Welkom!

 

Welkom op de WIKI-pagina van het syndroom van Usher en depressie. Het syndroom van Usher is de meest voorkomende oorzaak van doof-blindheid [1-3]. Wereldwijd zijn er ongeveer 400.000 patiënten met deze ziekte [4]. Deze recessief erfelijke ziekte wordt gekenmerkt door verslechtering van het gehoor, aantasting van het netvlies van het oog (retinitis pigmentosa) en in sommige gevallen evenwichtsproblemen. Er zijn drie verschillende subtypes bekend, namelijk USH1, USH2 en USH3. Elk subtype is geassocieerd met andere genen en verschilt in ernst van de klachten. Het is belangrijk om het syndroom van Usher zo vroeg mogelijk te diagnosticeren, aangezien kinderen en ouders zich dan tijdig en zo goed mogelijk kunnen voorbereiden op het verlies van het zicht en bij sommige patiënten ook verdere achteruitgang van het gehoor. Tot op heden is er geen genezing mogelijk voor het syndroom van Usher. Er worden momenteel echter wel behandelingen gebruikt die de ziekte kunnen vertragen en symptomen kunnen verminderen.

 

Het vooruitzicht dat er geen genezing mogelijk is, kan in combinatie met de progressieve achteruitgang van het gezichtsveld, de doofheid of hardhorendheid en eventueel evenwichtsproblemen, leiden tot mentale en emotionele problemen, zoals depressie [5]. De verschillende mechanismen die hierbij betrokken zijn worden in een model weergegeven. Deze pagina zal eindigen met een conclusie en aanbevelingen voor vervolgonderzoek. In onderstaande inhoudsopgave vindt u een overzicht van de onderwerpen die aan bod komen.

 

Disclaimer:

Deze WIKI-pagina is opgesteld door eerstejaars studenten van de master Medische Psychologie van de Universiteit van Tilburg. Deze pagina is bedoeld als naslagwerk voor patiënten, naasten, professionals en andere belangstellenden. Deze WIKI-pagina dient echter niet als vervanging van professionele hulpverlening. Er zal informatie verschaft worden over het syndroom van Usher, depressie, en de relatie tussen deze twee aandoeningen. Deze informatie is gebaseerd op de meest actuele bevindingen van dit moment (2021). De nummers op de pagina verwijzen naar de gebruikte bronnen en zijn te vinden in de referentielijst. Onderaan de pagina is deze nogmaals vermeld.

 

Meer informatie over het syndroom van Usher is te vinden op Stichting Ushersyndroom. Voor contact met lotgenoten wordt u doorverwezen naar de Oogvereniging. Indien u nog specifieke vragen heeft kunt u terecht bij uw behandelend arts. Heeft u behoefte om te praten over gedachten aan zelfdoding, dan kunt u terecht bij de crisislijn van 113 Zelfmoordpreventie. 

 

---

Inhoudsopgave

Welkom! Inhoudsopgave Het syndroom van Usher 3.1 Subtypes en symptomen 3.2 Etiologie 3.3 Epidemiologie  3.4 Diagnose 3.5 Behandeling Het syndroom van Usher en Depressie 4.1 Diagnose 4.2 Epidemiologie 4.3 Etiologie 4.4 Risicogroepen en -factoren 4.5 Behandelingen Het bidirectionele model 5.1 De invloed van het syndroom van Usher op depressie 5.2 De relatie tussen depressie en het syndroom van Usher Aanbevelingen en vervolgonderzoek Conclusie

 

---

Het syndroom van Usher

Menselijke communicatie en perceptie zijn afhankelijk van de informatie die aan het brein wordt doorgegeven door de oren en de ogen. Beschadiging van het binnenoor, waar geluiden worden omgezet in signalen die de hersenen zullen bereiken, heeft dan ook vervelende gevolgen. Als naast gehoorbeschadiging tevens het netvlies, een groep cellen op de achterkant van de oogbal die gevoelig is voor licht, wordt aangetast ontstaan er ernstige communicatieve beperkingen. In meer dan de helft van de gevallen waarbij er sprake is van beperkingen in het gehoor en het zicht is het syndroom van Usher de oorzaak [1, 6, 7]. Het syndroom tast drie zintuigen aan, namelijk het gehoor, het gezichtsveld en het evenwichtsorgaan, wat zorgt voor balans. Patiënten ervaren aangeboren mild tot ernstig gehoorverlies (beide oren) in combinatie met verlies van het gezichtsveld op latere leeftijd, waarbij er in sommige gevallen sprake is van balansproblemen [4]. Gezichtsveldverlies wordt veroorzaakt door retinitis pigmentosa (RP). Hierbij wordt het netvlies aangetast en gaat de kwaliteit van de cellen die gevoelig zijn voor licht achteruit. Nachtblindheid is het eerste symptoom van RP, waarna een vernauwing van het gezichtsveld plaatsvindt (kokervisie) en wat uiteindelijk leidt tot volledige blindheid [8, 9]. Deze visuele gebreken worden veroorzaakt door meer dan 130 gemuteerde genen [10]. De huidige WIKI zal later verder ingaan op deze aangetaste zintuigen.

 

Het syndroom van Usher is een erfelijke ziekte die wereldwijd bij benadering 400.000 patiënten betreft [4]. Het is daarbij de meest voorkomende oorzaak van doof-blindheid [1, 2], de meest voorkomende vorm van RP [3, 11] en verantwoordelijk voor 5% van de aangeboren doofheid [12]. De prevalentie van het syndroom van Usher is 3.2-6.2/100.000 afhankelijk van de studie [8-10, 13-15].  Er zijn op het moment geen behandelingen die ervoor kunnen zorgen dat de auditore (gehoor) of visuele (zicht) functies worden hersteld [4]. Genezing is dus onmogelijk.

 

3.1 Subtypes en symptomen

Het syndroom van Usher is onderverdeeld in drie verschillende subtypes [16], welke geassocieerd kunnen worden met bepaalde genen. Veel van deze genen zijn geïdentificeerd en van belang voor zowel de ontwikkeling als het behoud van sensorische haarcellen in het binnenoor als de lichtgevoelige fotoreceptoren in het oog [4]. In tabel 1 zijn de typen van het syndroom van Usher overzichtelijk weergeven. 

 

3.1.1 USH1

USH1 is de meest ernstige vorm van het syndroom van Usher. Patiënten met USH1 worden doof geboren en het gezichtsveldverlies begint voor de puberteit. Veel USH1 patiënten worden tevens geboren met een ernstige dysfunctie van het vestibulaire systeem hebben [17]. Het vestibulaire systeem bevindt zich in het binnenoor en leidt wanneer er sprake is van een dysfunctie tot balansproblemen. Kinderen met USH1 en vestibulaire systeem dysfunctie gaan dan ook vaak pas laat lopen (na 18 maanden) [18]. 

 

3.1.2 USH2

USH2 wordt gekenmerkt door een milde tot ernstige gehoorbeperking vanaf de geboorte en gezichtsveldverlies tijdens de puberteit. Er is geen sprake van problemen met het vestibulaire systeem bij USH2 [19]. 

 

3.1.3 USH3

USH3 kan van USH1 en USH2 worden onderscheiden doordat er sprake is van een progressief verlies van het gehoor met wisselende RP en vestibulaire dysfuncties [21]. Bij veel USH3 patiënten begint het gehoorverlies pas nadat ze hebben leren spreken en wordt RP pas gediagnosticeerd tussen het 20^ste en 40^ste levensjaar [22]. USH3 komt voornamelijk voor in de Finse populatie [23] en in de populatie van Birmingham in het Verenigd Koninkrijk [13]. Het komt nauwelijks voor in andere populaties [13, 23]. Waarom dit zo is, is niet bekend.

 

Tabel 1: Subtypes van het syndroom van Usher

 

3.2 Etiologie

3.2.1 Genen

Het syndroom van Usher wordt overgeërfd op een autosomale recessieve manier [21]. Voor een goede, duidelijke uitleg over hoe autosomale recessieve overerving in zijn werk gaat, klikt u hier. In het kort betekent autosomaal recessief overerven dat een kind een ziekte pas krijgt als het van beide ouders hetzelfde gen erft. Hierdoor hebben mannen en vrouwen evenveel kans om het syndroom te krijgen.

 

Onderzoek heeft aangetoond dat verschillende genen geassocieerd zijn met het syndroom van Usher [21, 23]. Momenteel zijn er 12 plekken geïdentificeerd waar genen op de chromosomen liggen, die leiden tot de ontwikkeling van het syndroom van Usher wanneer ze defect zijn [21, 24, 25]. Kortom, een verandering (mutatie) in een van de genen op deze 12 plekken zorgt ervoor dat de sensorische haarcellen in het binnenoor, die zijn betrokken bij het doorgeven van geluid aan de hersenen, en de fotoreceptorcellen van het netvlies, die zijn betrokken bij het zicht, kapotgaan. Dit heeft de symptomen die zich voordoen bij het syndroom van Usher tot gevolg [4]. Veel van deze genen kunnen tevens niet-syndromisch gehoorverlies of RP veroorzaken. Dit wil zeggen dat het gehoorverlies en de RP geen onderdeel zijn van het syndroom van Usher of van andere syndromen die doofheid en/of slechtziendheid tot gevolg hebben. Het gehoorverlies en de RP staan dan op zichzelf. Voorbeelden hiervan zijn dat een mutatie van het gen MYO7A niet-syndromische doofheid tot gevolg kan hebben [26, 27] en een mutatie van het USH2A gen niet-syndromische RP tot gevolg kan hebben [28].

 

3.2.1.1 Genen betrokken bij USH1 

Er zijn vijf genen waarvan bekend is dat ze USH1 veroorzaken, namelijk MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15 en USH1G. Verschillende studies hebben het MYO7A gen onderzocht en het is gebleken dat dit gen de grootste bijdrage levert aan USH1, met een prevalentie van 29% tot 50% [29-31]. Hierna is CDH23 het meest voorkomende gemuteerde gen dat verantwoordelijk is voor USH1, met een prevalentie van 19% tot 35% [30, 31]. PCDH15 is verantwoordelijk voor zo’n 11% tot 19% van de USH1 patiënten. De overige twee genen laten een kleine verantwoordelijkheid voor USH1 zien, waarbij USH1c verantwoordelijk is voor 6% tot 7% van de gevallen [30, 31] en USH1G voor 7% van de gevallen in de VS en UK [32]. 

 

3.2.1.2 Genen betrokken bij USH2 

Er zijn drie genen waarvan bekend is dat ze USH2 veroorzaken, namelijk USH2A, GPR98 en DFNB31. USH2A is verantwoordelijk voor 55% tot 90% van de USH2-gevallen [33-36]. Hierbij is de c.2299delG-mutatie op dit gen de meest voorkomende [35-38]. De c.2299delG-mutatie is mogelijk een voorouderlijke mutatie van Europese oorsprong die zich tijdens de kolonisatie naar andere delen van de wereld heeft verspreid. Deze mutatie laat een verspreiding zien die in frequentie afneemt van Noord- naar Zuid-Europa [38]. Hoewel het onderzoek beperkt is, lijkt GPR98 niet verantwoordelijk te zijn voor een groot aantal van de USH2 patiënten. Het gen is verantwoordelijk voor 3% tot 5.6% van alle gevallen [37-39]. Tot slot veroorzaakt het DFNB31 Gen mogelijk USH2. Onderzoek heeft echter uitgewezen dat het een zeldzame oorzaak is voor het syndroom van Usher [40]. 

 

3.2.1.3 Genen betrokken bij USH3 

Voorheen werd het USH3A gen als verantwoordelijke gezien voor alle USH3 gevallen. Onderzoek heeft echter uitgewezen dat mutaties op het USH3A gen ook vormen van Usher kunnen veroorzaken die lijken op USH1 en USH2 [41, 42]. USH3 is het minst voorkomende type van het syndroom van Usher, hoewel het in bepaalde populaties, zoals bij de Ashkenazi Joden, verantwoordelijk is voor meer dan 40% van de patiënten met het syndroom van Usher [43, 44].

