van MG zoals zwakheid in het gezicht en hangende oogleden gezien worden als apathie en depressieve stemming. Dit kan ertoe leiden dat MG wordt aangezien voor een depressieve stoornis, waardoor de diagnose voor MG niet direct wordt gesteld en er hier niet gelijk voor wordt behandeld [58].

 

Het omgekeerde komt ook regelmatig voor. Comorbide psychische symptomen die ontstaan in het beloop van de ziekte worden vaak gemist omdat ze herkend worden als symptomen van MG, wat kan resulteren in een onjuiste behandeling. Deze vertraagde herkenning van depressieve symptomen in MG-patiënten kan een negatieve invloed hebben op het beloop van MG [2;3]. Ernstige en langdurige stress kan een sterk negatief effect hebben op immuunfunctie en kan leiden tot terugval of verergering van MG. Bij een goede diagnostisering van depressie in MG is een depressie goed behandelbaar. Behandeling van een comorbide depressie kan zorgen voor een betere kwaliteit van leven in patiënten met MG en kan zelfs leiden tot verbetering van de symptomen van MG [2;3].

 

4. Behandeling van depressie

 

4.1 Mogelijke interventies

 

In de richtlijn voor de behandeling van depressie wordt ‘stepped care’ aanbevolen; beginnen met kleine interventies en zo nodig meer aanbieden. Patiënten krijgen in ieder geval interventies als psycho-educatie en daarna bijvoorbeeld een psychosociale interventie of psychotherapie, afhankelijk van de ernst en duur van de klachten [59]. Cognitieve Gedragstherapie (CGT) en interpersoonlijke therapie behoren bijvoorbeeld tot de mogelijkheden. Gezien het feit dat deze WIKI pagina zich vooral richt op farmacologische behandeling, worden psychologische interventies hier niet verder besproken; meer informatie hierover is te vinden in de richtlijn [59].

 

4.2 Farmacologische behandeling van depressie

 

Een farmacologische behandeling van een depressie is vooral aanbevolen als er sprake is van matige of ernstige klachten, en als er psychotische/ melancholische kenmerken aanwezig zijn [59]. 

 

4.2.1 Soorten antidepressiva en hun werkingsmechanismen

 

Medicijnen gericht op het verminderen van depressies (antidepressiva), kunnen worden ingedeeld in drie klassen:

1. SSRI's/SNRI's - Dit zijn medicijnen die de transporteurs van monoamines (de neurotransmitters dopamine, norepinefrine en serotonine) blokkeren. Als er sprake is van een actiepotentiaal, komt serotonine vrij in de synaptische spleet. Hier kan het binden op de receptoren op het postsynaptische neuron, waardoor de actie van serotonine in gang wordt gezet. De aanwezigheid van serotonine in de synaptische spleet (en daarmee de mogelijkheid tot het uiten van hun werking), kan worden beëindigd door ofwel zogenaamde MAO’s (Monoamine Oxidase), die serotonine kunnen afbreken, ofwel door serotonine heropname transporteurs, die zorgen dat serotonine terug wordt opgenomen in het presynaptisch neuron. SSRI’s (Selectieve Serotonine heropname remmers) werken door deze serotonine heropname transporteurs te blokkeren, waardoor serotonine langer in de synaptische spleet blijft en meer effect kan uitoefenen. Ook SNRI’s (Serotonine norepinefrine heropname remmers) passen in deze groep. De werking is vergelijkbaar met SSRI’s, echter wordt hier ook de heropname van norepinefrine geremd.
2. MAO-remmers - Zoals bovenstaand genoemd, worden monoamines als serotonine uit de synaptische spleet gehaald door ofwel een heropname transporteur ofwel ze worden afgebroken door een MAO-enzym. De MAO-remmers zorgen ervoor dat de MAO’s de monoamines minder kunnen afbreken. Hierdoor blijven deze langer in de synaptische spleet, waardoor ze meer postsynaptisch effect kunnen uitoefenen. Bij het nemen van deze medicatie moet worden opgelet met het eten van tyramine, wat bijvoorbeeld in bepaalde kaas zit, aangezien dit anders de bloeddruk sterk kan verhogen.
3. TCA’s - Dit zijn medicijnen die ook serotonine heropname of norepinefrine heropname blokkeren. Echter hebben ze daarnaast ook andere werkingen, zoals het blokkeren van histamine receptoren. Door deze extra werkingen, geven TCA’s (Tricyclische Antidepressiva) vaak meer bijwerkingen, zoals gewichtstoename en sedatie [60].

 

Verder worden in de richtlijn ook mirtazapine en bupropion genoemd. Mirtazepine werkt tegengesteld aan serotonine-2- en alpha-2 en bupropion werkt op eenzelfde manier als SSRI’s, alleen remt het de heropname van dopamine en norepinefrine [59]. In tabel 2 zijn enkele veelvoorkomende bijwerkingen per geneesmiddel(-groep) weergegeven. Voor een compleet overzicht van alle bijwerkingen, kunt u het Farmacotherapeutisch Kompas raadplegen.

 

Tabel 3

Antidepressivum type en medicatie met enkele veelvoorkomende bijwerkingen [61;62;63;64;65;66;67;109] 

 

Klasse antidepressivum	Medicijnen	Bijwerkingen
SSRI	Citalopram, Escitalopram, Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine, Sertraline	Droge mond, misselijkheid/ overgeven, slaperigheid, hoofdpijn, slapeloosheid, seksuele problemen, duizeligheid, obstipatie/ diarree, onrust, angst
SNRI	Duloxetine, Venlafaxine	Slaperigheid, slapeloosheid, sedatie, droge mond, hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid, transpireren, obstipatie
MAO-remmer	Fenelzine, Tranylcypromine, Moclobemide	Misselijkheid, hoofdpijn, droge mond, slaapproblemen, duizeligheid, zweten, lage bloeddruk, obstipatie, spierverschijnselen als spiertrekkingen, vermoeidheid
TCA	Amitriptyline, Clomipramine, Imipramine, Nortriptyline	Misselijkheid, droge mond, obstipatie, bij ouderen verwardheid, seksuele problemen, toename van gewicht, lage bloeddruk, verlaging bewustzijnsniveau
	Mirtazapine	Droge mond, hoofdpijn, sedatie, slaperigheid, gewicht- en eetlustverandering (toename), spierpijn
	Bupropion	Duizeligheid, onrust, slapeloosheid, maag-darmklachten, droge mond, depressie, transpireren, tremor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.2.2 Antidepressiva bij Myasthenia Gravis

 

Volgens de richtlijn depressie zijn in de algemene populatie in de eerste lijn SSRI's en TCA’s de voorkeursmiddelen, waarbij onder andere bijwerkingen en patiënt voorkeuren een rol spelen in de keuze. In de tweede lijn zijn er in de richtlijn geen specifieke voorkeursmiddelen uit de bovengenoemde medicatie (alleen een MAO-remmer wordt niet direct aanbevolen) [59]. Naar het gebruik van antidepressiva specifiek bij patiënten met Myasthenia Gravis is nog niet heel veel onderzoek gedaan. Er is wel een indicatie dat de behandeling van depressie bij MG belangrijk is, aangezien depressie gerelateerd is aan een lagere kwaliteit van leven in deze populatie [68;69] en aan slechtere zelfzorg bij mensen met een chronische ziekte [70]. Er is wel een kleine studie gedaan met citalopram, een SSRI. Depressie kon hier verminderd door worden, zonder veel negatieve bijeffecten [3].

 

In een review van studies wordt benoemd dat een aantal van de eerder benoemde TCA’s en andere anticholinergica symptomen van MG zelf kunnen verergeren [3]. Anticholinergica zouden namelijk kunnen zorgen voor minder goede neurotransmissie in de spieren. Deze medicijnen zouden bij MG dus wellicht gezien kunnen worden als een contra-indicatie. Ook lithium, wat wordt gebruikt om stemming te stabiliseren, kan negatieve effecten hebben op MG [3]. In een recente studie werd ook genoemd dat er bepaalde SSRI’s zijn (zoals sertraline) die wellicht een grotere kans hebben om tot verergering van MG te leiden, maar er zijn er ook een aantal met juist een kleinere kans in vergelijking tot andere antidepressiva [71]. Er moeten dus goede afwegingen gemaakt worden voor de keuze voor een bepaald antidepressivum bij patiënten met MG. Meer onderzoek naar antidepressiva en hun bijwerkingen bij deze populatie is nodig.

