- Loading...
- No images or files uploaded yet.
1. De ziekte van Alzheimer
In onderstaande tabel (1) vindt u de definitie van de ziekte van Alzheimer volgens de DSM-IV, een standaard classificatiesysteem.
Tabel 1. DSM-IV definitie van de ziekte van Alzheimer.
ICD-10: Ziekte van Alzheimer na 65+ (G30.1+) 2 De ziekte van Alzheimer ontstaat na het 65ste levensjaar, meestal pas na de leeftijd van 75, met een langzame degeneratie in het brein en met geheugenbeperkingen als meest kenmerkende symptomen.
1.1 EpidemiologieWereldwijd zijn er naar schatting 20 miljoen mensen met de ziekte van Alzheimer. In Nederland (2011) leven naar schatting 145.000 mensen met de ziekte van Alzheimer.
1.2 PrognoseEr zijn grote verschillen in de duur van de stadia en de duur van het totale ziekteproces in de individuele patiënt. De gemiddelde levensverwachting is na de diagnose 8 jaar. Het verloop van de ziekte is in globale stadia of fasen in te delen (zie onderstaande tabel 2): 4.
Tabel 2. Verschillende fasen in het verloop van de ziekte van Alzheimer.
1.3 EtiologieDe ziekte van Alzheimer is een progressief proces van degeneratie van het brein. Dit proces wordt nog niet volledig begrepen. In de meest geaccepteerde hypothese (de Amyloïd Cascade genoemd, gevisualiseerd in figuur 1.) betreffende de etiologie van Alzheimer spelen twee specifieke eiwitten een belangrijke rol:
APP: Amyloïd Precursor Proteïne, APOE: Apolipoproteïne E, Aβ42: Amyloïd beta eiwit met 42 peptiden, Oligomeren: een molecuul bestaande uit een aantal monomeren of eenheden. (Copyright 2012 W.C.M. Schimmel)
Zowel de amyloïd-plaques als de Tau-tangles kunnen in het brein atrofie tot gevolg hebben. Met name in de hippocampus, welke onder andere is betrokken bij het geheugen 7. Deze veranderingen zijn zoals gezegd karakteristiek voor Alzheimer maar komen ook voor bij normale verouderingsprocessen. Bovendien zijn er binnen de pathogenese van Alzheimer veel individuele verschillen en kan de ziekte niet volledig verklaard worden door bovenstaande eiwitafzettingen. Desondanks neemt deze amyloïd cascade hypothese (klik hier voor een illustratieve video) een centrale rol in binnen de Alzheimer etiologie 8.
Genoomonderzoek (Genome wide association studies) hebben een genetische predispositie voor het krijgen van Alzheimer aangetoond. Autosomaal dominant overgeërfde mutaties in de genen die voorloper eiwitten en enzymen produceren zorgen hierbij voor verhoogde afzet van bèta amyloïd (Autosomaal: de erfelijke aanleg komt zowel bij mannen als vrouwen voor, Dominant: één defect gen leidt tot het ontstaan van de ziekte). De genetische bijdrage wordt groter verondersteld bij vroege Alzheimer (<65) dan bij late Alzheimer (>65) 5.
Andere pathologische mechanismen die onderzocht worden zijn:
Bij Alzheimer patiënten is er sprake van een verminderde anticholinerge corticale neurotransmissie. Verstoringen in het korte termijn geheugen worden veroorzaakt door degeneratie van acetylcholine producerende cellen in de nucleus basalis van Meynert. Dit heeft een verminderde acetylcholine projectie vanuit deze structuur naar de prefrontale cortex, de hippocampus en de amygdala (allen betrokken bij geheugen) tot gevolg. Veel van de huidige farmacatherapie grijpt in op deze cholinerge-deficiëntie hypothese 6 die verder uitgelegd wordt in onderstaand kader (weergegeven met toestemming van de auteur) 9.
1.4 MedicatieGenezing van Alzheimer is tot op heden niet mogelijk. In Nederland worden er momenteel twee klassen van medicijnen voorgeschreven om de symptomen van de ziekte te verminderen en het ziekteproces te stabiliseren of te vertragen, te weten: acetylcholinesteraseremmers (Rivastigmine en Galantamine bij beginnend tot matige Alzheimer dementie) en NMDA antagonisten (Ebixa met als werkzame stof memantine, bij matig tot ernstige dementie) 10. Naast deze twee groepen van medicatie wordt bij Alzheimerpatiënten met psychotische klachten risperidon of haloperidol (respectievelijk een a-typisch en klassieke anti-psychoticum) voorgeschreven 11.