 

3.2.2 Eiwitten 

De eiwitten die worden gemaakt door de genen betrokken bij het syndroom van Usher zijn onderdeel van eiwitgroepen [45-48]. Dit betekent dat veel van deze eiwitten interacties hebben met de eiwitten die aanwezig zijn in het binnenoor en het netvlies. Interacties tussen de eiwitten kunnen mogelijk een oorzaak zijn voor het syndroom van Usher. Tevens wijst de locatie van de eiwitten gemaakt door de genen betrokken bij Usher, namelijk in de sensorische haarcellen van het orgaan van Corti in het binnenoor en in de fotoreceptorcellen van het netvlies, erop dat ze een belangrijke functie hebben in het sensorische functioneren van zowel het binnenoor als het netvlies [45-48]. 

 

3.2.2.1 Het binnenoor

Voor een duidelijke uitleg over hoe geluid van het oor naar de hersenen reist en hoe balans werkt, klikt u hier. Hier zult u tevens een duidelijke uitleg over de sensorische haarcellen in het orgaan van Corti vinden. 

 

De eiwitten die worden gemaakt door de genen die bij het syndroom van Usher betrokken zijn bevinden zich in de haarcellen in het orgaan van Corti en de synaptische gebieden van de haarcellen. De eiwitten zijn van belang voor de ontwikkeling van de haarbundels van haarcellen in het orgaan van Corti, het slakkenhuis en het evenwichtsorgaan [49-51]. Wanneer er mutaties zijn op een gen verantwoordelijk voor de productie van zo’n eiwit kunnen er problemen ontstaan in de ontwikkeling van de haarcellen en haarbundels. Dit komt doordat het eiwit dat betrokken is bij deze processen niet langer (juist) fungeert. Het lijkt erop dat dit zowel gehoorproblemen als problemen met de balans tot gevolg heeft, doordat de haarcellen de sensorische signalen niet meer juist doorgeven aan de hersenen.  

  

3.2.2.2 Retinitis Pigmentosa 

Voor een duidelijke uitleg over hoe het netvlies en haar fotoreceptorcellen betrokken zijn bij ons zicht klikt u hier. Hier zult u tevens een duidelijke uitleg vinden over de staafjes en kegeltjes, wat twee verschillende soorten fotoreceptoren zijn.

  

Onderzoek heeft aangetoond dat zowel USH1 als USH2 eiwitten zich in de trilharen van de kegel- en staaffotoreceptoren van het netvlies bevinden en in de synapsen van de trilharen [52, 53]. Deze trilharen zijn van belang voor het ontwikkelen en behouden van specifieke signaalreceptoren die betrokken zijn bij zintuiglijke waarneming [54]. Tevens zorgen trilharen in fotoreceptoren ervoor dat ze zich kunnen aanpassen aan het licht [55]. De eiwitten die gemaakt worden door de genen betrokken bij USH1 en USH2 zorgen voor verbindingen, het doorgeven van de juiste signalen en het ontwikkelen en behouden van signaalreceptoren. Wanneer de eiwitten betrokken bij deze processen niet juist functioneren zal er dus sprake zijn van gezichtsveldverlies [52-55].

 

Retinitis Pigmentosa (RP) begint normaal gesproken met de degeneratie van de buitenkant van het netvlies en gaat zo geleidelijk naar de binnenkant van het netvlies, waar zich een gebied bevindt met veel kegeltjes [56, 57]. De eerste fotoreceptoren die worden aangetast zijn met name de staafjes, waardoor het eerste symptoom van RP, zoals eerder aangegeven, nachtblindheid is. Hierna vindt er een vernauwing van het gezichtsveld plaats (kokervisie) en uiteindelijk kan RP zelfs leiden tot volledige blindheid [8, 9]. Deze visuele gebreken worden dus veroorzaakt door gemuteerde genen [10], waardoor er problemen ontstaan met de eiwitten verantwoordelijk voor het zicht.  

 

3.3 Epidemiologie 

Epidemiologische onderzoeken naar het syndroom van Usher laten een prevalentie van 3.2-6.2/100.000 zien, afhankelijk van de studie [8, 10, 13-15]. Aangezien er vaak een foute diagnose van RP plaatsvindt bij baby’s ligt de prevalentie waarschijnlijk hoger, namelijk rond de 1/10.000 [13]. Europees onderzoek toont aan dat er van alle Usher-patiënten 25% tot 44% patiënten USH1 hebben en 56% tot 75% USH2 [13, 14, 72, 73]. Doordat onderzoeken vaak zijn opgericht in een bepaald deel van de wereld is de prevalentie van de subtypes van Usher erg variabel. USH3 vertegenwoordigt in totaal bijvoorbeeld een zeer laag percentage (2%) van alle Usher patiënten, maar draagt daarentegen in Birmingham (VK) bij aan 20% van alle USH-gevallen en in Finland draagt USH3 maar liefst bij aan 42% van alle USH-gevallen [13, 21]. 

 

3.4 Diagnose

Hoewel ongeneeslijk is het belangrijk om het syndroom van Usher tijdig te diagnosticeren, indien mogelijk nog voordat kinderen nachtblindheid ontwikkelen [58]. Dit is van belang omdat een diagnose ouders helpt bij het plannen van hun leven en bij het maken van aanpassingen voor het kind. Ook kan het kind op deze wijze worden voorbereid op wat komen gaat, door bijvoorbeeld alvast braille te leren [58]. Onderzoek heeft tevens uitgewezen dat ongeveer 10% van de doof geboren kinderen mogelijk het syndroom van Usher heeft. Hierop screenen is dus belangrijk [58]. De meest simpele manier om het syndroom van Usher te diagnosticeren is door kinderen te testen op mutaties in de genen, wat mogelijk is via bloedonderzoek [59, 60]. Genetisch onderzoek wordt vaak gedaan nadat er een vermoeden is dat gehoorproblemen verergeren en/of er ook gezichtsveldproblemen ontstaan [59]. Tevens wordt Usher soms vastgesteld door onderzoek te doen naar het gehoor, het zicht en de balans [60]. Gehooronderzoek meet de frequentie en luidheid van geluiden die een persoon kan horen en een electroretinogram meet de elektrische respons van de fotoreceptoren op het netvlies [58]. Een netvliesonderzoek wordt gedaan om het netvlies en andere structuren achter in het oog te observeren. De balansfunctie kan worden beoordeeld door middel van een verscheidenheid aan testen die verschillende delen van het balanssysteem evalueren [60].

 

3.5 Behandeling

Helaas is het syndroom van Usher tot op heden een ongeneeslijke ziekte. Hierom is behandeling toegespitst op de klachten ervaren door het individu. Behandeling bestaat voornamelijk uit symptoombestrijding en goede begeleiding. Aangezien het syndroom van Usher resulteert in (aangeboren) gehoorverlies en RP die begint in de kindertijd, pubertijd of zelfs daarna zijn deze symptoombestrijding en begeleiding van groots belang.  

 

3.4.1 Standaardbehandelingen

• Patiënten met het syndroom van Usher ontvangen zorg vanuit een team met verschillende medische professionals [60]. Zo kunnen specialisten gehoor- en evenwichtsstoornissen behandelen indien dat mogelijk is en kunnen oogartsen RP vroegtijdig herkennen en zo goed mogelijk monitoren. Daarnaast kunnen logopedisten kunnen de spraak van hardhorende of dove kinderen trainen. Tot slot kunnen psychologen patiënten begeleiden, bijvoorbeeld bij het accepteren van en het zich aanpassen aan de ziekte.
• Behandeling bestaat ook uit het beoordelen van de doofheid. Op basis daarvan worden de beschikbare communicatieopties zo snel mogelijk onderzocht, zodat het kind een taalbasis kan worden aangeboden [60]. Hierbij kan gedacht worden aan gebarentaal, maar ook gehoorapparaten en cochleaire implantaten worden met succes gebruikt om enkele van de problemen bij het gehoorverlies op te lossen [61]. Als u wilt weten hoe cochleaire implantaten precies werken, klikt u hier. Als u wilt weten hoe een patiënt het krijgen van een cochleair implantaat heeft ervaren, klikt u hier. Hoewel het onderzoek naar visuele implantaten aan het verbeteren is, is deze technologie momenteel niet beschikbaar voor het verhelpen van beperkingen in het gezichtsvermogen [62].
• Onderzoek heeft tevens aangetoond dat het innemen van vitamine A de progressie van retinale degeneratie kan vertragen bij sommige mensen met USH2. Sommige deskundigen bevelen daarom aan dat volwassen patiënten dagelijks 15.000 IU vitamine A innemen [63]. Dit moet echter goed worden gemonitord door een arts, aangezien een teveel van vitamina A een averechts effect kan hebben en problemen met zicht kan veroorzaken [63].

 

3.4.2 Therapieën in ontwikkeling

Gentherapie is veelbelovend voor de behandeling van het syndroom van Usher. Hierbij wordt het DNA aangepast. Vanwege gebrek aan een effectieve behandeling voor erfelijke netvliesdegeneraties, zijn er de afgelopen tien jaar strategieën voor gentherapie ontwikkeld. Gentherapie is aantrekkelijk voor de behandeling van netvliesdegeneratie, vanwege de lange levensduur van netvliescellen. Bovendien is het netvlies gemakkelijk toegankelijk [64].

 

Gelukkig bieden gehoorapparaten en cochleaire implantaten voor nu en tot op zekere hoogte een oplossing voor het gehoorverlies [22, 61]. Toch zijn gen-behandelingen ook voor gehoorverlies gewilde. Mede omdat het gehoorverlies van USH-patiënten bij de meeste vormen van Usher wordt veroorzaakt door ontwikkelingsstoornissen van de haarcellen van het binnenoor [49-51]. In de volgende alinea kunt u, als u daar interesse in heeft, meer lezen over CRISPR CAS9. Een veelbelovende gentherapie in ontwikkeling. 

 

Zoals hierboven genoemd is CRISPR CAS9 een veelbelovende gentherapie in ontwikkeling. CRISPR staat voor Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats. CRISPR’s zijn stukjes DNA van de persoon zelf waarin stukjes DNA van een virus zijn ingebouwd [65]. Op die manier herkent het afweersysteem het virus meteen wanneer het opnieuw het lichaam binnendringt. CAS9 is een CRISPR associated protein, een eiwit geassocieerd met het CRISPR-systeem en fungeert als een schaar dat het DNA van virussen kapot knipt [66]. CRISPR kan zodanig door onderzoekers worden aangepast dat DNA-fragmenten specifiek kunnen worden herkend en door CAS9 kunnen worden geknipt [67, 68]. Dit zou betekenen dat een mutatie op een van de genen betrokken bij het syndroom van Usher kan worden herkend en geknipt, zodat de mutatie in het gen niet langer bestaat. Maar dan moet het gen ook weer gerepareerd worden. Dat wordt gedaan door middel van het inbrengen van een goed stuk gen in de buurt van de geknipte plek. De reparatietroepen van het DNA zorgen er dan voor dat het DNA met het juiste stuk gen wordt gerepareerd [68-71]. Meer onderzoek naar deze therapie is nodig voordat het in de klinische praktijk kan worden gebruikt. Toch draagt het de belofte om in de toekomst een biologische behandeling te vormen voor erfelijke ziektes zoals het syndroom van Usher. Hier vindt u nog een video over hoe CRISPR-CAS9 precies werkt.

 

Het syndroom van Usher en Depressie

Patiënten met het syndroom van Usher ervaren verschillende moeilijkheden in het dagelijks leven. Patiënten ervaren vaak fysieke klachten, met name hoofdpijn, nek- en schouderpijn en vermoeidheid [74]. Naast fysieke klachten ervaren patiënten ook sociale problemen [75]. Als gevolg van deze klachten of als gevolg van de ziekte kunnen personen met het syndroom van Usher zich presenteren met psychologische problemen, zoals depressie, angst, paniekaanvallen en een verhoogde aanwezigheid van suïcidale gedachten en pogingen [74, 76].

 

4.1 Diagnose

Een stemmingsstoornis wordt vastgesteld aan de hand van een classificatiesysteem. De criteria van een depressieve stoornis worden geclassificeerd in de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5) door de American Psychiatric Association [77]. Voor de volledige diagnostische criteria klikt u hier. Voor mensen met het syndroom van Usher gelden dezelfde diagnostische criteria als voor de algemene populatie.