4.3 Andere mogelijke interventies

 

Naast farmacologische opties, is Elektroconvulsieve therapie (ECT) nog een optie. Hierbij wordt er met elektriciteit een aanval, vergelijkbaar met een epileptische aanval, uitgelokt. Dit stimuleert serotonine en GABA in de cortex en heeft invloed op een stresssysteem van het lichaam (de HPA-as) [72]. Er is nog niet veel onderzoek naar gedaan, maar in een review van case reports lijkt ECT veilig en effectief bij mensen met MG en comorbide depressie, mits er een veilig plan is gemaakt wat betreft verdoving en andere risico’s [73]. Aangezien dit wel een ingrijpendere en risicovollere behandeling is, is dit vooral een optie als een farmacologische behandeling onvoldoende effect heeft [74]. Tot slot is er een onderzoek bezig naar mogelijke positieve fysieke en psychologische effecten van een bewegingsprogramma bij deze populatie [75].

5. Myasthenia Gravis & Depressie

5.1 De relatie tussen Myasthenia Gravis en depressie

 

Zie figuur 3 voor een samenvatting van een aantal mogelijke verklaringen voor de relatie tussen Myasthenia Gravis en depressie. Deze zullen hieronder verder worden toegelicht.

 

Figuur 3. Mogelijke verklaringen voor de relatie tussen Myasthenia Gravis en Depressie

Opmerking. Figuur 3 is door de auteurs van deze pagina (Willemijn Bunschoten, Famke Does, Evelien Passier en Joyce de Waal) gemaakt en mag onder vermelding van de auteurs voor andere doeleinden gebruikt worden.

 

5.1.1 Myasthenia Gravis -> depressie

 

Zoals eerder genoemd komt een depressie bij Myasthenia Gravis patiënten vaker voor dan in de algemene populatie (zie ook onderdeel 3.2). Ook is hier een eerste mogelijke verklaring voor gegeven, namelijk dat psychische klachten kunnen ontstaan als een psychologische reactie op het krijgen van de diagnose van een chronische ziekte als MG en de beperkingen en leefstijlveranderingen die hiermee gepaard gaan [44]. Bovendien kan prednison ingezet worden bij de chronische behandeling van MG indien er onvoldoende effect optreedt van cholinesteraseremmers. Prednison kan zorgen voor veranderingen in stemming [29] (zie ook onderdeel 2.1.2). Verder hebben is er genoemd dat er ook een mogelijke biologische verklaring is voor dat MG en depressie samen optreden (zie ook onderdeel 3.1).

 

Deze biologische verklaring wordt gezocht in dat MG een auto-immuunziekte is waarbij ontsteking (inflammatie) in de overgang tussen zenuw en spier optreedt. Studies suggereren dat inflammatoire responsen een rol spelen bij het ontstaan van een depressie [76]. Bij inflammatie kunnen er namelijk verhoogde niveaus van cytokines in het bloed optreden. Cytokines zijn eiwitten die gezien kunnen worden als de boodschapperstoffen van het immuunsysteem [77]. Deze cytokines kunnen de hersenen zo beïnvloeden dat er ziektegedrag en depressieve klachten ontstaan [47;78;79;80]. Ziektegedrag omvat gedragsveranderingen van mensen en dieren gedurende een infectie. Het gedrag dat vertoond wordt tijdens ziektegedrag kan deels overlappen met depressieve symptomen, bijvoorbeeld verminderde eetlust, geheugenproblemen, verandering in slaap, terugtrekking van sociale omgeving en een verminderd vermogen om plezier te ervaren [79]. Ook kan ziektegedrag uiteindelijk tot de ontwikkeling van een depressie leiden in individuen die daarvoor aanleg hebben [47]. Patiënten met een depressie tonen inderdaad vaak verhoogde niveaus van ontstekingsbevorderende (pro-inflammatoire [77]) cytokines ten opzichte van patiënten zonder een depressie [81;82]. In onderzoek zijn bij patiënten met MG ook verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines gevonden, wat zou kunnen leiden tot depressieve klachten, maar hierbij was de grootte van de steekproef wel erg klein [83].

 

5.1.2 depressie -> Myasthenia Gravis

 

Veranderingen in het immuunsysteem zouden ook een mogelijk mechanisme kunnen zijn in hoe depressie een rol zou kunnen spelen in het ontstaan van Myasthenia Gravis. Depressie kun je namelijk zien als langdurige emotionele stress. Tijdens langdurige emotionele stress worden de hormonen adrenaline en noradrenaline afgegeven in het bijniermerg en in de locus coeruleus van de hersenstam. Ook wordt het corticotropin-releasing hormone (CRH) afgegeven in de hypothalamus. Dit hormoon stimuleert weer de afgifte van het adrenocorticotroop hormoon (ACTH) in de hypofyse en dit zorgt uiteindelijk weer voor de afgifte van cortisol in de bijnierschors. De stresshormonen cortisol, adrenaline en noradrenaline beïnvloeden verschillende cellen van het immuunsysteem. Hierdoor verandert ook het patroon van cytokines dat door deze immuuncellen afgegeven wordt en cytokines kunnen op hun beurt weer de verschillende immuuncellen beïnvloeden. Uiteindelijk zorgt dit voor een verstoring in de regulatie van het immuunsysteem en dit kan leiden tot een auto-immuunziekte als MG [84]. Er zijn studies die de relatie tussen depressie, stress en het ontstaan van auto-immuunziekten lijken te ondersteunen, doordat telkens een groot deel van de mensen aangaf emotionele stress voor het begin van hun auto-immuunziekte gehad te hebben. In deze studies liepen de percentages op tot 80 procent [85], maar bij studies specifiek bij MG patiënten lag dit percentage slechts tussen de 14 en 20 procent [86;87;54]. Het is echter wel mogelijk dat het werkelijke percentage hoger ligt, doordat herinneringen van patiënten kunnen afwijken van de werkelijkheid [87;54].

 

Het is belangrijk te vermelden dat er nog geen sluitend bewijs is voor de  vermelde studies in onderdeel 5.1.1 en 5.1.2 die de relatie tussen inflammatoire responsen, MG en depressie onderzoeken. Deze studies zijn namelijk vooral op associaties of dierenonderzoek gebaseerd. Meer studies zijn nodig om informatie te krijgen over de exacte pathofysiologische mechanismen in de relatie tussen MG en depressie.

 

Verder kan depressie het beloop van MG beïnvloeden. Studies laten zien dat hogere depressiescores een hogere ziekte-ernst voorspellen [87;54]. Bovendien werd er in een studie gezien dat hogere depressiescores aan het begin van de studie samen gingen met een hoger aantal exacerbaties in de maanden daarna [54]. Emotionele stress wordt dan ook als risicofactor gezien voor een exacerbatie van MG [86;54;88]. Een exacerbatie wordt veroorzaakt door een verandering in de immunologische status [6] en een mogelijk mechanisme tussen depressie en het beloop van MG zou dan ook hetzelfde kunnen zijn zoals hierboven beschreven voor depressie en het ontstaan van MG. Een andere mogelijke verklaring voor het verschil in beloop zou kunnen zijn dat MG patiënten met een depressie zich minder goed aan de voorgeschreven therapie houden dan MG patiënten zonder een depressie. Voor een adequate behandeling van MG is het bijvoorbeeld vaak nodig dat een patiënt dagelijks medicatie op de juiste manier inneemt. In studies over therapietrouw bij MG patiënten wordt depressie als een mogelijke risicofactor gezien voor verminderde therapietrouw [89;90]. Studies over depressie bij chronische ziekten laten inderdaad al zien dat depressie negatief geassocieerd is met zelfzorg en therapietrouw. Depressieve patiënten kunnen bijvoorbeeld problemen ervaren met hun energie, motivatie, geheugen, gevoel van zelfeffectiviteit en communicatie. Ook zijn ze minder vaak tevreden met de geleverde zorg dan niet-depressieve patiënten. Deze factoren maken het lastiger om medicatie regels op te volgen, een gezonde leefstijl vol te houden en positieve interacties met zorgverleners te hebben [70;91]. 