Cholinesteraseremmers De cholinesteraseremmers remmen de enzymen acetylcholinesterase (AChE) en butyrylcholinesterase (BuChE), waardoor acetylcholine minder snel afgebroken wordt. De netto hoeveelheid acetylcholine zal hierdoor stijgen. Dit heeft een positieve invloed op de neurotransmissie tussen de hersencellen met als gevolg een verbetering in cognitief functioneren (cholinerge neuronen in het centrale zenuwstelsel zijn voornamelijk betrokken het geheugen). Cholinerge neuronen in de periferie zijn daarentegen betrokken bij gastro-intestinale processen. Vandaar dat deze middelen op dit vlak veel bijwerkingen veroorzaken. De recente transdermale toepassing van Rivastigmine (pleisters op de huid in plaats van oraal) omzeilt deze neveneffecten 6. In Amerika wordt naast Rivastigmine en Galantamine ook Donezepil voorgeschreven12. Dit is een reversibele selectieve remmer van AChE. In Nederland is dit middel nog niet op de markt, volledigheidshalve wordt het hier vermeld omdat veel van het huidig onderzoek zich richt op de werking van dit medicijn 6. Klik hier voor een review over deze drie middelen uit de Cochrane database of systematic reviews (2006) 13.
Zeer vaak (>10%) voorkomende bijwerkingen van galantamine en rivastigmine zijn:
De volgende bijwerkingen komen vaak (1-10%) voor:
NMDA antagonisten NMDA-receptoren in het brein zijn belangrijk in de communicatie tussen hersencellen en zijn betrokken bij leer- en geheugenprocessen. Glutamaat is een neurotransmitter die deze NMDA-receptoren activeert. De amyloïd plaques in Alzheimerpatiënten zorgen voor een verhoogd en schadelijk glutamaat niveau in het brein (verminderde heropname of verhoogde vrijlating), met excitotoxiciteit en cognitieve klachten tot gevolg. Memantine is een niet-competitieve N-methyl-D-aspartaat (NMDA) glutamaatreceptorantagonist. Deze verlagen de glutamaat transmissie en kunnen het cognitief functioneren verbeteren6.
Bekende bijwerkingen van memantine zijn onder andere:
Risperidon Risperidon, een atypisch antipsychoticum met een sterke antiserotoninerge en antidopaminerge werking, wordt voorgeschreven om hevige agressie of psychosen bij Alzheimerpatiënten te verminderen. Dit middel kan worden ingezet wanneer andere niet-medicamenteuze behandeling geen effect heeft. Echter, dit middel kent vanwege zijn bijwerkingen ook een keerzijde. De voornaamste bijwerkingen zijn parkinsonisme, slapeloosheid en problemen bij het vrijen (erectiestoornissen bij mannen en libido verlies bij beide seksen) en wellicht ernstiger: risperidon verhoogt de kans op cognitieve achteruitgang en cerebrovasculaire accidenten bij Alzheimerpatiënten. Het wordt aangeraden om terughoudend te zijn en deze medicatie alleen voor te schrijven bij gevaar voor de patiënt of anderen 11
Voor een volledig overzicht van alle bijwerkingen van bovenvermelde medicatie wordt verwezen naar het Farmacotherapeutisch Kompas. Klik hier voor de richtlijn 'diagnostiek en medicamenteuze behandeling van dementie' door de Nederlandse Vereniging Klinische Geriatrie. 2. Depressie
Een depressieve stoornis wordt vastgesteld aan de hand van een classificatiesysteem. De twee meest bekende classificatiesystemen zijn de DSM-IV en de ICD-10. De depressieve stoornis wordt gekenmerkt door één of meerdere depressieve episoden. Voor de DSM–IV diagnose 'depressieve episode' zie onderstaande tabel (3).
Tabel 3. DSM-IV-criteria voor een depressieve episode.
De diagnosestelling van de ICD-10 komt grotendeels overeen met de DSM-IV criteria, op twee punten na: een extra kernsymptomen in de ICD-10 is moeheid, en ernst van een depressie wordt door de ICD-10 alleen beoordeeld naar het aantal symptomen. ICD-10: Depressieve episode ( de ICD-10 code is F32)2 ICD-10: Herhaalde depressieve stoornis (de ICD-10 code F33) Zie onderstaande tabel (4).
Tabel 4. ICD-10-criteria voor een depressieve episode.
2.1 EpidemiologieDuur depressieve episode: 50% van de patiënten is binnen drie maanden hersteld, 67% binnen 6 maanden, 76% binnen 12 maanden en bijna 20% van de patiënten is nog depressief na 24 maanden. Levensprevalentie: 24.3 % van de vrouwen krijgt ooit in het leven een depressieve stoornis, bij mannen ligt dat percentage op 13.1%. In Nederland hadden in 2010 ongeveer 546.500 mensen een depressieve stoornis, waarvan 285.000 een eerste depressieve episode doormaakten14, 15, 16.