 

4.2 Epidemiologie

De World Health Organisation schat het aantal mensen met een depressie in de algemene populatie wereldwijd op 4,4% [78]. Mensen met het syndroom van Usher hebben meer risico op het ontwikkelen van psychologische stoornissen in vergelijking met de algemene populatie [76]. De prevalentie en magnitude van verslechtering van de mentale gezondheid is afhankelijk van de ernst van visuele en auditieve beperking. Zowel visuele als auditieve belemmeringen zijn gerelateerd aan depressie en een verminderde kwaliteit van leven [98, 100]. Niet alleen volwassenen, maar ook kinderen met visuele beperkingen hebben een twee keer zo hoge kans op het krijgen van een depressie [99]. Het is echter zorgwekkend dat maar een klein deel van de patiënten met belemmeringen in zicht, professionele hulp zoeken voor hun depressieve klachten [101]. Het precieze aantal mensen met het syndroom van Usher en de diagnose depressieve stoornis is tot dusver niet bekend. 

 

4.3 Etiologie

Bij de etiologie van een depressie spelen biologische, psychologische en sociale factoren een rol. De factoren die invloed hebben op het ontstaan van depressie worden hieronder besproken.

 

4.3.1 Biologische factoren

4.3.1.1 Erfelijkheid

Uit onderzoek is gebleken dat de erfelijkheid voor depressie 36-37% is. Er is geen verschil in erfelijkheid voor depressie tussen mannen en vrouwen, hoewel het risico op het krijgen van depressie aanzienlijk groter is voor vrouwen [79, 80]. 

 

4.3.1.2 Het neurotransmittersysteem

Het neurotransmittersysteem heeft invloed op de pathofysiologie en behandeling van stemmingsstoornissen. Bij depressie zijn de neurotransmitters noradrenaline, dopamine en serotonine betrokken. Er is vaak een interactie tussen deze neurotransmitters. Er zijn twee theorieën die mogelijk verklaren hoe disregulatie van de neurotransmittersystemen invloed hebben op de etiologie van depressie [81]:

• De monoamine hypothese: deze theorie stelt dat depressie wordt veroorzaakt door een tekort aan monoamine neurotransmitters (noradrenaline, dopamine en serotonine) en het malfunctioneren in verschillende hersengebieden van de neurotransmitters. Direct bewijs voor de theorie is echter beperkt [81].
• De neurotransmitter receptor hypothese: deze theorie stelt dat depressie wordt veroorzaakt door een abnormaliteit in de receptoren van monoamine neurotransmitters. Deze theorie gaat dus een stapje verder en legt uit dat er uitputting van de receptoren voor de neurotransmitters kan ontstaan, wat zorgt voor een toename van receptoren waar de neurotransmitters zich aan binden en een toename van de gevoeligheid van deze receptoren. Deze abnormaliteit in receptoren van monoamine neurotransmitters kan echter leiden tot depressie. Direct bewijs voor deze theorie is eveneens beperkt [81].

 

Voor een eenvoudige uitleg over neurotransmitters en de werking hiervan, klikt u hier.

 

Huidig onderzoek richt zich op de relatie tussen neurotransmitters bij zebravissen met een mutatie op het MYO7A gen, ofwel met USH1. Deze zebravissen hebben gehoor- en balansproblemen, net zoals mensen met USH1. Het doorgeven van informatie uit het oor vindt plaats via neurotransmitters. Uit onderzoek blijkt dat het toedienen van medicijnen die de afgifte van neurotransmitters kunnen verhogen, zorgen voor een beter functioneren van het balansorgaan en een verbetering van de reactie op geluidsstimulatie bij zebravissen met USH1. Hierdoor wordt verwacht dat de afgifte van neurotransmitters in het oor van zebravissen met USH1 is afgenomen. Hoewel het medicijn veelbelovend is, kan het nog niet worden toegediend aan patiënten met het syndroom van Usher, omdat meer onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid nodig is. Ondanks het gebrek aan onderzoek. speelt het malfunctioneren van neurotransmitters mogelijk een rol in zowel het ziekteproces van depressie als het syndroom van Usher [122].

 

4.3.1.3 Het immuunsysteem

Het immuunsysteem speelt mogelijk ook een rol in het ontstaan van depressie. Het immuunsysteem is het verdedigingssysteem van het lichaam, wat zorgt voor een reactie op lichaamsvreemde stoffen. Immuuncellen produceren ontstekingsbevorderende (ofwel pro-inflammatoire) cytokines om het lichaam te verdedigen tegen de lichaamsvreemde stoffen [82]. Onderzoek wijst uit dat mensen met depressieve symptomen of een depressieve stoornis een verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokines hebben [83, 84]. Wanneer het immuunsysteem voor een langere tijd wordt geactiveerd, kunnen de langdurige signalen van het immuunsysteem naar het brein zorgen voor stemmingsveranderingen en de ontwikkeling van een depressieve stoornis [82]. De verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokines kan dus bijdragen aan de etiologie van een depressieve stoornis. 

 

4.3.1.4 De HPA-as 

Depressie hangt ook samen met een verstoorde reactie van het hormoonstelsel op stress. Een belangrijk hormoonsysteem in reactie op stress is de hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA-as). Tijdens een fysieke of emotionele stressor, wordt de HPA-as geactiveerd. Tijdens de activatie scheidt de hypothalamus de twee hormonen corticotropin-releasing hormone (CRH) en arginine vasopressin (AVP) uit. Deze hormonen werken in op de hypofyse die het adrenocorticotropin hormone (ACTH) vrijlaat. Vervolgens is er een interactie tussen ACTH en cellen die de productie en vrijlating van het stresshormoon cortisol stimuleren. De toename van cortisol leidt tot negatieve feedback, waardoor de vrijlating van cortisol wordt geremd en de stressreactie afneemt. In patiënten met een depressieve stoornis is er echter sprake van hyperactiviteit van de HPA-as, wat zorgt voor verhoogde concentraties van de stresshormonen CRH en cortisol [85].

 

4.3.1.5 Middelengebruik

Bij het syndroom van Usher wordt het gebruik van alcohol en drugs aangegeven als een manier om om te gaan met de diagnose van Usher en met negatieve emoties en implicaties die komen kijken bij het hebben van het syndroom van Usher [76]. Uit onderzoek blijkt dat middelenmisbruik kan leiden tot depressieve symptomen of een depressieve stoornis, omdat middelen, zoals alcohol en drugs, effect hebben op het neuronale functioneren van neurobiologische systemen. Daarnaast kunnen gedeelde risicofactoren van een depressie en middelenmisbruik de link ook deels verklaren [86]. Mogelijk leidt middelengebruik als gevolg van het syndroom van Usher tot depressieve symptomen of een depressieve stoornis.

 

4.3.2 Sociale factoren

Ingrijpende en schokkende gebeurtenissen spelen een belangrijke rol in het ontstaan van psychologische problemen. Het risico op het ontwikkelen van een depressie is groter na het ervaren van een ingrijpende gebeurtenis, bijvoorbeeld een trauma, het verlies van een naaste of het krijgen van een ernstige ziekte [87]. Daarnaast hebben ook sociale isolatie en eenzaamheid een negatieve impact op de mentale gezondheid en zijn beiden geassocieerd met meer en meer ernstige depressieve symptomen [88]. Het verlies van zowel gehoor als zicht en het veranderen van de huidige leefstijl bij mensen met het syndroom van Usher is een ingrijpende gebeurtenis. Door de duale beperking ervaren patiënten communicatieproblemen, wat kan leiden tot sociale isolatie en eenzaamheid. De sociale factoren die een rol spelen bij het syndroom van Usher kunnen dus een rol spelen in het ontwikkelen van depressieve symptomen of een depressieve stoornis. 
  

4.3.3 Persoonlijkheidsfactoren

Er is een associatie tussen depressie en bepaalde persoonlijkheidstrekken, namelijk neuroticisme, extraversie en consciëntieusheid. Deze persoonlijkheidstrekken kunnen een negatieve bijdrage leveren aan het ontstaan en het beloop van depressie [89]. Wanneer iemand met het syndroom van Usher dergelijke persoonlijkheidstrekken heeft, vergroot dit de kans op het ontwikkelen van depressieve symptomen.

 

4.4 Risicogroepen en -factoren

Het hebben van een chronische en progressieve aandoening zoals het syndroom van Usher is in verband gebracht met het ontstaan van een depressie [74, 76]. Rekening houdende met de hiervoor besproken oorzaken van een depressie vallen er verder verschillende risicofactoren voor het ontstaan van een depressie te onderscheiden. Enkele domeinen hierbij zijn [77]: 

• Persoonlijkheid: denk aan een persoonlijkheid met nadruk op negatieve affectiviteit en/of sociale inhibitie.
• Omgeving: bijvoorbeeld een onveilig thuissituatie, sociale isolatie, werkloosheid of relatieproblemen.
• Biologie: zoals een genetische aanleg voor een tekort aan neurotransmitters in de synaptische spleet.
• Demografische kenmerken: enkele voorbeelden zijn het vrouwelijk geslacht, leeftijd en sociaaleconomische status.
• Comorbide ziektebeelden: denk aan het al hebben van een angststoornis of een chronisch, progressief ziektebeeld zoals het syndroom van Usher. 

 

Wanneer patiënten in één of meer van deze gebieden problematiek kennen verhoogt dit de kans op het ontwikkelen van een depressie [90]. Voornamelijk het laatste punt, ten aanzien van comorbide chronisch, progressieve ziektebeelden, is van toepassing op patiënten met het syndroom van Usher. Als zij dan ook nog problematiek kennen in één of meerdere andere domeinen die additief zijn aan de al bestaande problematiek van hun ziekte lopen patiënten een extra groot risico op het ontwikkelen van depressieve klachten dan wel een klinische depressie [74, 76].

 

4.5 Behandelingen

Zoals eerder genoemd is het syndroom van Usher tot op heden nog niet te genezen [4]. Symptoombestrijding vormt nog altijd de kern van de behandeling. Aangezien depressie veel voorkomt samen met het syndroom van Usher, is de behandeling van depressie ook een relevant onderwerp voor veel Usher-patiënten [74, 76].

 

In tegenstelling tot de behandeling van het syndroom van Usher zijn interventies met betrekking tot depressie wel curatief ingesteld. Het doel van behandeling is dus dat de patiënt herstelt van depressieve klachten. De meest recente GGZ-standaarden onderstrepen dat herstel een persoonlijk proces is en dus heel individueel afhankelijk en subjectief kan zijn [91]. Desondanks, zijn er meerdere maten beschikbaar voor het meten van depressieve klachten en daarmee het herstel. Enkele hiervan zijn de Beck Depression Inventory (BDI), Hamilton Rating Scale for Depression (HRDS) en de Inventory for Depression Symptomatology (IDS). Met behulp van diverse afkapwaardes bij deze instrumenten kan herstel dan in kaart worden gebracht [92]. Echter, is het belangrijk om deze waardes ruim te interpreteren aangezien, zoals eerder benoemd, de subjectieve beleving van een patiënt en daadwerkelijk herstel heel afhankelijk is van het individu en lichamelijke klachten van een medisch ziektebeeld voor verkleuring kan zorgen [91]. Langdurige monitoring van de klachten en het ziekteverloop van patiënten met een depressie is essentieel voor het succesvol toepassen van behandelopties. Ook na het vaststellen van herstel is monitoring, door middel van bijvoorbeeld vragenlijsten, belangrijk door de hoge mate van ‘relapse’ ofwel terugval waarbij depressieve klachten terug kunnen komen [93].

 

In de behandeling van depressie kan globaal onderscheid worden gemaakt in medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandelopties.