 

5.1.3 Myasthenia Gravis <-> depressie

 

In onderdeel 3.3 is er aandacht besteed aan de gevolgen van overlap in symptomen van Myasthenia Gravis en depressie. Deze overlap in symptomen kan zorgen voor een verkeerde of vertraagde diagnostisering van MG, waardoor behandeling van MG pas later optreedt. Naast de mogelijke negatieve invloed van de overlap in symptomen op MG, kan de overlap in symptomen ook zorgen voor een verkeerde of vertraagde diagnostisering van depressie. Wanneer een depressie niet wordt behandeld heeft dit niet alleen een negatief effect op de depressie, maar kan dit ook tot een verergering van MG leiden.  

 

Wanneer een depressie en MG beide opgemerkt en behandeld worden, kan er voor beide aandoeningen tegelijkertijd medicatie gebruikt worden. Deze medicijnen kunnen elkaars werking dan negatief beïnvloeden. Een verminderde werking van medicijnen voor MG en/of depressie kan zorgen voor een toename van symptomen van MG en/of depressie (zie onderdeel 5.3.1 voor meer informatie over interactie tussen medicatie voor MG en antidepressiva). 

 

5.2 Geslachtsverschillen in Myasthenia Gravis en depressie

 

Er zijn geslachtsverschillen in het voorkomen van MG en depressie. Voor de leeftijd van 60 jaar is de kans op het krijgen van MG twee keer zo groot voor vrouwen als voor mannen, maar na de leeftijd van 60 jaar ligt deze kans juist hoger voor mannen [6]. Vrouwen krijgen verder vaker MG op vroege leeftijd, terwijl mannen vaker pas na hun vijftigste levensjaar worden gediagnosticeerd. Hierbij hebben vrouwen ook vaker bulbaire symptomen en ernstiger ziektebeloop [87]. Het mechanisme hierachter is nog niet geheel bekend [92].

 

Een mogelijke verklaring zou de verschillende rol van geslachtshormonen in het immuunsysteem kunnen zijn. Oestrogeen en progesteron worden als de vrouwelijke geslachtshormonen gezien en testosteron als het mannelijk geslachtshormoon. De kans op auto-immuunziekten kan bij vrouwen groter zijn, aangezien oestrogeen de antistofproductie stimuleert. Antistofproductie is betrokken bij het ontstaan van verschillende auto-immuunziekten, zoals MG. Progesteron en testosteron remmen juist de antistofproductie [93]. Testosteron neemt bij mannen op latere leeftijd af [94], waardoor de beschermende functie voor auto-immuunziekten van testosteron ook kan afnemen. Dit zou kunnen verklaren waarom mannen vaker na hun vijftigste levensjaar gediagnosticeerd worden.

 

Tijdens de zwangerschap treden veranderingen op in de vrouwelijke geslachtshormonen en aangezien deze hormonen dus een effect hebben op het immuunsysteem zouden deze veranderingen een rol kunnen spelen in het ontstaan van auto-immuunziekten, zoals MG [95]. Tijdens de zwangerschap treden er namelijk veranderingen op in vrijwel alle delen van het immuunsysteem van de moeder [96;97]. Een voorbeeld hiervan is een toename van anti-inflammatoire cytokines tijdens de zwangerschap. Het immuunsysteem dient enerzijds moeder en foetus te beschermen tegen ziekteverwekkers, maar anderzijds is modificatie nodig om te voorkomen dat het immuunsysteem van de moeder de foetus als lichaamsvreemd ziet en aanvalt. Het is echter niet zo dat het immuunsysteem sterk verzwakt tijdens de zwangerschap, wat vroeger wel gedacht werd [96;97;98;99].

 

Deze veranderingen in vrouwelijke geslachtshormonen tijdens de zwangerschap zouden niet alleen een rol spelen in het ontstaan van MG, maar kunnen mogelijk ook het beloop beïnvloeden. Onderzoeken laten bijvoorbeeld zien dat zwangerschap bij vrouwen met auto-immuunziekten kan zorgen voor verergering van de ziekte of terugval [95;99]. Dit is aangetoond bij patiënten met multiple sclerose en de ziekte van Graves en zou dus ook mogelijk bij MG een rol kunnen spelen, omdat MG ook een auto-immuunziekte is. Studies bij MG patiënten laten zien dat bij ongeveer 33% een exacerbatie optreedt tijdens de zwangerschap. Echter, bij 33% treedt er juist een verbetering op in het ziekteverloop van MG en bij de overige patiënten was er geen verandering merkbaar [100]. Veranderingen in vrouwelijke geslachtshormonen die een invloed kunnen hebben op het beloop van MG treden niet alleen op tijdens de zwangerschap, maar treden bijvoorbeeld ook op tijdens de menstruatiecyclus. Zo rapporteren vrouwen vaak een verslechtering van MG symptomen voor hun menstruatieperiode. Dit kan verklaard worden door een daling van progesteron dat normaal zorgt voor een afremming van antistofvorming [101].

 

Ook de prevalentie van depressie bij MG verschilt per geslacht. Eerdere studies bij MG patiënten laten zien dat depressie twee keer zo vaak voorkomt bij vrouwen dan bij mannen. Dit komt wel overeen met de verhouding in de algemene populatie [87;102]. Ook hier kunnen de geslachtshormonen weer als een mogelijke verklaring dienen voor het verschil in prevalentie tussen mannen en vrouwen. Bij een depressie komt een disregulatie van een van de stresssystemen van het lichaam (HPA-as) vaak voor. Een van de mogelijke oorzaken van disregulatie van de HPA-as is een verandering in hormonen. Bij vrouwen treden er vaak hormonale veranderingen op, bijvoorbeeld voor de menstruatie, tijdens de puberteit, menopauze en tijdens en na de zwangerschap. Vrouwen hebben daarmee een grotere kans op disregulatie van de HPA-as en dit zorgt er ook voor dat ze een grotere kans op depressie hebben wanneer ze blootgesteld worden aan stress [103]. Zoals eerder vermeld, spelen geslachtshormonen ook een rol in het immuunsysteem. Progesteron en testosteron remmen inflammatie af, terwijl oestrogeen in lage concentraties inflammatie stimuleert en in hogere concentraties inflammatie afremt. Inflammatie kan een rol spelen in het ontstaan van depressieve symptomen en daarmee kunnen veranderingen in oestrogeenconcentraties over tijd de kwetsbaarheid voor een depressie bij vrouwen beïnvloeden [104].

 

Wat verder van belang is, is dat er zoals hierboven beschreven in onderdeel 3.3 bij depressieve symptomen in MG soms sprake is van misdiagnose. Jonge vrouwen krijgen vaker een foutieve psychiatrische diagnose, terwijl mannen vaker een foutieve somatische diagnose krijgen [3]. Het is van belang om hier sterk op te letten bij diagnose, omdat een foutieve diagnose kan leiden tot slechtere behandelmogelijkheden.

 

5.3 Interactie medicatie Myasthenia Gravis en antidepressiva

 

Medicijnen kunnen met elkaar interacteren, waardoor de werking ervan kan worden beïnvloed. Bij patiënten met MG die ook depressief zijn, kunnen tegelijkertijd middelen voor MG en antidepressiva worden gebruikt. Voor zover bekend zijn er in ieder geval twee medicijnen die gebruikt kunnen worden bij MG die interacteren met antidepressiva: 

 

1. Van cyclofosfamide is bekend dat gelijktijdig gebruik van bupropion (een antidepressivum) de werking van cyclofosfamide zou kunnen beïnvloeden [105]. Dit zou wellicht kunnen werken via bepaalde enzymen (CYP-enzymen), aangezien een specifiek enzym (CYP2B6) gebruikt wordt om bupropion gedeeltelijk om te zetten in de stof hydroxybupropion en cyclofosfamide via dit enzym wordt omgezet in de werkzame stof [55]. Op deze manier zouden de middelen zo wellicht kunnen concurreren om de beschikbaarheid van het CYP2B6-enzym om omgezet te kunnen worden, waardoor de werking van cyclofosfamide beïnvloed zou kunnen worden (en de activering zou kunnen verminderen). 
2. Van atropine is bekend dat dit indien tegelijkertijd gebruikt met tricyclische antidepressiva (TCA’s), vaker en ernstigere bijwerkingen kan geven [41]. Wellicht zou dit kunnen doordat atropine op de muscarinereceptoren het werkingsmechanisme van acetylcholine vermindert (het heeft dus een anticholinergische werking), terwijl bij veel TCA’s ook de muscarine receptoren voor acetylcholine geblokkeerd worden (ook een anticholinergische werking) [60]. Op deze manier kunnen ze elkaars werking wellicht versterken, leidend tot ernstigere bijwerkingen.