2.2 EtiologieDe etiologie van depressie is kort samen te vatten als een multifactoriële genen-omgeving interactie. Uit meerdere studies blijkt dat 30% tot 40% van het risico op het ontwikkelen van depressie genetisch bepaald is 17. De multifactoriële interactie tussen genen en omgeving komt tot uiting in afwijkingen in drie neurotransmittersystemen in de hersenen: het serotonine (5-hydroxytryptamine) systeem (filmpje over de werking van het serotoninesysteem), het noradrenaline (NE) systeem en het dopamine (DA) systeem. Voor een uitgebreide beschrijving van de veranderingen in deze systemen bij depressie: zie tabel 3 t/m 5.
Tabel 5. Het serotoninesysteem en depressie.
Tabel 6. Het noradrenalinesysteem en depressie.
Tabel 7. Het dopaminesysteem en depressie.
De meest genoemde verklaring voor de interactie van genen en omgeving is de stress-buffer hypothese. Gedurende stress speelt het hormoonstelsel een grote rol. Met name de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (beter bekend onder de engelse afkorting HPA-as van hypothalamic-pituitary-adrenal axis) zorgt voor een cascade aan veranderingen in het lichaam, die bij acute stress functioneel zijn 16. Depressieve patiënten laten een chronisch geactiveerde HPA-as zien. De belangrijkste effecten hiervan zijn: verhoogde inflammatie van cellen (waardoor de kans op hart en vaatziekten toeneemt), een afname van neurotransmitters in de hersenen (voor uitleg zie volgende alinea) en afbraak van neuronen in de hersenen door overstimulatie van neuronen 17 (voor meer informatie zie: excitotoxicity).
2.3 Medicatie: AntidepressivaEen antidepressivum ofwel stemmingsverbeteraar is een medicament dat de intentie heeft de symptomen van een depressie te verbeteren. Het Farmacotherapeutisch Kompas beschrijft de volgende onderverdeling van antidepressiva:
De keuze al dan niet een bepaald antidepressivum voor te schrijven is o.a. afhankelijk van de ernst en duur van de depressie, de lijdensdruk (van de individuele patiënt), comorbiditeit, bijwerkingen, de beschikbare kennis over het middel en de kosten van het middel 18, 19.
Werking medicatie De werking van de verschillende groepen antidepressiva kan globaal genomen als volgt worden omschreven:
Over het algemeen merken patiënten bij gebruik van antidepressiva pas na 2-4 weken verbetering van symptomen 18, 23.
Een belangrijke beperking bij het beoordelen van de werkzaamheid van antidepressiva is de zogenaamde publicatiebias. In 2008 werd op basis van een literatuuronderzoek vastgesteld dat studies met positieve resultaten vaker worden gepubliceerd dan studies met negatieve/twijfelachtige resultaten 20. Een meta-analyse (2008) over verschillende moderne antidepressiva (o.a. fluoxetine en paroxetine) wees geen significante verbetering van symptomen uit bij patiënten met een matige tot ernstige depressie. Enkel bij de zwaarst depressieve patiënten werd verbetering gevonden 21. Deze onderzoeksresultaten worden bevestigd in een recente meta-analyse (2010), welke ook uitwijst dat antidepressiva effectief zijn bij ernstige depressie, maar een minimale effectiviteit hebben bij een milde tot matige depressie 22.
Bijwerkingen medicatieBijwerkingen zijn afhankelijk van de individuele gevoeligheid voor het medicijn en van het middel zelf.
3. Depressie en de ziekte van AlzheimerOpmerking vooraf: Depressie en Alzheimer zijn beide heterogene ziektebeelden. Hieruit voortvloeiend zal blijken dat de pathologische interactie tussen beide logischerwijs complex en pluriform is. De individuele verschillen in het samen voorkomen van deze aandoeningen zijn zeer groot. Daarnaast moet ook de grote methodologische verscheidenheid onder studies in ogenschouw worden genomen (zoals bijvoorbeeld verschillen in toegepaste diagnostische criteria en meetinstrumenten in depressie en Alzheimer, verschillen in duur van de follow-up en studie design in het algemeen).
Depressie is een van de meest voorkomende comorbiditeiten in Alzheimer, met een prevalentie die varieert van 20 tot 50% 24, 25, 26. In Nederlandse psychogeriatrische verzorgingstehuizen is de prevalentie van depressie bij dementiepatiënten 19% 27, 28.