 

4.5.1 Medicamenteuze behandelingen

Behandeling in de vorm van medicatie, ook wel bekend als farmacotherapie bij depressie, geschiedt met behulp van een grote variëteit aan medicamenten die zowel aan jongeren als volwassenen voorgeschreven kunnen worden [91]. De meest bekende daarvan zijn de antidepressiva. Deze kunnen worden onderverdeeld in 4 categorieën (op volgorde van hoeveelheid voorschrijvingen):

• Selectieve Serotonine Heropname Remmers (SSRI’s)
• Serotonine-Noradrenaline Heropname Remmers (SNRI’s)
• Tricyclische Antidepressiva (TCA’s)
• Monoamine-oxidase-remmers (MAO-remmers)

 

Een gedeeld kenmerk van deze medicijnen is dat de werking gericht is op het beïnvloeden van neurotransmitter niveaus in het brein. Voornamelijk de neurotransmitters serotonine en noradrenaline zijn in verband gebracht met depressieve klachten en farmacotherapie richt zich dan ook vooral op deze stoffen [94]. Voor meer informatie over de werking en verschillen van deze medicijnen klikt u hier. Een uitgebreid overzicht van de belangrijkste antidepressiva en hun effecten en werking zijn weergegeven in onderstaande tabel:

 

Tabel 2: Overzicht antidepressiva met hun werking en effecten

De informatie in deze tabel is gebaseerd op het farmacotherapeutisch kompas [94].

 

Er zijn diverse, belangrijke kanttekeningen te plaatsen bij het gebruik van antidepressiva:

• Bijwerkingen: van antidepressiva is bekend dat zij allerlei vervelende bijwerkingen met zich mee kunnen brengen, voornamelijk in de eerste fase van gebruik wanneer de effecten nog niet merkbaar zijn. Bekende bijwerkingen zijn: maagdarmklachten, seksuele disfunctie, gewichtstoename, hoofdpijn, een initiële toename van oorspronkelijke klachten en een droge mond. Toch zijn er ook ernstige bijwerkingen mogelijk zoals bloedingen, cardiovasculaire veranderingen of het serotonine syndroom, een potentieel dodelijke aandoening waarbij sprake is van vergiftiging door een teveel aan serotonine in het brein. Verder is van jongeren bekend dat zij eerder suïcidale gedachten kunnen krijgen als bijwerking [91, 95, 96].
• Uitgestelde effecten: de merkbare effecten van antidepressiva laten vaak meerdere weken en soms zelfs maanden op zich wachten, terwijl de hiervoor beschreven bijwerkingen vaak al binnen enkele dagen optreden. Voor een patiënt betekent dit een extra belasting op een moment dat deze zich vaak al heel slecht voelt [94].
• Therapietrouw: de bijwerkingen en vertraagde werking van antidepressiva hebben een grote invloed op de therapietrouw van patiënten die deze medicatie voorgeschreven krijgen. Veel mensen stoppen al in de eerste weken met het innemen van de medicatie of beginnen er na eerdere negatieve ervaringen niet meer aan. Dit drukt de effectiviteit en bruikbaarheid van antidepressiva als behandelmogelijkheid [117].
• Individuele verschillen: patiënten verschillen enorm in hoe ze reageren op antidepressiva, waar sommige mensen al bij het eerste medicijn wat ze voorgeschreven krijgen positieve effecten ervaren, moeten andere mensen eerst diverse medicatie uitproberen met een veelvoud aan bijwerkingen tot gevolg. Er zijn ook patiënten die ongevoelig zijn voor antidepressiva en hier helemaal geen effectiviteit van ervaren [94, 116, 117].
• Interacties met andere medicatie: antidepressiva kunnen niet altijd voorgeschreven worden bij patiënten met al een comorbide ziektebeeld, doordat deze bijvoorbeeld medicijnen gebruiken die niet samengaan met antidepressiva. Op die manier vervallen antidepressiva als behandeloptie [94].
• Ontwenningsverschijnselen: evenals de initiële bijwerkingen aan het begin van de behandelingen kunnen antidepressiva ook verschillende ontwenningsverschijnselen met zich meebrengen, vooral wanneer iemand plotseling staakt met het gebruik. Bekende ontwenningsverschijnselen zijn: misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid, agitatie, slapeloosheid en de terugkeer van oorspronkelijke klachten [95, 96].
• Terugval: mede door de onderdrukkende werking en de ontwenningsverschijnselen komt terugval van mensen die proberen te stoppen met antidepressiva geregeld voor. Om deze reden blijven sommige mensen deze medicijnen jarenlang en soms hun hele leven gebruiken [116].

 

Op patiënten met Usher zijn bovenstaande kanttekeningen voor zover bekend niet meer of minder van toepassing dan de reguliere populatie antidepressiva-gebruikers. Aangezien er nog geen medicatie is voor de behandeling van Usher is er ook geen sprake van mogelijke interacties met antidepressiva. Wel zouden de bijwerkingen en ontwenningsverschijnselen een extra last kunnen zijn voor patiënten met het syndroom van Usher, aangezien deze klachten nog eens bovenop de bestaande verschijnselen van hun ziektebeeld en de depressieve klachten komen. Echter, is hier tot op heden nog geen onderzoek naar geweest.

 

4.5.2 Niet-medicamenteuze behandelingen

Rekening houdende met de diverse nadelen van het gebruik van antidepressiva wordt er initieel de voorkeur gegeven aan een niet-medicamenteuze behandeling van een depressie. Ook hier zijn verschillende mogelijkheden beschikbaar:

• Cognitieve (gedrags) therapeutische interventies: hieronder worden therapieën verstaan die met behulp van cognitief-gedragstherapeutische technieken aandacht besteden aan storende gedachten en patiënten leren op een andere manier naar hun situatie te kijken en hiermee om te gaan. Bekende cognitief-gedragstherapeutische technieken zijn gedragsexperimenten, cognitieve herstructurering en probleemoplossend denken. Cognitief gedragstherapeutische interventies zijn de meest belangrijke, niet medicamenteuze behandeloptie voor depressie voor zowel jongeren als volwassenen [91, 92, 118].
• Acceptatie en Commitment Therapie (ACT): hierbij wordt patiënten geleerd om op een flexibele manier om te gaan met beperkende zaken waar zij in hun dagelijks leven mee te maken krijgen, zodat ze voldoende tijd over houden om te investeren in dingen die voor de patiënt belangrijk zijn. Belangrijke kernprocessen zijn acceptatie, defusie, richten op het hier en nu, waardes en bewustwording van zichzelf. Juist in het geval van een chronische en onomkeerbare, progressieve ziekte als het syndroom van Usher zou ACT een effectieve behandelvorm kunnen zijn in het verlichten van depressieve klachten [119].  
• Psychoeducatie: hierbij wordt informatie en voorlichting gegeven over de depressie als aandoening, oorzaken, klachten, het ziekteverloop en interventiemogelijkheden. Dit alles met als doel om de patiënt en soms ook zijn of haar omgeving te leren omgaan met de gevolgen en beperkingen van het ziektebeeld [91, 92].
• Interpersoonlijke therapie (IPT): bij deze, vaak kortdurende, gesprekstherapie wordt voornamelijk gericht op de relaties en de aard van deze relaties van een patiënt met zijn of haar omgeving. Het uitgangspunt is dat relaties met andere mensen kunnen bijdragen aan het ontstaan en in stand houden van een depressie. IPT speelt hierop in door patiënten te leren anders te interacteren met hun omgeving of interacties met anderen op een andere manier te interpreteren. In het geval van het syndroom van Usher zou dit nuttig kunnen zijn wanneer patiënten bijvoorbeeld op onbegrip stuiten vanuit hun omgeving. In sommige onderzoeken is IPT zelfs effectiever gebleken in het verminderen van depressieve klachten dan cognitieve gedragstherapie, voornamelijk bij kinderen en jongeren [91, 92, 120].
• E-health interventies: tegenwoordig wordt steeds meer ingezet op online  hulp. Deze digitale zorg kan op verschillende manieren worden aangeboden, zoals in de vorm van psycho-educatie in een app, forum, chatgroep of website. E-health interventies kunnen ook gecombineerd worden met reguliere face-to-face behandelvormen. In dat geval spreken we van blended care [92].
• Bibliotherapie: dit staat voor het gebruik van geschreven teksten, zoals zelfhulpboeken of handleidingen om patiënten te leren helpen omgaan met hun psychische problematiek. Zowel e-health interventies als bibliotherapie sluiten nauw aan op het begrip zelfhulp, waarbij de patiënt zelf actief is in het oplossen of beperken van zijn of haar klachten [91, 92]. 
• Activerende begeleiding gericht op lichamelijke inspanning: er zijn verschillende mogelijkheden wat betreft het stimuleren van lichamelijke beweging en de behandeling van depressie. Een bekende vorm hiervan is running-therapie waarbij mensen hardlopen om hun depressieve en spanningsklachten te verminderen. Ook bij kinderen is deze vorm van behandeling effectief gebleken, iets wat dus ook bij kinderen met het syndroom van Usher toegepast zou kunnen worden [91, 92, 121]. 
• Counseling: staat voor een laagdrempelige vorm van psychologische hulpverlening, waarbij met patiënten wordt meegedacht in doelen en de hulpverlener als raadgever handvaten aanreikt aan de patiënt om deze doelen te behalen [92]. 
• Electroconvulsieve therapie (ECT): deze vorm van behandeling wordt alleen gebruikt bij ernstige depressies en wanneer andere behandelopties geen resultaat opleveren. Bij ECT wordt met kleine stroomstoten een soort epileptische aanval in de hersenen opgewekt [91, 92].  

 

Voor meer informatie over de werking en verschillen van meerdere niet-medicamenteuze behandelopties klikt u hier. Belangrijk om tevens te benoemen is de combinatie van medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandelingen. Zo zijn er bijvoorbeeld positieve resultaten gevonden voor het combineren van antidepressiva met cognitieve gedragstherapie [97].

Het bidirectionele model

Verslechtering van het zicht, gehoor en evenwicht kan een enorme impact hebben op het leven van een individu. Hoe snel of langzaam de progressie van de klachten ook is, een patiënt zal zich moeten aanpassen aan de zintuiglijke veranderingen en moet leren omgaan met de gevolgen hiervan. Een lichte belemmering van het zicht kan uiteindelijk uitlopen tot complete blindheid, wat het gevoel van onafhankelijkheid kan verminderen. In het ergste geval kan dit leiden tot isolatie en een verlies van zin in het leven. Hetzelfde kan gezegd worden over beperkingen van gehoor. Kleine dagelijkse taken kunnen een uitdaging vormen voor een patiënt. Zo is het moeilijker om labels van medicijnen te lezen, gezichtsexpressies waar te nemen, gesprekken goed te volgen of de deurbel te horen. Als gevolg van de progressieve klachten kunnen patiënten met het syndroom van Usher met een aantal problemen kampen, waaronder depressie [100].

 
Bijzonder is dat belemmeringen in zicht en gehoor niet alleen voor depressie kunnen zorgen, maar dat depressie ook de progressieve klachten van Usher patiënten zou kunnen verergeren [99, 102]. Hoe dit precies werkt is nog niet helemaal duidelijk. Het is mogelijk dat individuen met depressie minder snel naar de arts gaan bij verergering van de klachten [102]. Ook kunnen andere factoren een invloed hebben, zoals een slecht dieet en medische comorbiditeiten. In de onderstaande afbeelding kunt u zien hoe deze bidirectionele relatie eruitziet:

 

 

Figuur 1. De bidirectionele relatie tussen het syndroom van Usher en depressie. De + tekens staan voor het effect wat het Usher syndroom op depressie heeft en depressie op het Usher syndroom. Dit wil zeggen ze elkaar op positieve (verergerende) wijze beïnvloeden. (Gemaakt door de auteurs van deze WIKI. © 2021). 

 

Interne en externe factoren, zoals genen, sociale overerving, leeftijd, ontwikkeling(sgeschiedenis), werkloosheid en andere sociaaleconomische variabelen zorgen ervoor dat de relatie tussen het syndroom van Usher en depressie niet vaststaat en erg kan variëren bij patiënten. Het huidige model zal dan ook niet (volledig) van toepassing zijn op iedere patiënt met het syndroom van Usher en is bedoeld als een overzichtelijke weergave van de bidirectionele relatie die het syndroom van Usher en depressie zou kunnen hebben. Zoals eerder aangegeven zijn zowel visuele als auditieve belemmeringen gerelateerd aan depressie en een verminderde kwaliteit van leven. Een verminderde kwaliteit van leven kan op haar beurt ook leiden tot een depressie. Er zijn verschillende vlakken van gezondheid gerelateerd aan kwaliteit van leven [103]:

• Algemene gezondheid
• Fysiek functioneren  
• Fysieke symptomen en toxiciteit
• Emotioneel functioneren
• Cognitieve functies
• Rol functioneren
• Sociaal welzijn en functioneren
• Seksueel functioneren
• Existentiële kwesties, zoals bang voor de dood, eenzaamheid, betekenis van het leven, professionele identiteit en vrijheid.