Voor alle mogelijke interacties en zaken om rekening mee te houden bij de genoemde medicatie, zie het Farmacotherapeutisch Kompas. 

 

5.4 Medicatiegebruik tijdens de zwangerschap

 

Tot slot zijn er twee middelen bij MG, namelijk mycofenolaatmofetil en methotrexaat, die een verhoogde kans op een miskraam en aangeboren afwijkingen geven en daarnaast schadelijk kunnen zijn voor zuigelingen. De exacte werkingsmechanismen hierachter zijn nog niet helemaal bekend, maar hiervoor geldt wel een contra-indicatie voor gebruik tijdens de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding. Voor de meeste andere medicijnen die gebruikt worden bij MG geldt dat wordt aangeraden ze enkel te gebruiken tijdens de zwangerschap als dit strikt geïndiceerd is. Van enkele middelen is te weinig bekend (zoals distigmine), waardoor gebruik tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding wordt afgeraden [32;33]. Voor een gedetailleerd advies per middel over gebruik tijdens de zwangerschap, kunt u het Farmacotherapeutisch Kompas of het TIS kenniscentrum van Lareb raadplegen.

 

Van antidepressiva kunnen de SSRI’s en TCA’s waar het meeste over bekend is waarschijnlijk veilig worden gebruikt tijdens de zwangerschap (waarschijnlijk in ieder geval tijdens het eerste en tweede trimester). Dit geldt ook voor een SNRI waar veel over bekend is, zoals duloxetine. Voor mirtazapine en bupropion geldt dat gebruik hiervan enkel geadviseerd wordt bij een strikte indicatie daartoe. Over MAO-remmers is niet bekend of dit een schadelijk effect kan hebben tijdens de zwangerschap, het wordt dan ook geadviseerd dit dan niet te gebruiken, of weer enkel bij een strikte indicatie [110;62].

 

5.5 Beweging als interventie

 

Tijdens een exacerbatie van MG wordt over het algemeen aanbevolen om rust te nemen [75]. Buiten deze exacerbaties om, zou beweging wellicht een interventie kunnen zijn die tot positieve effecten zou kunnen leiden in deze patiëntgroep. In studies in bredere populaties is namelijk al gevonden dat beweging geassocieerd is met wat positieve gezondheidsuitkomsten, zowel op fysiek als mentaal gebied, zo ook bij depressieve stoornissen [106], wat bij MG dus relatief vaak voorkomt. 

 

Bij mensen met MG is er nog niet veel kwalitatief goed onderzoek gedaan naar de effecten van beweging, maar in recente reviews wordt wel genoemd dat op basis van wat er tot nu toe bekend is, het erop lijkt dat beweging wel veilig kan worden toegepast en positieve uitkomsten kan hebben op fysiek gebied voor mensen met milde MG [107]. Verder is er een onderzoek bezig naar de effecten van een bewegingsprogramma bij mensen met MG, zowel op fysiek als psychologisch gebied [75]. De resultaten daarvan kunnen wellicht nog meer informatie geven over de mogelijk positieve effecten hiervan en een licht schijnen op wat voor soort beweging en in welke mate dan positieve effecten zou kunnen hebben.

 

5.6 Conclusie en aanbevelingen

 

Met deze WIKI hebben we geprobeerd met de kennis die er op dit moment is een duidelijk overzicht te geven van MG en depressie, de behandelingen hiervoor en de interactie ertussen. 

 

MG is een auto-immuunziekte waarbij zwakte en vermoeidheid van de skeletspieren de meest centrale klachten zijn. Het is een relatief zeldzame aandoening die vaker bij vrouwen voorkomt. Het beloop verschilt sterk over patiënten, maar de meeste mensen hebben langdurige behandeling nodig. Als er goed wordt gereageerd op de behandeling kan de impact op het dagelijks leven en de levensverwachting echter beperkt blijven. Toch treden er soms exacerbaties, periodes van verergering van de klachten, op. Er zijn diverse behandelmogelijkheden voor MG en de nadruk ligt op het verminderen van klachten en de belasting daarvan op de kwaliteit van leven. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen de chronische behandeling van MG en de behandeling van exacerbaties. De behandeling van elke patiënt is uniek, omdat de ziekte bij elk individu een ander beloop heeft. Bij de uitleg over behandelmogelijkheden van MG werd ook stilgestaan bij bijwerkingen van medicatie, waaronder ook psychische bijwerkingen. 

 

Aangezien stemmingsstoornissen vaker voorkomen bij MG lag de focus in deze WIKI op depressie bij MG. Ongeveer een op de vier patiënten met MG heeft depressieve klachten en het komt vaker voor bij patiënten met MG klachten. De twee belangrijkste verklaringen hiervoor zijn de impact van het hebben van een chronische ziekte en de neurobiologische effecten van MG. Omdat er overlap zit in de symptomen van depressie en MG, wordt er niet altijd een correcte diagnose gesteld. Een correcte diagnose en behandeling is echter wel belangrijk, omdat depressie invloed heeft op medische uitkomsten en kan zorgen voor een toename in lichamelijke klachten, meer functionele beperkingen en verminderde kwaliteit van leven. Er werd hierna verder ingegaan op de verschillende vormen van medicatie bij een depressie en daarbij de meest voorkomende bijwerkingen. Aangezien er nog niet veel onderzoek is gedaan naar het gebruik van antidepressiva specifiek bij MG patiënten, werd hier ook wat meer bij stilgestaan. 

 

In het vijfde onderdeel werd de relatie tussen MG en depressie verder uitgediept met mogelijke verklaringen voor hoe MG kan leiden tot een depressie en hoe een depressie het beloop van MG kan beïnvloeden. Aangezien de meeste MG patiënten vrouwen zijn, werd er ook aandacht besteed aan de oorzaak van geslachtsverschillen qua prevalentie van MG en depressie en werd er ingegaan op het gebruik van medicatie tijdens de zwangerschap. Een mogelijke verklaring werd gezocht in de verschillende rollen van geslachtshormonen in het immuunsysteem. Verder werd er ook uitvoeriger stilgestaan bij de interactie tussen medicatie voor MG en antidepressiva. Tot slot werd een mogelijke niet-farmacologische behandelingsoptie voor depressie bij MG, namelijk bewegingstherapie, toegelicht.

 

5.6.1 Aanbevelingen voor onderzoek

 

Meer onderzoek naar de exacte pathofysiologische mechanismen in de relatie tussen MG en depressie zou een beter begrip geven van de interactie tussen MG en depressie. Een begrip van mechanismen zou ook een beter fundament kunnen geven voor behandelingsopties. De behandelingsopties voor depressie specifiek bij MG zijn namelijk op dit moment nog niet veel onderzocht. Er zijn wel veel mogelijkheden die depressie behandelen in de gewone populatie, maar onderzoek is ook belangrijk om te kijken of bepaalde antidepressiva beter geschikt zijn voor MG patiënten.

Een mogelijke interventie bij MG en comorbide depressie zou zich kunnen richten op beweging. Het is goed dat hier onderzoek naar wordt gedaan, omdat hiermee de interactie tussen MG medicatie en antidepressiva geen rol speelt en beweging bij allebei de aandoeningen van belang is. 

 

5.6.2 Aanbevelingen voor patiënten en naasten

 

Voor wie bovengenoemde somberheidsklachten herkent, hopen we dat de informatie in deze WIKI pagina helpt om de klachten beter te begrijpen en te weten dat er meer mensen met MG zijn die dit ook ervaren. Het kan ook handig zijn om deze informatie te delen met naasten, zodat zij de klachten beter begrijpen en hierdoor beter steun kunnen bieden. 