Uit onderzoek blijkt dat depressie vaak ontstaat in de beginfase van de ziekte van Alzheimer 29, 30, 31 en dat de depressieve klachten weliswaar verminderen met de tijd 30, 26, maar vaak toch aanwezig blijven tijdens de ziekte 33, 34,35.
Doordat depressie en de symptomen van Alzheimer veel overlap vertonen, is het lastig om een goede differentiaaldiagnose te stellen. Uit onderzoek blijkt dat de Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD) een adequate vragenlijst is om depressie in Alzheimer vast te stellen, onafhankelijk van de ernst van de dementie 36. De CSDD heeft een sensitiviteit van 93% en specificiteit van 97% met een afkappunt van ≥ 6 37. Klik hier voor de Nederlandse bewerking van de CSDD.
Er zijn verschillende hypotheses over het ontstaan van depressie in Alzheimer patiënten 38:
3.1 Interactie tussen depressie en AlzheimerLange tijd is gedacht dat depressie en Alzheimer twee klinisch losstaande entiteiten waren. Wel werd de term ‘pseudodementie’ gebruikt om het klinisch beeld te schetsen van depressie geassocieerd met cognitieve achteruitgang, met daarbij een positieve reactie op behandeling met antidepressiva. Dit in tegenstelling tot depressie als een vroeg signaal van dementie, een vorm die juist ongevoelig is voor antidepressiva 39.
Recent epidemiologisch en neurobiologisch onderzoek toont echter een (sterke) associatie tussen depressie en de ziekte van Alzheimer aan 39, 40, 41, 42. Verscheidene onderzoeksgroepen hebben zich bezig gehouden met de temporele relatie tussen depressie en alzheimer. Dit om te kunnen begrijpen of depressie simpel gesteld een prodromaal symptoom is van Alzheimer (welke voorafgaat aan de cognitieve klachten) of dat een depressie in het verleden een onafhankelijke risicofactor is voor het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer. Uit verschillende studies en reviews komt naar voren dat depressie kan worden gezien als een risicofactor voor Alzheimer 39, 41, 43, 44, 45.
In een cohort-studie, deel uitmakend van de Maastricht Aging Study, werden 771 personen (ouder dan 55 jaar) 9 jaar lang gevolgd. Uit de resultaten bleek dat depressieve symptomen dementie voorspellen. Het effect was groter voor vasculaire dementie dan voor dementie van het Alzheimer type 46. In een meta-analyse van Ownby et al. (2006) concluderen de onderzoekers dat de kans op het ontwikkelen van Alzheimer minimaal twee keer hoger is voor mensen die in hun leven te maken krijgen met depressieve episodes vergeleken met mensen die geen depressieve episodes doormaken in hun leven 47. Daarentegen concluderen Lenoir et al. (2011) dat depressie veelal gelijktijdig voorkomt met Alzheimer, maar in mindere mate een risicofactor is voor de ontwikkeling van Alzheimer 48. Uit een vrij recent review (2010) komt naar voren dat depressieve symptomen hoogstwaarschijnlijk een vroege manifestatie van de ziekte van Alzheimer zijn, meer waarschijnlijk dan dat het een risicofactor zou zijn. Zij opperen de hypothese dat depressie en Alzheimer beide 'uiteinden' zijn van een klinisch continuüm 49.
De International Psychogeriatric Association (IPA) beschrijft gedragsmatige en psychologische syndromen als onderdeel van dementie, waaronder agressief gedrag, psychose en overactiviteit, maar ook depressie. De Engelse term hiervoor is Behavioral and Psychological Syndromes of Dementia (BPSD) en deze term wordt veelvuldig gebezigd in de huidige Alzheimer literatuur. Depressie wordt in deze theorie gezien als integraal onderdeel van dementie. BPSD zorgen voor een hoge lijdensdruk en verlaging van kwaliteit van leven voor zowel de patiënt als de verzorger(s) en zijn verantwoordelijk voor hoge maatschappelijke kosten 50.
Kortom, er is een duidelijke link tussen depressie en Alzheimer, al is de theorievorming omtrent oorzaak en gevolg nog in volle ontwikkeling.