 

Mensen met het syndroom van Usher rapporteren verschillende problemen die vallen onder deze gezondheidsvlakken, zoals verminderde concentratie, slaapproblemen, gevoelens van waardeloosheid, problemen niet op kunnen lossen, angst en depressie. 

 

5.1 De invloed van het syndroom van Usher op depressie

Figuur 2. De invloed van het syndroom van Usher op depressie. (Gemaakt door de auteurs van deze WIKI. © 2021) 

 

Route 1 en route 2: hardhorend/doof en slechtziend/blind

Wanneer mensen hardhorend of doof zijn en slechtziend of blind, zoals het geval is bij het syndroom van Usher, kunnen er een tal aan problemen ontstaan die een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven en op angst en stress. Allereerst kunnen hardhorendheid/doofheid en slechtziendheid/blindheid tot gevolg hebben dat er problemen ontstaan met het sociale vertrouwen. Sociaal vertrouwen heeft een cognitief en emotioneel domein, en is gerelateerd aan relaties met anderen en of we de wereld als betrouwbaar, voorspelbaar en consistent zien [104]. Wanneer het zicht achteruit gaat rapporteren mensen met doof-blindheid vaak dat hun relaties met anderen en de omgeving bedreigd worden en dat ze moeite hebben met het waarnemen van de wereld [105, 106]. Bovendien geven zij aan dat ze minder mogelijkheden hebben om hulp te ontvangen of hun gedachten en gevoelens met iemand te delen. Er heerst vaak een gevoel van onzekerheid of angst met betrekking tot afgewezen worden of anders behandeld worden wanneer zij een partner of vriend over hun ziekte vertellen. Veel Usher patiënten hebben dan ook het gevoel dat ze als minderwaardig of anders gezien worden door naasten [105, 106]. Hoewel zij tot op zekere hoogte steun kunnen krijgen van familie en vrienden, is de professionele steun (artsen, zorg, enzovoorts) vaak van slechtere kwaliteit wegens gebrek aan steun gerelateerd aan praktische en emotionele problemen [107, 108]. Zorgmedewerkers hebben een gebrekkige kennis over het leven met het Usher syndroom. Dit is vooral te merken aan hun focus op slechts één beperking, wat problematisch is bij patiënten met het Usher syndroom, omdat zij niet alleen blind maar ook doof kunnen worden [109]. Kortom, minder steun uit de omgeving heeft (een gevoel van) minder goede sociale contacten tot gevolg. Dit heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van leven, namelijk op de gezondheidsgebieden van sociaal welzijn en functioneren en emotioneel welzijn. Ook speelt het angst en stress in de hand. Een verminderde kwaliteit van leven en meer angst en stress zorgen voor een grotere kans op een depressie.
 

Tevens kunnen hardhorendheid/doofheid en slechtziendheid/blindheid tot gevolg hebben dat er communicatiebarrières ontstaan. Voorbeelden van communicatiebarrières waar mensen met Usher tegenaan lopen zijn gebrek aan kennis en begrip over benodigde aanpassingen en huiverigheid van anderen [105, 106, 110]. Daarnaast gebruiken veel Usher-patiënten gebarentaal als primaire vorm van communicatie [105]. Dit wordt echter moeilijk zodra het zicht ook achteruitgaat. Deze barrières hebben een negatief effect op de kwaliteit van leven, waarbij ze invloed hebben op de gezondheidsgebieden van emotioneel welzijn en sociaal welzijn en functioneren. Net zoals minder sociale steun spelen de ervaren barrières angst en stress in de hand. Mede hierdoor ontstaat er in combinatie met een verminderde kwaliteit van leven een grotere kans op het ontwikkelen van een depressie.

 

Daarnaast kunnen hardhorendheid/doofheid en slechtziendheid/blindheid tot gevolg hebben dat er sociale isolatie is, omdat communiceren steeds lastiger wordt wanneer mensen zowel doof als blind zijn. Ook kan de zelfstandigheid hierdoor worden aangetast. Dit heeft tot gevolg dat de kwaliteit van leven daalt en mensen angstig kunnen worden over de toekomst, tevens kan het stress veroorzaken. De gebieden van kwaliteit van leven die hierdoor worden aangetast zijn sociaal welzijn en functioneren, emotioneel functioneren, fysiek functioneren en existentiële kwesties. Ook dit zorgt ervoor dat het risico om een depressie te ontwikkelen groter wordt.

 

Tot slot kan het zo zijn dat mensen die doof en blind zijn verkeerde coping strategieën aannemen, zo kan er bijvoorbeeld overmatig naar verdovende middelen worden gegrepen om zo de angst, stress en gevoelens over hun ziekte te onderdrukken. Overmatig gebruik van verdovende middelen leidt helaas evengoed tot een verminderde kwaliteit van leven en uiteindelijk ook tot hogere niveaus van angst en stress. Opnieuw speelt dit een depressie in de hand.

De route van hardhorendheid en doofheid kan echter worden beïnvloed door het gehoor met gehoorapparaten of cochleaire implantaten te verreiken. Dit betekent dat men weer de mogelijkheid heeft of in meerdere of mindere mate te horen. In veel gevallen zal dit de communicatie verbeteren, zowel op objectief als subjectief vlak, omdat het onder andere weer mogelijk is om geluiden op te vangen.

 

De route van slechtziendheid en blindheid kan tevens worden beïnvloed door individuen manieren aan te reiken waarop ze hun zelfstandigheid behouden. Zo kunnen ze bijvoorbeeld Braille leren lezen en leren lopen met een blindenstok of hulp krijgen van een blindengeleidehond. Natuurlijk zorgt de eerder besproken gentherapie ervoor dat er hoop is op een toekomst waarin genetische vormen van blindheid en slechtziendheid beter kunnen worden behandeld. 

 

Route 3: educatie

Patiënten met Usher hebben vaak een beperkte toegang tot educatie, waardoor ze ongelijke kansen hebben en later een slechtere positie op de arbeidsmarkt hebben. Hierbij komen veel zorgen kijken en ervaren ze gemiddeld meer financiële problemen. Het is moeilijker om huur, eten of andere vaste lasten te betalen [110]. Een slechte financiële situatie is gerelateerd aan slechte gezondheidsuitkomsten en onzekerheid in het dagelijks leven [110]. Zo heeft het een slechte invloed op de kwaliteit van leven en de ervaren angst en stress. Ook hier is het zo dat een verminderde kwaliteit van leven en meer angst en stress zorgen voor een grotere kans op een depressie.
 

De route van educatie kan worden beïnvloed door kinderen met Usher op jonge leeftijd al dezelfde kansen te geven als hun leeftijdsgenoten zonder Usher. Dit houdt in dat het onderwijs toegankelijk voor hen moet worden gemaakt, zodat zij later op de arbeidsmarkt kunnen functioneren ondanks hun beperkingen. Tevens zouden deze mensen gebaat zijn bij financiële hulp wanneer de beperkingen zodanig zijn dat werken niet langer een optie is. 

 

5.2 De relatie tussen depressie en het syndroom van Usher

  

Figuur 3. De invloed van depressie op het syndroom van Usher. (Gemaakt door de auteurs van deze WIKI. © 2021) 

 

Pijl A: Depressie zorgt voor een negatievere subjectieve beleving van de ziekte en bijbehorende beperkingen. Normaal gesproken is de mate van functionele beperking van zicht en gehoor een goede indicatie van hoe een patiënt zijn doof-blindheid subjectief ervaart en naar de toekomst kijkt [112]. Echter, een depressieve patiënt heeft de neiging om zijn/haar klachten subjectief als negatiever te ervaren dan dat deze objectief zijn, is gebleken uit onderzoek met andere ziektebeelden [125, 126]. Uit dit soort onderzoeken is tevens gebleken dat een patiënt met een hoog-risico-persoonlijkheid, zoals een type D persoonlijkheid (een combinatie van hoofdzakelijk negativiteit en sociale geremdheid) of iemand die hoog scoort op neuroticisme (tendens tot emotionele instabiliteit), klachten subjectief eerder als negatief kunnen ervaren [127, 128].

 

Pijl B: Via een verstoorde HPA-as functie kan depressie leiden tot verhoogde gehaltes van ontstekingsmarkers [85]. Deze ontstekingsmarkers zijn betrokken bij de verslechtering van het gehoor en het zicht en beperken dus de objectieve functie van de zintuigen [111]. Niet alleen de objectieve functie maar ook de subjectieve perceptie van de zintuigen wordt beïnvloed, zoals hierboven beschreven (pijl A). Dit heeft invloed op hoe het syndroom van Usher zich uit. 

 

Pijl C: Depressieve patiënten hebben minder sociale contacten en zijn soms sociaal geïsoleerd [124]. Het vermijden van sociaal contact kan het gehoor beïnvloeden via sensorische deprivatie. Hoe minder auditieve prikkels iemand krijgt, hoe slechter het gehoor zal worden. Hetzelfde geldt voor visie [113]. 

 

Pijl D: Het is mogelijk dat patiënten met depressie minder snel een arts raadplegen bij verergering van de klachten en daarmee medische zorg vermijden [102]. Zoals eerder genoemd beschikken zorgmedewerkers niet altijd over voldoende kennis van het syndroom van Usher en de impact hiervan. Soms wordt er onvoldoende aandacht besteed aan de ervaren fysieke en psychische klachten [110]. Dit kan patiënten het gevoel geven dat zij minder goed worden begrepen, waardoor zij minder snel hulp zullen zoeken in deze sector. Het gebrek aan gepaste zorg kan de klachten verergeren en de prognose verslechteren.

 

Pijl E: Van mensen met een depressie is bekend dat die minder goed voor zichzelf zorgen dan de algemene populatie [114]. Ze voelen hier de noodzaak minder van en dit kan leiden tot een ongezonde leefstijl. Een ongezonde levensstijl heeft allerlei fysieke en mentale consequenties. Processen die hieraan bijdragen zijn middelenmisbruik, fysieke inactiviteit en een ongezond dieet [122]. Van een ongezond dieet is bekend, dat iemand essentiële vitaminen en mineralen mis kan lopen. Een tekort aan vitamine A kan de progressie van retinale degeneratie versnellen [63]. Middelenmisbruik en fysieke inactiviteit dragen mogelijk ook bij aan een slechtere prognose van het syndroom van Usher, hier is echter nog geen relevant onderzoek naar gedaan.

 

Pijl F: Het langdurig hebben van een ongezonde leefstijl kan leiden tot meer circulerende vetten en hogere suikerwaardes. Dit kan zorgen voor een toename van verschillende cytokines, die zorgen voor hogere inflammatie in het lichaam. Als deze inflammatie langere tijd duurt en chronisch wordt, kan dit het ontstaan van chronisch degeneratieve ziektes stimuleren [123]. Of dit voor het syndroom van Usher geldt, is nog niet bekend, vervolgonderzoek moet dit nog aantonen. 

 

Pijl G: Zoals eerder besproken is er een grote variëteit aan behandelingen van depressie mogelijk, variërend van niet-medicamenteuze tot medicamenteuze opties [91][92][94]. Succesvolle behandeling kan leiden tot een vermindering van de depressieve klachten. Dit verzwakt mogelijk de onderliggende processen die volgen op een depressie, zoals weergegeven in het model (pijl A t/m E). 

 

De bidirectionele relatie tussen het syndroom van Usher en depressie benadrukt de noodzaak van verbetering in screening, herkenning en een integratie van behandeling op het vlak van lichamelijke en mentale gezondheid. Artsen en psychologen zouden hierbij samen moeten werken.