Depressieve klachten kunnen net als lichamelijke klachten grote impact hebben en daarom is het belangrijk om zo nodig hulp te zoeken, bijvoorbeeld door contact op te nemen met een behandelend arts. Mocht u last hebben van negatieve gedachten die over de dood gaan, kunt u altijd de hulplijn 0900-0113 bellen.

 

Enkele andere adviezen die we mee willen geven voor als u worstelt met somberheidsklachten:

• Houd vast aan een schema voor de dag. Dit biedt structuur en helpt om afleiding te bieden aan negatieve gedachten. 
• Zorg voor een goede nachtrust en probeer een goede slaaphygiëne aan te houden. Dit zijn tips om goed te kunnen slapen [108]. Hieronder geven we enkele voorbeelden:

• Probeer alleen te slapen als je echt moe bent en probeer zo min mogelijk overdag te slapen

• Zorg voor een regelmatig slaappatroon

• Ga niet vlak voor het slapen sporten, maar onderneem ontspannende activiteiten

• Zorg voor een comfortabele en rustige slaapkamer

• Drink geen alcohol en cafeïne houdende dranken vlak voor het slapen

• Eet regelmatig en gezond en beweeg regelmatig [116]

 

Adviezen voor naasten:

• Bied steun door te luisteren
• Wees je bewust dat sommige zaken zoals vergeetachtigheid en slecht luisteren onderdelen kunnen zijn van de depressie

• Zorg voor afleiding

• Let op negatieve gedachten die over de dood gaan. Voor advies kunt u terecht bij de hulplijn 0900-0113

• Zorg ook goed voor jezelf; bewaak je eigen grenzen en vraag eventueel anderen om ondersteuning [116]

 

5.6.3 Aanbevelingen voor zorgprofessionals

 

Het is belangrijk om goed op te letten op de aanwezigheid van mogelijke depressieve klachten bij MG, of juist de aanwezigheid van MG bij depressieve klachten. De psychische en lichamelijke klachten kennen veel overlap en het is van belang om foutieve diagnoses zoveel mogelijk te voorkomen en depressieve klachten zo vroeg mogelijk te behandelen, omdat dit ook het ziektebeloop kan beïnvloeden. 

 

5.6.4 Tot slot

 

Er zijn gelukkig ook veel mensen met MG die geen depressieve klachten krijgen. Hopelijk wordt dit percentage mensen steeds groter en komen er meer nieuwe bewezen effectieve behandelopties. Door met deze WIKI pagina de comorbiditeit tussen MG en depressie extra te belichten, hopen we hierover meer bewustwording te creëren, zowel om meer onderzoek te stimuleren, als om professionals meer alert te maken op een correcte diagnose. 

We hopen dat MG ooit helemaal te genezen is, maar dat tot die tijd de kwaliteit van leven in patiënten met MG door ontwikkelingen steeds meer kan verbeteren en dat we met deze WIKI hier een kleine bijdrage aan kunnen leveren. 

 

6. Lijst met moeilijke woorden en afkortingen

 

Tabel 4

Betekenis van vaak gebruikte moeilijke woorden

 

Woord	Betekenis
Actiepotentiaal	Elektrisch signaal
Antidepressiva	Medicijnen gericht op het verminderen van depressies
Antistof	Een door het lichaam aangemaakte stof ter bescherming tegen ziektekiemen
Auto-immuunziekte	Ziekte waarbij het afweersysteem naast ziekteverwekkers ook (delen van) het eigen lichaam als lichaamsvreemd ziet, wat als gevolg heeft dat het lichaam afweerstoffen (antistoffen) aanmaakt tegen deze eigen lichaamscellen
Bulbaire spieren	Slik- en spraakspieren; tong- en keelspieren
Cholinerge crisis	Extreme spierzwakte als gevolg van overdosering van pyridostigmine, neostigmine of distigmine
Complementsysteem	Een onderdeel van het aangeboren afweersysteem dat bestaat uit een groot aantal eiwitten in het bloedplasma of ander lichaamsvocht
Cytokines	Eiwitten die gezien kunnen worden als de boodschapperstoffen van het immuunsysteem
Endocytose	Opname van stoffen via het celmembraan
Enzym	Eiwit dat een reactie in gang zet of versnelt zonder daarbij zelf gebruikt te worden
Exacerbatie	Periode waarin klachten tijdelijk toenemen
Gegeneraliseerde variant van Myasthenia Gravis	Variant waarbij de klachten ook optreden buiten de oogspieren, bijvoorbeeld in de spieren van de tong en keel, de aangezichtsspieren, de spieren van de ledematen en romp en soms zelfs ook in de ademhalingsspieren.
HPA-as	Een stresssysteem van het lichaam
Inflammatie	Ontsteking
Monoamine	Neurotransmitters serotonine, dopamine en norepinefrine
Motorische eindplaat	Uiteinde van een motorische zenuw
Myasthene crisis	Een exacerbatie waarbij kunstmatige beademing nodig is ter voorkoming van verstikking door spierzwakte van de ademhalingsspieren
Oculaire spieren	Oogspieren
Oculaire variant van Myasthenia Gravis	Variant waarbij de klachten beperkt blijven tot de oogspieren
Receptor	Onderdeel van de buitenkant van een cel dat signalen kan ontvangen en doorgeven
Remissie	Een ziekte is niet weg, maar er zijn tijdelijk geen of minder symptomen zijn
Strabismus	Scheelzien
Synaptische spleet	De ruimte tussen twee cellen, bijvoorbeeld tussen een zenuwcel en de motorische eindplaat
Thymus	Een orgaan dat betrokken is bij de aanmaak en ontwikkeling van cellen van het immuunsysteem

 

Tabel 5

Betekenis van vaak gebruikte afkortingen

 

Afkorting	Betekenis
AchR	Nicotinerge acetylcholine receptor
LPR4	Low-density lipoprotein receptor-related protein 4
MAO-remmers	Monoamine Oxidase-remmers
MG	Myasthenia Gravis
MuSK	Muscle-specific kinase
SNRI’s	Serotonine norepinefrine heropname remmers
SSRI’s	Selectieve Serotonine heropname remmers
TCA’s	Tricyclische Antidepressiva

 

7. Auteurs

 

Evelien Passier, Willemijn Bunschoten, Joyce de Waal en Famke Does

Eerstejaarsstudenten master Medische Psychologie Tilburg University 

 

8. Literatuur

 

[1] Marcuse, F., Mercelis, R., Van Schil, P., Hochstenbag, M., Maessen, J., Abdul Hamid, M., ... & De Beats, M. (2020). Myasthenia gravis: hoe te (be)handelen? Tijdschrift voor Geneeskunde, 76, 823-833. https://doi.org/10.2143/TVG.76.17.2003127

[2] Sneddon, J. (1980). Myasthenia gravis—the difficult diagnosis. British Journal of Psychiatry, 136, 92–93. https://doi.org/10.1192/bjp.136.1.92 

[3] Kulaksizoglu, I. B. (2007). Mood and anxiety disorders in patients with Myasthenia Gravis. Aetiology, diagnosis and treatment. CNS Drugs, 21, 473-481. https://doi.org/10.2165/00023210-200721060-00004

[4] Spierziekten Nederland. (2012, 12 november). Spierziekte Myasthenie: op zoek naar evenwicht.