3.2 Etiologie: pathologische interactie en neurobiologische mechanismenDe volgende onderwerpen die besproken worden, betreffen de (neuro)biologische mechanismen onderliggend aan zowel depressie als de ziekte van Alzheimer:
De HPA-as Bij bespreking van de etiologie van depressie kwam naar voren dat er bij depressieve patiënten sprake is van een chronisch geactiveerde HPA-as in combinatie met een minder efficiënt werkend serotonerg systeem in de hersenen. Deze beide systemen kunnen de cognitieve achteruitgang in depressieve patiënten beïnvloeden, zowel onafhankelijk als samen 51. Het door overactiviteit van de HPA-as vrijgekomen glucocorticoïd hormoon (cortisol), heeft invloed op het metabolisme van het lichaam en op het immuunsysteem, hetgeen resulteert in hippocampusatrofie en het naar beneden bijstellen van glucocorticoïd-receptoren. Hierdoor wordt de negatieve feedbackloop van de HPA-as verstoord, waardoor nog meer glucocorticoïd wordt geproduceerd. Op deze manier zorgt een negatieve spiraal ervoor dat het systeem ‘ontspoort’ 41, 52 (klik hier voor het originele artikel over de ‘Glucocorticoid Cascade Hypothesis’ van Robert Sapolsky). De verhoogde cortisolniveaus in het brein hangen samen met een verstoring in de limbische regulatie van cognitie (met name in geheugen en aandacht). Daarenboven is een ander gevolg van een HPA-as disfunctie (meer cortisol) een verhoogde fosforilatie van tau eiwitten en een verhoogde secretie van Aβ-eiwitten (verantwoordelijk voor de tau en amyloïd plaques in Alzheimer) 41.
Serotonerge systeem in depressie en Alzheimer Het serotonerge systeem (de werking van dit systeem wordt besproken bij de etiologie van depressie) interacteert onder andere met het cholinerge en dopaminerge systeem, en beïnvloedt op deze manier verschillende geheugen- en leerprocessen. Het serotonerge systeem interacteert ook met de HPA-as. Serotonerge axonen in de nucleus paraventricularis (in de hippocampus) kunnen CRH (Corticotrophin Releasing Hormone) neuronen direct innerveren. Verhoogde CRH niveaus worden gevonden bij depressieve patiënten en bij Alzheimerpatiënten en deze zorgen voor overmatige aanmaak van glucocorticoïden, hetgeen een snellere cognitieve achteruitgang tot gevolg heeft 41.
Alzheimerpatiënten laten een vermindering van een specifieke serotonine receptor zien (de 5-HT1b/1d receptor), zo blijkt uit post-mortem onderzoek. Er is een positieve correlatie tussen deze serotonine receptordichtheid en cognitieve achteruitgang. Een hoofdtaak van deze receptoren is het inhiberen van de vrijmaak van acetylcholine. Verondersteld wordt dat de reductie van 5-HT1b/1d receptoren een uiting kan zijn van een poging van het brein om het niveau van acetylcholine te herstellen (het niveau van deze excitatoire neurotransmitter is verlaagd in Alzheimer, zie etiologie van Alzheimer) 42, 54.
Een andere serotonine receptor, 5HT6 genaamd, is (onder andere) gelokaliseerd op cholinerge en GABA-erge neuronen, die afsterven bij de ziekte van Alzheimer (dit resulteert in verlies van acetylcholine in het brein). Blokkade van deze G-proteïnegekoppelde receptor door 5-HT6 antagonisten verhoogt de cholinerge en glutaminerge neurotransmissie in verschillende hersengebieden en kan zo de cognitie, leer- en geheugenprocessen verbeteren. 5-HT6 antagonisten faciliteren daarnaast dopamine en norepinephrine in de frontale cortex 42, 54, 55, 56, 57.
Uit onderzoek blijkt dat 5-HT1b/1d en 5-HT6 post-synaptische receptoren voorkomen in dezelfde neuronale populaties die degenereren in Alzheimer en niet bij (gezonde) controle groepen. Er wordt dus verondersteld dat deze mechanismen specifiek betrokken zijn bij Alzheimer en niet bij normale veroudering. Nieuwe ontwikkelingen in de farmacotherapie m.b.t. Alzheimer (met het herstellen van tekorten in neurotransmitter-systemen als doel), richt zich dan ook op het serotonerge systeem. Dit zou niet alleen de cognitieve functies maar ook verstoringen in gedrag (zoals bij depressie) kunnen verbeteren 42, 54, 55, 56. De resultaten van Chinese onderzoekers ondersteunen deze theorie. Zij vonden een associatie tussen variaties in het gen dat voor de 5HT6 receptor codeert (HTR6 polymorfisme C267T) en Alzheimer 56.
Neurotrofe factoren Er is een hoge mate van interactie tussen neurotrofe factoren afkomstig uit de hersenen (Brain Derived Neurotrophic Factor, BDNF) en het serotonerge systeem. BDNF stimuleert de overleving en groei van neuronen en komt vooral voor in de hippocampus, de cortex en de voorhersenen. Verlaagde niveaus van BDNF zijn geassocieerd met depressie maar ook met Alzheimer, en met een kleiner volume van de hippocampus 41. Minder BDNF in de cerebrospinale vloeistof in Alzheimerpatiënten correleert significant met de MMSE-scores (klik hier voor uitleg over de MMSE) van deze patiënten 58.