Aanbevelingen en vervolgonderzoek

Zoals uit het model is af te lezen, lijkt er een sterke relatie te zijn tussen depressie en het syndroom van Usher. Dit is een complexe relatie, wat ook een complexe behandeling zal vergen. Vooral omdat er tot nu toe nog geen behandelingen zijn die de schade door het syndroom van Usher kunnen terugdraaien. De laatste paar jaar is echter veel onderzoek gedaan naar gentherapie. Een veelbelovende vorm hiervan is CRISPR CAS9. Hiermee kunnen mutaties van genen die gerelateerd zijn aan het syndroom van Usher herkend, geknipt en vervolgens vervangen worden door een goed stuk gen [68]. Omdat deze therapie nog in ontwikkeling is en nog niet in de praktijk wordt gebruikt, zal er gefocust moeten worden op een combinatie van praktische en psychologische behandelingen.

 

Praktische behandelingen die de veranderingen in het dagelijks functioneren wat aangenamer kunnen maken zijn het bieden van gehoorapparaten, cochleaire implantaten, en het aanleren van gebarentaal [60, 61]. Deze middelen zouden sociaal vertrouwen kunnen versterken, communicatie barrières en sociale isolatie verminderen, en coping verbeteren. Verder is het van belang dat mensen met het Usher syndroom niet benadeeld worden op de arbeidsmarkt of op school door het hebben van een beperking [110]. Leraren, werkgevers en de overheid zouden hierbij een rol kunnen spelen.

 

Hoewel deze behandelingen de overgang van levensveranderingen makkelijker zal maken, lijkt het nog belangrijker om depressie aan te pakken, gezien het feit dat het Usher syndroom een progressieve ziekte is. De patiënt zal moeten leren leven met de steeds erger wordende klachten. Zoals af te lezen is uit het model, zijn er vele factoren die via depressie klachten van het syndroom van Usher kunnen verergeren. Het behandelen van depressie kan zorgen voor een lager gehalte aan ontstekingsremmers, minder sociale restrictie en vermijding van medische zorg, en een gezondere leefstijl. Een aantal behandelingen die hierop in kunnen spelen zijn cognitieve gedragstherapie, acceptatie en commitment therapie, psycho-educatie, interpersoonlijke therapie en activerende begeleiding [91, 92]. Behandelingen lijken het beste te werken in combinatie met medicatie [97]. Welk antidepressivum het meest geschikt is verschilt per persoon. Voor specifieke vragen over het gebruik van medicatie kunt u terecht bij uw behandelend arts.

Conclusie

Het syndroom van Usher is de meest voorkomende oorzaak van doof-blindheid. Het is een ongeneeselijke, progressieve ziekte. Patiënten ervaren hierdoor verschillende moeilijkheden in het dagelijks leven. Dit uit zich in fysieke en sociale beperkingen. Met name communicatieproblemen spelen hierbij een rol en kunnen sociale isolatie en eenzaamheid als gevolg hebben. Mensen met het syndroom van Usher hebben ook meer risico op het ontwikkelen van psychologische stoornissen, zoals depressie, in vergelijking met de algemene populatie. Verschillende factoren zorgen ervoor dat de relatie tussen het syndroom van Usher en depressie niet universeel vaststaat. Er zijn veel individuele verschillen in het ziektebeeld van de patiënten. De relatie is tevens bidirectioneel; visuele en auditieve beperkingen hebben invloed op depressie, maar depressie heeft ook invloed op het syndroom van Usher. Hierom is het van belang mensen met het syndroom van Usher tijdig te screenen op depressie en hen, indien er sprake is van een depressie, daar adequaat voor te behandelen. Een samenwerking tussen (medisch) psychologen en artsen is daarbij gewenst.

Auteurs

R.S.M. Bena, BSc.

E.T. Palit, BSc.

M.N. Treffers, BSc.

D. Zwerus, BSc.

Referenties

(1) Vernon M. Usher’s syndrome--deafness and progressive blindness. Clinical cases, prevention, theory and literature survey. J Chronic Dis. 1969;22(3):133–51. doi:10.1016/0021-9681(69)90055-1

(2) Fortnum HM, Summerfield AQ, Marshall DH, Davis AC, Bamford JM. Prevalence of permanent childhood hearing impairment in the United Kingdom and implications for universal neonatal hearing screening: questionnaire based ascertainment study. BMJ. 2001;323(7312):536–40. doi:10.1136/bmj.323.7312.536

(3) Boughman JA, Vernon M, Shaver KA. Usher syndrome: definition and estimate of prevalence from two high-risk populations. J Chronic Dis. 1983;36(8):595–603. doi:10.1016/0021-9681(83)90147-9

(4) Géléoc GGS, El-Amraoui A. Disease mechanisms and gene therapy for Usher syndrome. Hear Res. 2020;394(107932):107932. doi:10.1016/j.heares.2020.107932

(5) Dean G, Orford A, Staines R, McGee A, Smith KJ. Psychosocial well-being and health-related quality of life in a UK population with Usher syndrome. BMJ Open. 2017;7(1):e013261. doi:10.1136/bmjopen-2016-013261

(6) Gorlin RJ, Toriello HV, MM Cohen. Hereditary hearing loss and its syndromes. New York: Oxford University Press, 1995, 457 pp. Am J Med Genet. 1996;61(1):101–101. doi:10.1002/ajmg.1320610111

(7) Wagemann W. On information regarding the Usher syndrome, a speial form of recessive damage to the labyrinth (a contribution on audiometric diagnosis). HNO 1961;9:151-153.

(8) van Soest S, van Rossem MJ, Heckenlively JR, van den Born LI, de Meulemeester TM, Vliex S, et al. Integrated genetic and physical map of the 1q31-->q32.1 region, encompassing the RP12 locus, the F13B and HF1 genes, and the EEF1AL11 and RPL30 pseudogenes. Cytogenet Cell Genet. 1999;84(1–2):22–7. doi:10.1159/000015204

(9) Wang DY, Chan WM, Tam POS, Baum L, Lam DSC, Chong KKL, et al. Gene mutations in retinitis pigmentosa and their clinical implications. Clin Chim Acta. 2005;351(1–2):5–16. doi:10.1016/j.cccn.2004.08.004

(10) Tschernutter M, Schlichtenbrede FC, Howe S, Balaggan KS, Munro PM, Bainbridge JWB, et al. Long-term preservation of retinal function in the RCS rat model of retinitis pigmentosa following lentivirus-mediated gene therapy. Gene Ther. 2005;12(8):694–701. doi:10.1038/sj.gt.3302460

(11) Keats BJ, Corey DP. The usher syndromes. Am J Med Genet. 1999;89(3):158–66. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19990924)89:3%3C158::AID-AJMG6%3E3.0.CO;2-%23

(12) Marazita ML, Ploughman LM, Rawlings B, Remington E, Arnos KS, Nance WE. Genetic epidemiological studies of early-onset deafness in the U.S. school-age population. Am J Med Genet. 1993;46(5):486–91. doi:10.1002/ajmg.1320460504

(13) Hope CI, Bundey S, Proops D, Fielder AR. Usher syndrome in the city of Birmingham--prevalence and clinical classification. Br J Ophthalmol. 1997;81(1):46–53. Doi:10.1136/bjo.81.1.46

(14) Rosenberg T, Haim M, Hauch AM, Parving A. The prevalence of Usher syndrome and other retinal dystrophy-hearing impairment associations. Clin Genet. 1997;51(5):314–21. doi:10.1111/j.1399-0004.1997.tb02480.x

(15) Espinós C, Millán JM, Beneyto M, Nájera C. Epidemiology of Usher syndrome in Valencia and Spain. Community Genet. 1998;1(4):223–8. doi:10.1159/000016167

(16) Davenport S, Omenn G (1977). The Heterogeneity of Usher Syndrome (volume 426 ed.). Amsterdam: Excerpta Medica Foundation.

(17) Otterstedde CR, Spandau U, Blankenagel A, Kimberling WJ, Reisser C. A new clinical classification for Usher’s syndrome based on a new subtype of Usher’s syndrome type I. Laryngoscope. 2001;111(1):84–6. doi:10.1097/00005537-200101000-00014

(18) Usher syndroom [Internet]. Radboudumc.nl. [cited 2021 March 08]. Available from: https://www.radboudumc.nl/patientenzorg/aandoeningen/usher-syndroom

(19) Reisser CFV, Kimberling WJ, Otterstedde CR. Hearing loss in Usher syndrome type II is nonprogressive. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2002;111(12 Pt 1):1108–11. doi:10.1177%2F000348940211101208

(20) Pakarinen L, Tuppurainen K, Laippala P, Mäntyjärvi M, Puhakka H. The ophthalmological course of Usher syndrome type III. Int Ophthalmol. 1995;19(5):307–11. doi:10.1007/BF00130927

(21) Petit C. Usher syndrome: from genetics to pathogenesis. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2001;2(1):271–97. doi:10.1146/annurev.genom.2.1.271

(22) Fields RR, Zhou G, Huang D, Davis JR, Möller C, Jacobson SG, et al. Usher syndrome type III: revised genomic structure of the USH3 gene and identification of novel mutations. Am J Hum Genet. 2002;71(3):607–17. doi:10.1086/342098

(23) Reiners J, Nagel-Wolfrum K, Jürgens K, Märker T, Wolfrum U. Molecular basis of human Usher syndrome: deciphering the meshes of the Usher protein network provides insights into the pathomechanisms of the Usher disease. Exp Eye Res. 2006;83(1):97–119. doi:10.1016/j.exer.2005.11.010

(24) Weil D, El-Amraoui A, Masmoudi S, Mustapha M, Kikkawa Y, Lainé S, et al. Usher syndrome type I G (USH1G) is caused by mutations in the gene encoding SANS, a protein that associates with the USH1C protein, harmonin. Hum Mol Genet. 2003;12(5):463–71. doi:10.1093/hmg/ddg051

(25) Weston MD, Luijendijk MWJ, Humphrey KD, Möller C, Kimberling WJ. Mutations in the VLGR1 gene implicate G-protein signaling in the pathogenesis of Usher syndrome type II. Am J Hum Genet. 2004;74(2):357–66. doi:10.1086/381685

(26) Liu XZ, Walsh J, Mburu P, Kendrick-Jones J, Cope MJ, Steel KP, et al. Mutations in the myosin VIIA gene cause non-syndromic recessive deafness. Nat Genet. 1997;16(2):188–90. doi:10.1038/ng0697-188

(27) Liu XZ, Walsh J, Tamagawa Y, Kitamura K, Nishizawa M, Steel KP, et al. Autosomal dominant non-syndromic deafness caused by a mutation in the myosin VIIA gene. Nat Genet. 1997;17(3):268–9. doi:10.1038/ng1197-268

(28)Rivolta C, Sweklo EA, Berson EL, Dryja TP. Missense mutation in the USH2A gene: association with recessive retinitis pigmentosa without hearing loss. Am J Hum Genet. 2000;66(6):1975–8. doi:10.1086/302926

(29) Bharadwaj AK, Kasztejna JP, Huq S, Berson EL, Dryja TP. Evaluation of the myosin VIIA gene and visual function in patients with Usher syndrome type I. Exp Eye Res. 2000;71(2):173–81. doi:10.1006/exer.2000.0863

(30) Ouyang XM, Yan D, Du LL, Hejtmancik JF, Jacobson SG, Nance WE, et al. Characterization of Usher syndrome type I gene mutations in an Usher syndrome patient population. Hum Genet. 2005;116(4):292–9. doi:10.1007/s00439-004-1227-2

(31) Roux A-F, Faugère V, Le Guédard S, Pallares-Ruiz N, Vielle A, Chambert S, et al. Survey of the frequency of USH1 gene mutations in a cohort of Usher patients shows the importance of cadherin 23 and protocadherin 15 genes and establishes a detection rate of above 90%. J Med Genet. 2006;43(9):763–8. doi:10.1136/jmg.2006.041954

(32) Ouyang XM, Hejtmancik JF, Jacobson SG, Xia XJ, Li A, Du LL, et al. USH1C: a rare cause of USH1 in a non-Acadian population and a founder effect of the Acadian allele: USH1 in a non-Acadian population. Clin Genet. 2003;63(2):150–3. doi:10.1046/j.0009-9163.2002.00004.x

(33) Aller E, Jaijo T, Beneyto M, Nájera C, Oltra S, Ayuso C, et al. Identification of 14 novel mutations in the long isoform of USH2A in Spanish patients with Usher syndrome type II. J Med Genet. 2006;43(11):e55. doi:10.1136/jmg.2006.041764

(34) Baux D, Larrieu L, Blanchet C, Hamel C, Ben Salah S, Vielle A, et al. Molecular and in silico analyses of the full-length isoform of usherin identify new pathogenic alleles in Usher type II patients. Hum Mutat. 2007;28(8):781–9. doi:10.1002/humu.20513

(35) Dreyer B, Brox V, Tranebjaerg L, Rosenberg T, Sadeghi AM, Möller C, et al. Spectrum of USH2A mutations in Scandinavian patients with Usher syndrome type II. Hum Mutat. 2008;29(3):451. doi:10.1002/humu.9524

(36) McGee TL, Seyedahmadi BJ, Sweeney MO, Dryja TP, Berson EL. Novel mutations in the long isoform of the USH2A gene in patients with Usher syndrome type II or non-syndromic retinitis pigmentosa. J Med Genet. 2010;47(7):499–506. doi:10.1136/jmg.2009.075143

(37) Besnard T, Vaché C, Larrieu L. Implication of GPR98 in Usher syndrome type 2. In International Symposium on Usher Syndrome and Related Diseases.