Opgehaald van https://www.spierziekten.nl/overzicht/myasthenia-gravis/oorzaak-en-verschijnselen-myasthenia-gravis-mg/

[5] Van Dale (2021). Betekenis antistof. Opgehaald van

https://www.vandale.nl/gratis-woordenboek/nederlands/betekenis/antistof#.YGR2Mug

[6] Vereniging Spierziekten Nederland, Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties, & Het Nederlands Huisartsen Genootschap (2014). Informatie voor de huisarts over myasthenia gravis [Brochure]. Opgehaald van https://www.spierziekten.nl/fileadmin/user_upload/VSN/documenten/Huisartsenbrochures/M010-MG-habrochmetbrieven.pdf

[7] Peragallo, J. H., Demer, J. L., Velez, F. G., & Pineles, S. L. (2013). Long-term follow-up of strabismus surgery in patients with ocular myasthenia gravis. Journal of neuro-ophthalmology: the official journal of the North American Neuro-Ophthalmology Society, 33, 40. https://doi.org/10.1097/WNO.0b013e318280d630

[8] Spierziekten Nederland (z.d.). Myasthenia Gravis (AChR MG) [Brochure]. Opgehaald van https://www.spierziekten.nl/fileadmin/user_upload/VSN/documenten/Pati%C3%ABnenvoorlichting/Folders/Folder-A4-MG.pdf

[9] Wens, S. C. A., Brusse, E., van der Beek, N. A. M. E., Drenthen, J., & van Doorn, P. A. (2018). Richtlijn: diagnostiek en behandeling van Myasthenia Gravis. Opgehaald van

 https://www.erasmusmc.nl/-/media/ErasmusMC/PDF/1-Themaspecifiek/NeurologieRichtlijnen/myastheniagravis.pdf

[10] Osserman, K. E., & Genkins, G. (1971). Studies in myasthenia gravis: review of a twenty-year experience in over 1200 patients. Mount Sinai Journal of Medicine, 38, 497-537. Opgehaald van https://ci.nii.ac.jp

[11] Boldingh, M. I., Maniaol, A. H., Brunborg, C., Dekker, L., Heldal, A. T., Lipka, A. F., . . . Tallaksen, C. M. (2015). Geographical distribution of myasthenia gravis in northern Europe-results from a population-based study from two countries. Neuroepidemiology, 44, 221-231. https://doi.org/10.1159/000431036 

[12] De Visser, M., Vermeulen, M., & Wokke, J. H. J. (1999). Neuromusculaire ziekten. Maarssen, Nederland: Elsevier/Bunge.

[13] Spierziekten Centrum Nederland. (2018). Consensus richtlijn Autoimmuun Myasthenia Gravis [Richtlijn]. Opgehaald van https://www.spierziektencentrum.nl/wpcontent/uploads/2019/01/MG-Richtlijn-SCN-versie1.6-Dec-2018-1.pdf

[14] Nacu, A., Andersen, J. B., Lisnic, V., Owe, J. F., & Gilhus, N. E. (2015). Complicating

autoimmune diseases in myasthenia gravis: a review. Autoimmunity, 48, 362-368.

https://doi.org/10.3109/08916934.2015.1030614 

[15] Bubuioc, A. M., Kudebayeva, A., Turuspekova, S., Lisnic, V., & Leone, M. A. (2021). The epidemiology of myasthenia gravis. Journal of Medicine and Life, 14, 7. https://doi.org/10.25122/jml-2020-0145 

[16] Fichtner, M. L., Jiang, R., Bourke, A., Nowak, R. J., & O’Connor, K. C. (2020). Autoimmune pathology in myasthenia gravis disease subtypes is governed by divergent mechanisms of immunopathology. Frontiers in immunology, 11, 776. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00776

[17] Van Dale (2021). Betekenis endocytose. Opgehaald van https://www.vandale.nl/gratis-woordenboek/nederlands/betekenis/endocytose#.YEJ_4mhKg2x

[18] Leids Universitair Medisch Centrum. (z.j.). Complement. Opgehaald van https://www.lumc.nl/org/reumatologie/research/81117041102221/Complement/

[19] Nishino, M., Ashiku, S. K., Kocher, O. N., Thurer, R. L., Boiselle, P. M., & Hatabu, H. (2006). The thymus: a comprehensive review. Radiographics, 26, 335-348. https://doi.org/10.1148/rg.262045213 

[20] Farmakidis, C., Pasnoor, M., Dimachkie, M. M., & Barohn, R. J. (2018). Treatment of Myasthenia Gravis. Neurologic Clinics, 36, 311-337. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2018.01.011

[21] Spierziekten Centrum Nederland. (2018). Consensus richtlijn Autoimmuun Myasthenia Gravis [Richtlijn]. Opgehaald van https://www.spierziektencentrum.nl/wp-content/uploads/2019/01/MG-Richtlijn-SCN-versie1.6-Dec-2018-1.pdf

[22] Sieb, J. P. (2014). Myasthenia gravis: an update for the clinician. Clinical & Experimental Immunology, 175, 408-418. https://doi.org/10.1111/cei.12217

[23] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 2). Cholinesteraseremmers, centraal werkend. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/cholinesteraseremmers__centraal_werkend

[24] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 2). Pyridostigmine. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/p/pyridostigmine

[25] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 2). Neostigmine. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/n/neostigmine

[26] Adeyinka A., & Kondamudi N. P. Cholinergic Crisis. [bijgewerkte versie van 11 september 2020]. Opgehaald van https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482433/

[27] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 2). Distigmine. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/d/distigmine

[28] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 2). Immunosuppressiva, overige. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/immunosuppressiva__overige

[29] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 3). Prednison. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/p/prednisolon__systemisch_

[30] Palace, J., Newsom-Davis, J., Lecky, B. R. F. L., & Myasthenia Gravis Study Group. (1998). A randomized double‐blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Neurology, 50, 1778-1783. https://doi.org/10.1212/wnl.50.6.1778

[31] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 3). Azathioprine. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/a/azathioprine  

[32] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 3). Mycofenolaatmofetil. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/mycofenolaatmofetil

[33] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 3). Methotrexaat bij inflammatoire aandoening. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/methotrexaat__bij_inflammatoire_aandoening_

[34] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 3). Ciclosporine. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/c/ciclosporine

[35] Iorio, R., Damato, V., Alboini, P. E., & Evoli, A. (2015). Efficacy and safety of rituximab for myasthenia gravis: a systematic review and meta-analysis. Journal of neurology, 262, 1115-1119. https://doi.org/.1007/s00415-014-7532-3

[36] Tandan, R., Hehir, M. K., Waheed, W., & Howard, D. B. (2017). Rituximab treatment of myasthenia gravis: a systematic review. Muscle & nerve, 56, 185-196. https://doi.org/10.1002/mus.25597

[37] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 4). Rituximab. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/r/rituximab

[38] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 4). Normaal immunoglobuline (iv). Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/n/normaal_immunoglobuline__iv_

[39] Wolfe, G. I., Kaminski, H. J., Aban, I. B., Minisman, G., Kuo, H.C., Marx, A., … & Cutter, G. R. (2016). Randomized Trial of Thymectomy in Myasthenia Gravis. New England Journal of Medicine, 375, 511–522. https://doi.org/10.1056/nejmoa1602489

[40] Sanders, D. B., Wolfe, G. I., Benatar, M., Evoli, A., Gilhus, N. E., Illa, I., ... & Narayanaswami, P. (2016). International consensus guidance for management of myasthenia gravis: executive summary. Neurology, 87, 419-425. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000002790

[41] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 4). Atropine (systemisch). Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/a/atropine__systemisch_

[42] Szczeklik, W., Wawrzycka-Adamczyk, K., Włudarczyk, A., Sega, A., Nowak-Kózka, I., Seczyńska, B., ... & Kózka, M. (2013). Complications in patients treated with plasmapheresis in the intensive care unit. Anaesthesiology Intensive Therapy, 45, 7-13. https://doi.org/10.5603/ait.2013.0002

[43] Alanazy, M. H. (2019). Prevalence and Associated Factors of Depressive Symptoms in Patients with Myasthenia Gravis: A Cross-Sectional Study of Two Tertiary Hospitals in Riyadh, Saudi Arabia. Behavioral Neurology, 2019, 1-6. https://doi.org/10.1155/2019/9367453 

[44] Chen, Y. T., Shih, F. J., Hayter, M., Hou, C. C., & Yeh, J. H. (2013). Experiences of Living With Myasthenia Gravis. Journal of Neuroscience Nursing, 45, 2, E3-E10. https://doi.org/10.1097/JNN.0b013e31828291a6

[45] Groves, M. S., & Muskin, P. R. (2011). Psychological Responses to Illness. In J. L. Levenson, The American Psychiatric Publishing Textbook of Msychosomatic Medicine: Psychiatric Care of the Medically Ill (pp. 45-67). Washington D.C.: American Psychiatric Publishing.

[46] Cummings, J. L., & Mega, M. S. (2003). Disturbances of mood and affect. In Neuropsychiatry and Behavioral Neuroscience (pp. 200-227). New York: Oxford University Press. 