Stamcelonderzoek in muizen toont aan dat de cognitieve functie (van muizen) verbetert bij behandeling met stamcellen. Het onderliggende mechanisme gaat niet zoals werd gedacht, via tau eiwitten, maar via een vergroting van de synaptische dichtheid in de hippocampus. En dit proces wordt op zijn beurt gemedieerd door BDNF 59.
Significante vermindering van BDNF kan veroorzaakt worden door stress. Daarenbij kunnen amyloïd afzettingen de signalering door BDNF aantasten en zorgt een bepaald polymorfisme (G196A) voor een significant verhoogd risico op de ontwikkeling van depressie in Alzheimerpatiënten 60.
Amyloïd-geassocieerde depressie In sommige patiënten met depressie worden vergelijkbare processen gezien als in de vroege fase van Alzheimer, namelijk de vorming van amyloïd eiwitten. Dit subtype van depressie (amyloid-associated depression) wordt beschouwd als een prodromale fase van Alzheimer 61, 62, 63. Ook is er een positieve correlatie gevonden tussen het aantal amyloïd plaques enerzijds en cortisol niveaus en de expressie van glucocorticoïd receptoren in de hippocampus anderzijds 41.
Chronische ontsteking In de afgelopen 20 jaar hebben verschillende studies aangetoond dat chronische ontstekingsprocessen een centrale rol vervullen in de pathofysiologie van zowel depressie als Alzheimer. Bij depressie hangt dit samen met de chronisch geactiveerde HPA-as, zoals eerder al werd besproken. Verhoogde aanwezigheid van cytokines (klik hier voor een helder, Nederlandstalig overzichtsartikel over de rol van cytokines in depressie) hebben een negatieve invloed op het serotonerge systeem en de neurogenese in de hippocampus. Andersom kunnen amyloïd eiwitten gliacellen aanzetten tot het vrijmaken van cytokines (een ontstekingsreactie) 7. Pro-inflammatoire cytokines kunnen een enzym activeren dat op zijn beurt (indirect) een aanzet geeft tot de fosforilering van tau-kluwen in het brein. Hieruit blijkt dat chronische ontstekingsprocessen een kenmerk zijn van zowel depressie als Alzheimer 39.
Vasculaire factoren (de 'vasculaire depressie hypothese') Een depressie op latere leeftijd kan vasculaire veranderingen tot gevolg hebben. Er wordt dan gesproken van ‘vasculaire dementie’. Verhoogde cortisolniveaus in depressieve individuen vergroten de kans op het metabool syndroom, en hiermee het risico op hart- en vaatziekten. De theorie hierachter heet de 'vasculaire depressie hypothese' 64. Pro-inflammatoire cytokines (zoals besproken zijn deze verhoogd aanwezig in zowel depressie als Alzheimer) kunnen ook het risico op vasculaire comorbiditeit vergroten. Vasculaire veranderingen in de prefrontale cortex kunnen ischemie veroorzaken. Dit uit zich onder andere in cognitieve stoornissen en deze kunnen zo ernstig zijn dat een diagnose van dementie gesteld kan worden 51. Vasculaire depressie en Alzheimer delen gelijke risicofactoren, zoals bijvoorbeeld overgewicht, roken, atherosclerose en diabetes mellitus. Vasculaire risicofactoren in Alzheimer zijn gecorreleerd met een snellere cognitieve achteruitgang 65, 66.
Etiologie: conclusie Concluderend kan gesteld worden dat verstoringen in de besproken mechanismen (onderliggend aan zowel depressie als de ziekte van Alzheimer) en de vele onderlinge interacties, het brein kwetsbaar maken voor neurodegeneratie, het belangrijkste element in de ziekte van Alzheimer. Figuur 2 (uit Dialogues in Clinical Neuroscience, geplaatst met toestemming van de uitgever: Les Laboratoires Servier, Suresnes, Frankrijk) is een model van Butters et al. (2008). Het geeft aan op welke manier depressie de kans op Alzheimer kan vergroten.
Figuur 2. Mechanismen waarop depressie het risico op Alzheimer kan vergroten. * De stippellijn geeft het effect weer van hypercortisolemie op de ontwikkeling van Alzheimer, het bewijs hiervoor groeit maar is nog niet zo sterk als voor de andere paden.