(38) Aller E, Larrieu L, Jaijo T, Baux D, Espinós C, González-Candelas F, et al. The USH2A c.2299delG mutation: dating its common origin in a Southern European population. Eur J Hum Genet. 2010;18(7):788–93. doi:10.1038/ejhg.2010.14

(39) Hmani M, Ghorbel A, Boulila-Elgaied A, Ben Zina Z, Kammoun W, Drira M, et al. A novel locus for Usher syndrome type II, USH2B, maps to chromosome 3 at p23-24.2. Eur J Hum Genet. 1999;7(3):363–7. doi:10.1038/sj.ejhg.5200307

(40) Mburu P, Mustapha M, Varela A, Weil D, El-Amraoui A, Holme RH, et al. Defects in whirlin, a PDZ domain molecule involved in stereocilia elongation, cause deafness in the whirler mouse and families with DFNB31. Nat Genet. 2003;34(4):421–8. doi:10.1038/ng1208

(41) Pennings RJE, Fields RR, Huygen PLM, Deutman AF, Kimberling WJ, Cremers CWRJ. Usher syndrome type III can mimic other types of Usher syndrome. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2003;112(6):525–30. doi:10.1177%2F000348940311200608

(42) Aller E, Jaijo T, Oltra S, Alió J, Galán F, Nájera C, et al. Mutation screening of USH3 gene (clarin-1) in Spanish patients with Usher syndrome: low prevalence and phenotypic variability: Mutation screening of USH3 gene. Clin Genet. 2004;66(6):525–9. doi:10.1111/j.1399-0004.2004.00352.x

(43) Joensuu T, Hämäläinen R, Yuan B, Johnson C, Tegelberg S, Gasparini P, et al. Mutations in a novel gene with transmembrane domains underlie Usher syndrome type 3. Am J Hum Genet. 2001;69(4):673–84. doi:10.1086/323610

(44) Ness SL, Ben-Yosef T, Bar-Lev A, Madeo AC, Brewer CC, Avraham KB, et al. Genetic homogeneity and phenotypic variability among Ashkenazi Jews with Usher syndrome type III. J Med Genet. 2003;40(10):767–72. doi:10.1136/jmg.40.10.767

(45) Verpy E, Leibovici M, Zwaenepoel I, Liu XZ, Gal A, Salem N, et al. A defect in harmonin, a PDZ domain-containing protein expressed in the inner ear sensory hair cells, underlies Usher syndrome type 1C. Nat Genet. 2000;26(1):51–5. doi:10.1038/79171

(46) Bolz H, von Brederlow B, Ramírez A, Bryda EC, Kutsche K, Nothwang HG, et al. Mutation of CDH23, encoding a new member of the cadherin gene family, causes Usher syndrome type 1D. Nat Genet. 2001;27(1):108–12. doi:10.1038/83667

(47) van Wijk E, Pennings RJE, te Brinke H, Claassen A, Yntema HG, Hoefsloot LH, et al. Identification of 51 novel exons of the Usher syndrome type 2A (USH2A) gene that encode multiple conserved functional domains and that are mutated in patients with Usher syndrome type II. Am J Hum Genet. 2004;74(4):738–44. doi:10.1086/383096

(48) Adato A, Vreugde S, Joensuu T, Avidan N, Hamalainen R, Belenkiy O, et al. USH3A transcripts encode clarin-1, a four-transmembrane-domain protein with a possible role in sensory synapses. Eur J Hum Genet. 2002;10(6):339–50. doi:10.1038/sj.ejhg.5200831

(49) El-Amraoui A, Petit C. Usher I syndrome: unravelling the mechanisms that underlie the cohesion of the growing hair bundle in inner ear sensory cells. J Cell Sci. 2005;118(Pt 20):4593–603. doi:10.1242/jcs.02636

(50) Kremer H, van Wijk E, Märker T, Wolfrum U, Roepman R. Usher syndrome: molecular links of pathogenesis, proteins and pathways. Hum Mol Genet. 2006;15 Spec No 2(suppl_2):R262-70. doi:10.1093/hmg/ddl205

(51) Maerker T, van Wijk E, Overlack N, Kersten FFJ, McGee J, Goldmann T, et al. A novel Usher protein network at the periciliary reloading point between molecular transport machineries in vertebrate photoreceptor cells. Hum Mol Genet. 2008;17(1):71–86. doi:10.1093/hmg/ddm285

(52) Papermaster DS. The birth and death of photoreceptors: The friedenwald lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43(5):1300–9.

(53) Sun LW, Johnson RD, Langlo CS, Cooper RF, Razeen MM, Russillo MC, et al. Assessing photoreceptor structure in retinitis pigmentosa and Usher syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(6):2428–42. doi:10.1167/iovs.15-18246

(54) Berbari NF, O’Connor AK, Haycraft CJ, Yoder BK. The primary cilium as a complex signaling center. Curr Biol. 2009;19(13):R526-35. doi:10.1016/j.cub.2009.05.025

(55) Khanna H. Photoreceptor sensory cilium: Traversing the ciliary gate. Cells. 2015;4(4):674–86. doi:10.3390/cells4040674

(56) Smith RJ, Berlin CI, Hejtmancik JF, Keats BJ, Kimberling WJ, Lewis RA, et al. Clinical diagnosis of the Usher syndromes. Usher Syndrome Consortium. Am J Med Genet. 1994;50(1):32–8. doi:10.1002/ajmg.1320500107

(57) Fishman GA, Kumar A, Joseph ME, Torok N, Anderson RJ. Usher’s syndrome. Ophthalmic and neuro-otologic findings suggesting genetic heterogeneity. Arch Ophthalmol. 1983;101(9):1367–74. doi:10.1001/archopht.1983.01040020369005

(58) Mets MB, Young NM, Pass A, Lasky JB. Early diagnosis of Usher syndrome in children. Trans Am Ophthalmol Soc. 2000;98:237–42; discussion 243-5. PMCID: PMC1298229

(59) Syndroom van Usher [Internet]. Oogfonds.nl. [cited 2021 March 08]. Available from: https://oogfonds.nl/oogziektes/syndroom-van-usher/?keyword=%2Busher%20%2Bsyndroom&creative=436258712152&gclid=CjwKCAjw6fCCBhBNEiwAem5SO_q-0GeeXAkuTJtm3HkbzZU2nEt-cGyaXdtB4SrQR0U-cXVZw8HR7hoCwYsQAvD_BwE

(60) Usher syndrome - NORD (national organization for rare disorders) [Internet]. Rarediseases.org. 2015 [cited 2021 March 08]. Available from: https://rarediseases.org/rare-diseases/usher-syndrome/

(61) Seyedahmadi BJ, Rivolta C, Keene JA, Berson EL, Dryja TP. Comprehensive screening of the USH2A gene in Usher syndrome type II and non-syndromic recessive retinitis pigmentosa. Exp Eye Res. 2004;79(2):167–73. doi:10.1016/j.exer.2004.03.005

(62) Zrenner E. Will retinal implants restore vision? Science. 2002;295(5557):1022–5.

(63) Rayapudi S, Schwartz SG, Wang X, Chavis P. Vitamin A and fish oils for retinitis pigmentosa. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(12):CD008428. doi:10.1002%2F14651858.CD008428.pub2

(64) Spandau UHM, Rohrschneider K. Prevalence and geographical distribution of Usher syndrome in Germany. Arbeitsphysiologie. 2002;240(6):495–8. doi:10.1007/s00417-002-0485-8

(65) Barrangou R. The roles of CRISPR-Cas systems in adaptive immunity and beyond. Curr Opin Immunol. 2015;32:36–41. doi:10.1016/j.coi.2014.12.008

(66) Barrangou R, Fremaux C, Deveau H, Richards M, Boyaval P, Moineau S, et al. CRISPR provides acquired resistance against viruses in prokaryotes. Science. 2007;315(5819):1709–12. doi:10.1126/science.1138140

(67) Heler R, Samai P, Modell JW, Weiner C, Goldberg GW, Bikard D, et al. Cas9 specifies functional viral targets during CRISPR-Cas adaptation. Nature. 2015;519(7542):199–202. doi:10.1038/nature14245

(68) Devlin H. Jennifer Doudna:“I have to be true to who I am as a scientist”. The Guardian. 2017;2.

(69) Egelie KJ, Graff GD, Strand SP, Johansen B. The emerging patent landscape of CRISPR-Cas gene editing technology. Nat Biotechnol. 2016;34(10):1025–31. doi:10.1038/nbt.3692

(70) Köhler W. Uitroeien van eenvoudige erfelijke ziekten weer stap dichterbij met CRISPR-Cas. NRC Handelsblad [Internet]. 2017 Oct 27 [cited 2021 Apr 27]; Available from: https://www.nrc.nl/nieuws/2017/10/27/uitroeien-van-eenvoudige-erfelijke-ziekten-weer-stap-dichterbij-met-crispr-cas-13703842-a1578985

(71) Komor AC, Zhao KT, Packer MS, Gaudelli NM, Waterbury AL, Koblan LW, et al. Improved base excision repair inhibition and bacteriophage Mu Gam protein yields C:G-to-T:A base editors with higher efficiency and product purity. Sci Adv. 2017;3(8):eaao4774. doi:10.1126/sciadv.aao4774

(72) Rolling F. Recombinant AAV-mediated gene transfer to the retina: gene therapy perspectives. Gene Ther. 2004;11 Suppl 1(S1):S26-32. doi:10.1038/sj.gt.3302366

(73) Grøndahl J. Estimation of prognosis and prevalence of retinitis pigmentosa and Usher syndrome in Norway. Clin Genet. 1987;31(4):255–64. doi: 10.1111/j.1399-0004.1987.tb02804.x

(74) Usher Syndroom. Psychosocial consequences of usher syndrome. [Internet]. Beschikbaar van: https://ushersyndroom.nl/en/knowledge-portal/what-is-usher-syndrome/the-quality-of-life/psychosocial-concequency-of-usher-syndrome/. [Geraadpleegd op 24-02-2021].

(75) Gullacksen AC, Göransson L, Rönnblom GH, Koppen A, Jørgensen AR. Life adjustment and combined visual and hearing disability/deafblindness - an internal process over time. NVC. 2011: 1-101. Beschikbaar van: http://deafblind.org.uk/wp-content/uploads/2019/01/Life-adjustsments.pdf. 

(76) Arcous M, Putois O, Dalle-Nazébi S, Kerbourch S, Cariou A, Aissa IB, et al. Psychosocial determinants associated with quality of life in people with usher syndrome. A scoping review. Disabil Rehabil. 2020; 42(19): 2809-2820. doi:10.1080/09638288.2019.1571637.