[47] Dantzer, R., O'Connor, J. C., Freund, G. G., Johnson, R. W., & Kelley, K. W. (2008). From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nature Reviews Neuroscience, 9, 46-56. https://doi.org/10.1038/nrn2297

[48] Blazer, D.G., Kessler, R.C., McGonagle, K.A., & Swartz, M.S. (1994). The prevalence and distribution of major depression in a national community sample: the National Comorbidity Survey. American Journal of Psychiatry, 151, 979–86. https://doi.org/10.1176/ajp.151.7.979

[49] Wells, K., Golding, J., & Burnam, M. (1988). Psychiatric disorder in a sample of the general population with and without chronic medical conditions. American Journal of Psychiatry, 145, 976-981. https://doi.org/10.1176/ajp.145.8.976

[50] Stewart, S. B., Robertson, K. R., Johnson, K, M., & Howard, J. F. (2007). The prevalence of depression in Myasthenia Gravis. Journal of Clinical Neuromuscular Disease, 8, 111-115. https://doi.org/10.1097/CND.0b013e3180316324

[51] Doering, S., Henze, T., Schussler, G. (1993). Coping with myasthenia gravis and implications for psychotherapy. Archives of Neurology, 50, 617-620. https://doi.org/10.1001/archneur.1993.00540060055018

[52] Gavrilov, Y. V., Alekseeva, T. M., Kreis, O. A., Valko, P. O., Weber, K. P., & Valko, Y. (2020). Depression in myasthenia gravis: a heterogeneous and intriguing entity. Journal of neurology, 267, 1802-1811. https://doi.org/10.1007/s00415-020-09767-7

[53] Parada, P., Oliva, M., Lázaro, E., Amayra, I., Paz, J. F. L., Martínez, O., ... & Pérez, M. (2014). Anxiety, depression and self-efficacy in patients with Myasthenia Gravis. International Journal of Psychology and Psychological Therapy, 14, 1, 105-113. Opgehaald van http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=56031292008

[54] Bogdan, A., Barnett, C., Ali, A., AlQwaifly, M., Abraham, A., Mannan, S., . . . & Bril, V. (2020b). Prospective study of stress, depression and personality in myasthenia gravis relapses. BMC neurology, 20, 261, 1-6. https://doi.org/10.1186/s12883-020-01802-4

[55] Flockhart table. (2021, 13 maart). Drug Interactions Flockhart Table. Opgehaald van https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx

[56] Uyaroğlu, F. G., Bilgin, Ş., Keleş, E. H., & Zorlu, Y. (2016). Anxiety and depression symptoms in patients with generalized myasthenia gravis. The Journal of Tepecik Education and Research Hospital, 26, 2, 97-103. https://doi.org/10.5222/terh.2016.097

[57] Lázaro, E., Amayra, I., López-Paz, J. F., Jometón, A., Martín, N., Caballero, P., ... & Martínez, O. (2013). Facial affect recognition in myasthenia gravis. Spanish Journal of Psychology, 16, 52. https://doi.org/10.1017/sjp.2013.59

[58] Pourmand, R. (1997). Myasthenia gravis. Disease a Month, 43, 2, 65-109. Opgehaald van https://www.sciencedirect.com/journal/disease-a-month/issues 

[59] Spijker, J., Bockting, C. L. H., Meeuwissen, J. A. C., Van Vliet, I. M., Emmelkamp, P. M. G., Hermens, M. L. M., & Balkom, A. L. J. M. (2013). Multidisciplinaire richtlijn Depressie (Derde revisie). Richtlijn voor de diagnostiek, behandeling en begeleiding van volwassen patiënten met een depressieve stoornis. Utrecht: Trimbos-instituut.

[60] Stahl, S. M. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Application, fourth edition. In Cambridge University Press, 2013.

[61] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, 2 maart). Bupropion. Verkregen van

https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/b/bupropion

[62] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, 2 maart). Geneesmiddelenoverzicht MAO-remmers, 

niet-selectief. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/mao_remmers__niet_selectief

[63] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, 2 maart). Geneesmiddelenoverzicht 

serotonineheropnameremmers, selectief. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/serotonineheropnameremmers__selectie

[64] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, 2 maart). Geneesmiddelenoverzicht tricyclische 

antidepressiva. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/tricyclische_antidepressiva

[65] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, 2 maart). Mirtazapine. Opgehaald van

https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/mirtazapine

[66] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, 2 maart). Moclobemide. Opgehaald van 

https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/moclobemide

[67] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, 2 maart). Venlafaxine. Opgehaald van  https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/v/venlafaxine

[68] Alanazy, M. H., Binabbad, R. S., Alromaih, N. I., Almansour, R. A., Alanazi, S. N., Alhamdi, M. F., … & Muayqil, T. (2020). Severity and depression can impact quality of life in patients with Myasthenia Gravis. Muscle & Nerve, 61, 69-73. https://doi.org/10.1002/mus.26719

[69] Winter, Y., Schepelmann, K., Spottke, A. E., Claus, D., Grothe, C., Schröder, R., … & Dodel, R. (2010). Health-related quality of life in ALS, myasthenia gravis and facioscapulohumeral muscular dystrophy. Journal of Neurology, 257, 1473-1481. https://doi.org/10.1007/s00415-010-5549-9

[70] Katon, W., & Ciechanowski, P. (2002). Impact of major depression on chronic medical illness. Journal of Psychosomatic Research, 53, 859-863. https://doi.org/10.1016/S0022-3999(02)00313-6

[71] Trillenberg, P., Katalinic, A., Junghanns, K., & Thern, J. (2021). Worsening of myasthenia due to antiepileptic, antipsychotic, antidepressant, and sedative medication: An estimation of risk based on reporting frequency. European Journal of Neurology. Advance online publication. https://doi.org/10.1111/ene.14773

[72] Lisanby, S. H. (2007). Electroconvulsive Therapy for depression. The New England Journal of Medicine, 357, 1939-1945. https://doi.org/10.1056/NEJMct075234

[73] Warren, M. B., Elder, S., & Litchfield, N. P. (2017). Electroconvulsive Therapy for Depression comorbid with Myasthenia Gravis. A case report and review of the literature. Journal of ECT, 34, 50-54. https://doi.org/10.1097/YCT.0000000000000446

[74] Calarge, C. A., & Crowe, R. R. (2004). Electroconvulsive Therapy in Myasthenia Gravis. Annals of Clinical Psychiatry, 16, 225–227. https://doi.org/10.1080/10401230490522052

[75] Birnbaum, S., Hogrel, J., Porcher, R., Portero, P., Clair, B., Eymard, B., … & Sharshar, T. (2018). The benefits and tolerance of exercise in myasthenia gravis (MGEX): study protocol for a randomised controlled trial. Trials, 19, 1-13. https://doi.org/10.1186/s13063-017-2433-2

[76] Haapakoski, R., Ebmeier, K. P., Alenius, H., & Kivimäki, M. (2016). Innate and adaptive immunity in the development of depression: An update on current knowledge and technological advances. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 66, 63–72. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2015.11.012

[77] Zhang, J. M., & An, J. (2007). Cytokines, inflammation and pain. International Anesthesiology Clinics, 45, 2 27-37. https://doi.org/10.1097/AIA.0b013e318034194e 

[78] Miller, A. H., Maletic, V., & Raison, C. L. (2009). Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biological Psychiatry, 65, 732-741. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2008.11.029

[79] Sukoff Rizzo, S. J., Neal, S. J., Hughes, Z. A., Beyna, M., Rosenzweig-Lipson, S., Moss, S. J., & Brandon, N. J. (2012). Evidence for sustained elevation of IL-6 in the CNS as a key contributor of depressive-like phenotypes. Translational Psychiatry, 2, E199-E199. https://doi.org/10.1038/tp.2012.120

[80] Wright, C. E., Strike, P. C., Brydon, L., & Steptoe, A. (2005). Acute inflammation and negative mood: mediation by cytokine activation. Brain, behavior, and immunity, 19, 345-350. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2004.10.003

[81] Raison, C. L., Capuron, L., & Miller, A. H. (2006). Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends in Immunology, 27, 24-31. https://doi.org/10.1016/j.it.2005.11.006