Echter, op basis van de hierboven besproken (recentere) studies is duidelijk dat er meer mechanismen een rol spelen en dat ook andersom, Alzheimer een kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van depressie met zich meebrengt. Alle informatie uit deze WIKI is verwerkt in een nieuw model die de samenhang tussen depressie en Alzheimer in kaart brengt (figuur 3). Toekomstig onderzoek zal de onzekerheid rondom oorzaak en gevolg moeten wegnemen. Is depressie een onderdeel van, of een risicofactor voor Alzheimer?
Figuur 3. Samenhang tussen depressie en Alzheimer: Hypothetische neurobiologische paden en pathofysiologische mechanismen. (Copyright 2012 W.C.M. Schimmel)
3.3 PrognoseUit onderzoek blijkt dat een depressie in Alzheimerpatiënten grote gevolgen kan hebben. Zo blijkt dat de cognitieve achteruitgang versnelt indien een patiënt last heeft van een depressieve episode 67. Verder is aangetoond dat depressie in Alzheimer patiënten samenhangt met:
Deze ernstige gevolgen van depressie hebben een grote impact op de patiënt en zijn omgeving, hetgeen een goede detectie en behandeling noodzakelijk maakt.
3.4 Behandeling van depressie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer
BehandeldoelHet doel van behandelen met antidepressiva wanneer sprake is van depressieve symptomen bij patiënten met dementie is voornamelijk het verlichten van het lijden van de patiënt, het verbeteren van het cognitief functioneren en het verkleinen van de bijdrage van depressie aan overige negatieve gezondheidsuitkomsten van dementie, zoals gedragsmatige en/of psychologische symptomen en draaglast voor de verzorger (‘caregiver burden’) 72.
Richtlijnen voor de behandeling van depressie bij AlzheimerEr zijn twee richtlijnen in omloop voor de medicamenteuze behandeling van depressie bij Alzheimer. Het betreft een richtlijn van Pallialine 73 en een richtlijn van het CBO 74. Verder is er nog een richtlijn van het NIVEL 76 beschikbaar, die beschrijft hoe de dagelijkse omgang met de depressieve Alzheimerpatiënt zo gunstig mogelijk bewerkstelligd kan worden.
Richtlijn van Pallialine 73 De richtlijn van Pallialine (richtlijnen voor palliatieve zorg) geeft aan dat dementiepatiënten met depressieve symptomen het best eerst behandeld kunnen worden met psychosociale interventies alvorens over te gaan op medicamenteuze behandeling, tenzij een acute situatie bestaat. Het medicament van eerste voorkeur is volgens deze richtlijn citalopram; één keer daags met een dosis van 10 mg tot 40 mg.
Richtlijn van het Centraal Begeleidings Orgaan (CBO) 74 De richtlijnen van het CBO (kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg) erkennen het probleem van het vaststellen van depressie bij patiënten met Alzheimer vanwege de overlappende symptomatologie en, dientengevolge, de moeilijkheden in het herkennen van depressie bij deze patiëntengroep. Daarom zijn specifieke criteria opgesteld voor het aanmerken van depressie bij Alzheimer patiënten. In vergelijking met de DSM-IV-TR criteria 1 zijn vier verschillen aan te merken. 1. In plaats van vijf symptomen hoeven slechts drie symptomen van depressie aanwezig te zijn om in aanmerking te komen voor de diagnose. 2. Depressieve symptomen niet iedere dag aanwezig te zijn. 3. 'Prikkelbaarheid' en 'sociale isolatie of terugtrekking' zijn toegevoegd als zijnde symptomen van depressie. 4. Anhedonie is geformuleerd als 'verminderde positieve respons op sociale contacten en/of gebruikelijke gebeurtenissen'.
Voor de volledige criteria zie onderstaande tabel.
Tabel 8. Criteria voor het vaststellen van depressie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Wanneer bij een patiënt met dementie het ziektebeeld te ver gevorderd is om de diagnose depressie betrouwbaar te kunnen stellen, kan volgens deze richtlijn een 'proefbehandeling' met een SSRI een optie zijn. Het is hierbij dan wel van belang doelsymptomen en duur van de behandeling van tevoren vast te leggen. Bijwerkingen moeten zorgvuldig in de gaten gehouden worden omdat neurodegeneratieve veranderingen het risico op bijwerkingen vergroten. Niet-farmacologische behandelingen zoals bijvoorbeeld het bieden van veiligheid door middel van structuur, psycho-educatie en ondersteuning van patiënt en mantelzorger, dienen hoog in het vaandel gehouden worden door de behandelaar. Er valt hiermee in veel gevallen behoorlijk wat winst te behalen, aangezien het 'placebo-effect' bij behandeling van depressie groot is 74. Bij voldoende zekerheid over de aanwezigheid van een depressie kan de CBO-richtlijn Depressie worden geraadpleegd voor de keuze van een geschikt antidepressivum 75.