(77) American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. Washington, DC; 2013.

(78) World Health Organization. Depression and other common mental disorders: global health estimates. [Internet]. Beschikbaar van: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/254610/WHO-MSD-MER-2017.2-eng.pdf?sequence=1. [Geraadpleegd op 25-02-2021]. 

(79) Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS. (2000). The genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis. AJP. 2000; 157(10): 1552-1562. doi:10.1176/appi.ajp.157.10.1552.

(80) Middeldorp CM, Birley AJ, Cath DC, et al. Familial clustering of major depression and anxiety disorders in Australian and Dutch twins and siblings. Twin Res Hum Genet. 2005; 8(6): 609-615. doi:10.1375/183242705774860123.

(81) Stahl, SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. 4th ed. Cambridge: University Press; 2013.

(82) Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci. 2008; 9(1): 46-56. doi:10.1038/nrn2297.

(83) Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol. 2006; 27(1): 24-31. doi:10.1016/j.it.2005.11.006.

(84) Van West D, Maes M. Cytokines en de depressieve stoornis: een psycho-immunologische kijk op de etiologie van de depressieve stoornis. Tijdschr Psychiatr. 2006; 47(3): 139-147. Beschikbaar van: https://www.tijdschriftvoorpsychiatrie.nl/assets/articles/articles_1336pdf.pdf. 

(85) Varghese FP, Brown ES. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in major depressive disorder: A brief primer for primary care physicians. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2001; 3(4): 151-155. doi:10.4088/pcc.v03n0401. 

(86) Rao U. Links between depression and substance abuse in adolescents: Neurobiological mechanisms. Am J Prev Med. 2008; 31(6): 161-174. doi:10.1016/j.amepre.2006.07.002.

(87) Rashid T, Haider I. Life events and depression. APMC. 2008; 2(1): 11-16. doi:10.29054/apmc/2008.621.

(88) Taylor HO, Taylor RJ, Nguyen AW, Chatters L. Social isolation, depression, and psychological distress among older adults. J Aging Health. 2016; 30(2):229-246. doi:10.1177/0898264316673511.

(89) Klein DKJ, Kotov R, Bufferd SJ. Personality and depression: Explanatory models and review of the evidence. Annu Rev Clin Psychol. 2012; 7: 269-295. doi:10.1146/annurev-clinpsy-032210-104540.

(90) Dobson KS, A. DDJ. Risk factors in depression. Elsevier; 2008. doi:10.1016/B978-0-08-045078-0.X0001-9

(91) Akwa GGZ (n.d.). GGZ Standaarden, Depressieve stoornissen. Beschikbaar van: https://www.ggzstandaarden.nl/zorgstandaarden/depressieve-stoornissen. [Geraadpleegd op 23-04-2021].

(92) Spijker J, Bockting C, Meeuwissen JAC, van Vliet IM, Emmelkamp PMG, Hermens MLM et al. Multidisciplinaire richtlijn Depressie (Derde revisie): Richtlijn voor de diagnostiek, behandeling en begeleiding van volwassen patiënten met een depressieve stoornis. Utrecht: Trimbos-Instituut, 2013.

(93) Richards CS, Cohen LM. Depression and Relapse in Health Contexts. The Wiley Encyclopedia of Health Psychology. 2020;:107–15. doi:10.1002/9781119057840.ch145

(94) Zorginstituut Nederland (n.d.). Farmacotherapeutisch Kompas. Beschikbaar van: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/. [Geraadpleegd op 15-04-2021].

(95) Khawam EA, Laurencic G, Malone DA. Side effects of antidepressants: An overview. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2006;73(4):351–3. doi:10.3949/ccjm.73.4.351

(96) Bet PM, Hugtenburg JG, Penninx BWJH, Hoogendijk WJG. Side effects of antidepressants during long-term use in a naturalistic setting. European Neuropsychopharmacology. 2013;23(11):1443–51. doi:10.1016/j.euroneuro.2013.05.001

(97) van Apeldoorn FJ, van Hout WJ, Mersch PP, Huisman M, Slaap BR, Hale WW, et al. Is a combined therapy more effective than either CBT or SSRI alone? Results of a multicenter trial on panic disorder with or without agoraphobia. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2008;117(4):260–70. doi: 10.1111/j.1600-0447.2008.01157.x.

(98) Gopinath B, Wang JJ, Schneider J, Burlutsky G, Snowdon J, McMahon CM, et al. Depressive symptoms in older adults with hearing impairments: The blue mountains study: Letters to the editor. J Am Geriatr Soc 2009;57(7):1306-1308. doi:10.1111/j.1532-5415.2009.02317.x.

(99) Zhang X, Bullard KM, Cotch MF, Wilson MR, Rovner BW, McGwin Jr. G, et al. Association between depression and functional vision loss in persons 20 years of age or older in the United States, NHANES 2005-2008. JAMA Ophthalmol 2013;131(5):573-581. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.2597.

(100) Mark JR, Kulinich AG, Scher LM, Mannis MJ. Vision loss and psychopathology. Pan Am J Ophthalmol [serial online] 2021 [cited 2021 Apr 6];3:7. Available from: https://www.thepajo.org/text.asp?2021/3/1/7/309089

(101) Rees G, Tee HW, Marella M, Fenwick E, Dirani M, Lamoureux EL. Vision-specific distress and depressive symptoms in people with vision impairment. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010;51(6):2891-2896. doi:10.1167/iovs.09-5080

(102) Frank CR, Xiang X, Stagg BC, Ehrlich JR. Longitudinal Associations of Self-reported Vision Impairment with Symptoms of Anxiety and Depression among Older Adults in the United States. JAMA Ophthalmol 2019;137(7):793-800. doi:10.1001/jamaophthalmol.2019.1085 

(103) Fayers P, Machin D. Quality of life: the assessment, analysis and interpretation of patient-reported outcomes. 2^nd ed. Chichester: John Wiley & Sons; 2007

(104) Danermark BD, Möller K. Deafblindness, ontological security, and social recognition. Int J Audiol 2008;47(2):119-123. doi:10.1080/14992020802307388

(105) Miner ID. Psychosocial implications of Usher syndrome, Type I, throughout the life cycle. J Vis Impairm Blindn 1995;89(3 I):287-296. doi:10.1177/0145482X9508900317

(106) Miner ID. People with Usher syndrome, Type II: Issues and adaptations.  doi:10.1177/0145482X9709100610

(107) Bodsworth SM, Clare ICH, Simblett SK. Deafblindness and mental health: Psychological distress and unmet need among adults with dual sensory impairment. British Journal of Visual Impairment 2011;29(1):6-26. doi:10.1177/0264619610387495

(108) Ellis L, Hodges L. Life and change with usher: The experiences of diagnosis for people with usher syndrome. University of Birmingham: School of education 2013. Available from: https://www.birmingham.ac.uk/Documents/college-social-sciences/education/projects/final-report-on-life-and-change-with-usher.pdf

(109) Schneider JM, Gopinath B, McMahon CM, Leeder SR, Mitchell P, Wang JJ. Dual sensory impairment in older age. J Aging Health 2011;23(8):1309-1324. doi:10.1177/0898264311408418

(110) Wahlqvist M. Health and people with usher syndrome. Örebro University 2015

(111) Cosh S, Naël V, Carrière I, Daien V, Amieva H, Delcourt C, et al. The SENSE-Cog Consortium, Bidirectional associations of vision and hearing loss with anxiety: prospective findings from the Three-City Study. Age and Ageing 2018;47(4): 582–589. doi:10.1093/ageing/afy062

(112) Fellinger J, Holzinger D, Gerich J, Goldberg D. Mental distress and quality of life in the hard of hearing. Acta Psychiatr Scand 2007;115(3):243-245. doi:10.1111/j.1600-0447.2006.00976.x

(113) Contrera KJ, Betz J, Deal J, Choi JS, Ayonayon HN, Harris T, et al. Association of Hearing Impairment and Anxiety in Older Adults. J Aging Health 2017;29(1):172-184. doi:10.1177/0898264316634571

(114) Lopresti AL, Hood SD, Drummond PD. A review of lifestyle factors that contribute to important pathways associated with major depression: Diet, sleep and exercise. J Affective Disord 2013;148(1):12-27.

(115) Shakespeare T. Still a health issue. Disabil Health J. 2012;5(3):129-31. doi:10.1016/j.dhjo.2012.04.002

(116) Hansen R, Gaynes B, Thieda P, Gartlehner G, Deveaugh-Geiss A, Krebs E, et al. Meta-analysis of Major Depressive Disorder Relapse and Recurrence With Second-Generation Antidepressants. Psychiatric Services. 2008;59(10):1121–30. doi:10.1176/ps.2008.59.10.1121

(117) Melfi CA, Chawla AJ, Croghan TW, Hanna MP, Kennedy S, Sredl K. The Effects of Adherence to Antidepressant Treatment Guidelines on Relapse and Recurrence of Depression. Arch Gen Psychiatry. 1998;55(12):1128–1132. doi:10.1001/archpsyc.55.12.1128

(118) Compton Scott, March Johns, Brent David, Albano Annemarie, Weersing Vrobin, Curry John. Cognitive-Behavioral Psychotherapy for Anxiety and Depressive Disorders in Children and Adolescents: An Evidence-Based Medicine Review. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 2004;43(8):930–59. doi:10.1097/01.chi.0000127589.57468.bf

(119) Bai Z, Luo S, Zhang L, Wu S, Chi I. Acceptance and Commitment Therapy (ACT) to reduce depression: A systematic review and meta-analysis. Journal of Affective Disorders. 2020;260:728–37. doi:10.1016/j.jad.2019.09.040

(120) De Mello MF, de Jesus Mari J, Bacaltchuk J, Verdeli H, Neugebauer R. A systematic review of research findings on the efficacy of interpersonal therapy for depressive disorders. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 2004;255(2):75–82. doi:10.1007/s00406-004-0542-x

(121) Dale LP, Vanderloo L, Moore S, Faulkner G. Physical activity and depression, anxiety, and self-esteem in children and youth: An umbrella systematic review. Mental Health and Physical Activity. 2019;16:66–79. doi:10.1016/j.mhpa.2018.12.001

(121) Usher Syndroom. Medicines for improved release of neurotransmitters. [Internet]. Beschikbaar van: https://ushersyndroom.nl/en/knowledge-portal/research/development-of-medicines/medicines-for-improved-release-of-neurotransmitters/ [Geraadpleegd op 20-04-2021].

(122) Farhud DD. Impact of lifestyle on health. Iran J Public Health. 2015; 44(11): 1442-1444. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4703222/. 

(123) Castro AM, Macedo-de la Concha LE, Pantoja-Meléndez CA. Low-grade inflammation and its relation to obesity and chronic degenerative diseases. Revista Meédica Del Hospital General De México. 2017; 80(2): 101-105. doi:10.1016/j.hgmx.2016.06.011.

(124) Matthews T, Danese A, Wertz J, Oders CL, Ambler A, Moffitt TE, et al. Social isolation, loneliness and depression in young adulthood: a behavioural genetic analysis. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2016; 51: 339-348. doi:10.1007/s00127-016-1178-7.

(125) Nowicka-Sauer K, Hajduk A, Kujawska-Danecka H, Banaszkiewicz D, Smoleńska Z, Czuszyńska Z, et al. Illness perception is significantly determined by depression and anxiety in systemic lupus erythematosus. 2018; 27(3): 454-460. doi:10.1177/0961203317751858. 

(126) Murphy H, Dickens C, Creed F, Bernstein R. Depression, illness perception and coping in rheumatoid arthritis. 1999; 46(2): 155-164. doi:10.1016/S0022-3999(98)00073-7.

(127) Williams, L., O'Connor, R. C., Grubb, N. R., & O'Carroll, R. E. (2011). Type d personality and illness perceptions in myocardial infarction patients. Journal of Psychosomatic Research, 70(2), 141-144. doi:10.1016/j.jpsychores.2010.07.015

(128) Horner, K. L. (1996). Locus of control, neuroticism, and stressors: Combined influences on reported physical illness. Personality and Individual Differences, 21(2), 195-204. doi:10.1016/0191-8869(96)00067-0