[82] Kim, Y. K., Na, K. S., Shin, K. H., Jung, H. Y., Choi, S. H., & Kim, J. B. (2007). Cytokine imbalance in the pathophysiology of major depressive disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 31, 1044-1053. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2007.03.004

[83] Uzawa, A., Kanai, T., Kawaguchi, N., Oda, F., Ozawa, Y., Himuro, K., & Kuwabara, S. (2016). Relationship between damage‐associated molecular patterns and cytokines in myasthenia gravis. Clinical and Experimental Neuroimmunology, 7, 357-360. https://doi.org/10.1111/cen3.12331

[84] Sharif, K., Watad, A., Coplan, L., Lichtbroun, B., Krosser, A., Lichtbroun, M., ... & Shoenfeld, Y. (2018). The role of stress in the mosaic of autoimmunity: an overlooked association. Autoimmunity Reviews, 17, 967-983. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2018.04.005

[85] Stojanovich, L., & Marisavljevich, D. (2008). Stress as a trigger of autoimmune disease. Autoimmunity Reviews, 7, 209-213. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2007.11.007

[86] Blum, S., Lee, D., Gillis, D., McEniery, D. F., Reddel, S., & McCombe, P. (2015). Clinical features and impact of myasthenia gravis disease in Australian patients. Journal of Clinical Neuroscience, 22, 1164-1169. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2015.01.022

[87] Bogdan, A., Barnett, C., Ali, A., AlQwaifly, M., Abraham, A., Mannan, S., . . . & Bril, V. (2020a). Chronic stress, depression and personality type in patients with myasthenia gravis. European Journal of Neurology, 27, 204-209. https://doi.org/10.1111/ene.14057

[88] Tamburrini, A., Tacconi, F., Barlattani, A., & Mineo, T. C. (2015). An update on myasthenia gravis, challenging disease for the dental profession. Journal of Oral Science, 57, 161-168. https://doi.org/10.2334/josnusd.57.161

[89] Idiáquez, J. F., González, S., Lasso-Peñafiel, J., & Barnett, C. (2018). Adhesión al tratamiento farmacológico y descripción de sus factores asociados en pacientes con miastenia grave. Revista de Neurología, 66, 15-20. Opgehaald van https://www.researchgate.net/profile/Juan-Idiaquez3/publication/322168253_Pharmacological_treatment_compliance_and_a_description_of_its_associated_factors_in_patients_with_myasthenia_gravis/links/5c3a

[91] Piette, J. D., Richardson, C., & Valenstein, M. (2004). Addressing the needs of patients with multiple chronic illnesses: the case of diabetes and depression. American Journal of Managed Care, 10, 152-162. Opgehaald van https://www.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15005508/ 

[92] Bubuioc, A. M., Kudebayeva, A., Turuspekova, S., Lisnic, V., & Leone, M. A. (2021). The epidemiology of myasthenia gravis. Journal of Medicine and Life, 14, 7. https://doi.org/10.25122/jml-2020-0145 

[93] Da Silva, J. A. P. (1999). Sex hormones and glucocorticoids: interactions with the immune system. Annals of the New York Academy of Sciences, 876, 102-118. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1999.tb07628.x

[94] Zhong, H., Zhao, C., & Luo, S. (2019). HLA in myasthenia gravis: From superficial correlation to underlying mechanism. Autoimmunity Reviews, 18, 102349. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2019.102349 

[95] Parker, G. & Brotchie, H. (2010). Gender differences in depression. International Review of Psychiatry, 22, 429-436. https://doi.org/10.3109/09540261.2010.492391

[96] Mor, G., & Cardenas, I. (2010). The immune system in pregnancy: a unique complexity. American Journal or Reproductive Immunology, 63, 425-433. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2010.00836.x

[97] Luppi, P. (2003). How immune mechanisms are affected by pregnancy. Vaccine, 21, 24, 3352-3357. https://doi.org/10.1016/S0264-410X(03)00331-1

[98] Munoz-Suano, A., Hamilton, A. B., & Betz, A.G. (2011). Gemme shelter: the immune system during pregnancy.Immunological Reviews, 241, 20-38. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2011.01002.x

[99] Bebo Jr, B. F., Dveksler, G.S. (2005). Evidence that pregnancy specific glycoproteins regulate T-Cell function and inflammatory autoimmune disease during pregnancy. Current Drug Targets-Inflammation & Allergy, 4, 231-7. https://doi.org/10.2174/1568010053586255

[100] Ferrero, S., Esposito, F., Biamonti, M., Bentivoglio, G., & Ragni, N. (2008). Myasthenia gravis during pregnancy. Expert Review of Neurotherapeutics, 8, 979-988. https://doi.org/10.1586/14737175.8.6.979

[101] Leker, R. R., Karni, A., & Abramsky, O. (1998). Exacerbation of myasthenia gravis during the menstrual period. Journal of the Neurological Sciences, 156, 107-111. https://doi.org/10.25122/jml-2020-0145

[102] Parker, G. & Brotchie, H. (2010). Gender differences in depression. International Review of Psychiatry, 22, 429-436. https://doi.org/10.3109/09540261.2010.492391

[103] Nolen-Hoeksema, S. (2001). Gender Differences in Depression. Current Directions in Psychological Science, 10, 173-176. https://doi.org/10.1111/1467-8721.00142

[104] Slavich, G. M., & Sacher, J. (2019). Stress, sex hormones, inflammation, and major depressive disorder: Extending Social Signal Transduction Theory of Depression to account for sex differences in mood disorders. Psychopharmacology, 236, 3063-3079. https://doi.org/10.1007/s00213-019-05326-9

[105] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, March 4). Cyclofosfamide. Opgehaald van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/c/cyclofosfamide

[106] Zschucke, E., Gaudlitz, K., & Ströhle, A. (2013). Exercise and physical activity in mental disorders: Clinical and experimental evidence. Journal of Preventive Medicine and Public Health, 46, 12-21. https://doi.org/10.3961/jpmph.2013.46.S.S12

[107] Gilhus, N. E. (2021). Physical training and exercise in myasthenia gravis. Neuromuscular Disorders, 31, 169-173. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2020.12.004

[108] Mastin, D. F., Bryson, J., & Corwyn, R. (2006). Assessment of sleep hygiene using the Sleep Hygiene Index. Journal of behavioral medicine, 29, 223-227. https://doi.org/10.1007/s10865-006-9047-6

[109] Farmacotherapeutisch Kompas. (2021, 2 maart). Duloxetine. Opgehaald van  https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/d/duloxetine

[110] Bijwerkingen centrum Lareb. (2021, 13 maart). Geneesmiddelengebruik rondom de zwangerschap. Opgehaald van https://www.lareb.nl/tis-knowledge

[111] Margolin, L., Cope, D. K., Bakst-Sisser, R., & Greenspan, J. (2007). The Steroid Withdrawal Syndrome: A Review of the Implications, Etiology, and Treatments. Journal of Pain and Symptom Management, 33, 224–228. https://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2006.08.013

[112] Hughens, B. W., De Casillas, M. L. M., & Kaminski, H. J. (2004). Pathophysiology of myasthenia gravis. Seminars in neurology, 24, 21-30.

https://doi/org/10.1055/s-2004-829585

[113] Kuks J. B. M., & Oosterhuis H. J. G. H. (2003).Clinical Presentation and Epidemiology of Myasthenia Gravis. In: Kaminski H.J. (eds) Myasthenia Gravis and Related Disorders. Current Clinical Neurology. Humana Press, Totowa, NJ. https://doi.org/10.1007/978-1-59259-341-5_4

[114] Erfocentrum. (z.j.). Myasthenia Gravis. Opgehaald van https://erfelijkheid.nl/ziektes/myasthenia-gravis

[115] Verschuuren, J. J., Huijbers, M. G., Plomp, J. J., Niks, E. H., Molenaar, P. C., Martinez, P., ... & Losen, M. (2013). Pathophysiology of myasthenia gravis with antibodies to the acetylcholine receptor, muscle-specific kinase and low-density

lipoprotein receptor-related protein 4. Autoimmunity reviews, 12, 918-923. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2013.03.001

[116] Hersenstichting. (2021, 16 maart). Wat is een depressie? https://www.hersenstichting.nl/hersenaandoeningen/depressie/