Richtlijn van het NIVEL 76 Voor de richtlijnen van het Nederlands instituut voor onderzoek in de gezondheidzorg (NIVEL) ten aanzien van de meest positieve verzorging en begeleiding van patiënten met dementie en depressie, zie hier.
Effectiviteit van antidepressiva bij patiënten met de ziekte van Alzheimer Er zijn wisselende resultaten gepubliceerd met betrekking tot de effecten van antidepressiva bij depressieve patiënten met de ziekte van Alzheimer. Daarom zal nu een korte (samenvattende) beschrijving worden gegeven van de effectiviteit van deze medicijnen bij patiënten met Alzheimer. Eerst worden de tryciclische antidepressiva (TCA’s) beschreven, vervolgens de monoamine-oxidase-remmers (MAO’s) en als laatst de selectieve serotine-heropname-remmers (SSRI’s).
Tricyclische antidepressiva (TCA’s) Tricyclische antidepressiva worden voor depressie in Alzheimer patiënten relatief weinig voorgeschreven. Dat heeft verschillende redenen. Ten eerste kan dit type antidressiva ernstige bijwerkingen teweeg brengen bij ouderen (voor de bijwerkingen van dit type antidepressiva, zie '2. Depressie'). Ten tweede laat onderzoek naar de effectiviteit van TCA’s bij Alzheimerpatiënten tegenstrijdige resultaten zien. Tot slot heeft de dosis van TCA’s een grote letaliteits-index (d.w.z., een relatief lage dosis kan dodelijke gevolgen hebben) 77. Naar het effect van tricyclische antidepressiva bij Alzheimer patiënten is relatief weinig recent onderzoek gedaan 77. Twee studies zullen worden besproken: een gerandomiseerde gecontroleerde trial naar het effect van het TCA mirtazapine bij Alzheimerpatiënten 78 en een dierstudie waarbij het effect van amitriptyline is onderzocht bij 'Alzheimermuizen' 79.
Mirtazapine 78 Een placebo-controlestudie van Banerjee et al. (2011) 78, waarin 326 patiënten met Alzheimer afkomstig uit negen centra voor ouderenpsychiatrie onderzocht werden, wees uit dat behandeling met het SSRI sertraline of met mirtazapine (een TCA) geen verbetering van depressie gaf bij een groep patiënten met de ziekte van Alzheimer. Wel nam het risico op meer en ernstigere bijwerkingen toe vergeleken met de controle groep. Dit zette de schrijvers van het onderzoek ertoe aan de oproep te doen het gebruik van antidepressiva bij Alzheimerpatiënten te heroverwegen.
Amitriptyline 79 In een dieronderzoek van Chadwick et al. (2011) 79 kregen bejaarde 'Alzheimermuizen' twee maanden lang amitriptyline (AMI) toegediend. Geconcludeerd kon worden dat:
Deze resultaten indiceren dat amitriptyline gunstige effecten kan hebben op het ‘Alzheimerbrein’ en dat het mogelijk als veelbelovend therapeutisch medicament kan dienen bij de behandeling van Alzheimer 79.
Monoamine-oxidase-remmers (MAOi's): moclobemide 80 Zoals eerder beschreven onder '2. Depressie', is de enige geregistreerde monoamine-oxidase-remmer in Nederland moclobemide. Roth, Mountjoy en Amrein (1996) 80 toonden aan dat moclobemide een effectief medicijn lijkt te zijn voor de behandeling van depressie bij Alzheimerpatiënten ten opzichte van een placebo.
Serotonine-heropname-remmers (SSRI’s) Omdat SSRI’s tot de meest voorgeschreven antidepressiva behoren, is er betrekkelijk veel onderzoek gedaan naar hun effectiviteit bij Alzheimerpatiënten. Om die reden zullen hier enkel de meer recente inzichten belicht worden. Onderzoek naar de effectiviteit van SSRI’s bij Alzheimerpatiënten blijkt zich tot op heden voornamelijk te richten op sertraline. Een meta-analyse uit 2007 81 wees uit dat behandeling met antidepressiva bij depressieve Alzheimerpatiënten, waarbij het antidepressivum in drie van de vijf geïncludeerde studies een SSRI betrof, effectief is in vergelijking met placebobehandeling. Omdat deze meta-analyse echter ook twee studies meeneemt waarin behandeld werd met TCA’s en de vijf studies uit 2003 ouder zijn, loont het de moeite om meer recente publicaties op het gebied van de SSRI’s te bespreken.
Een voorbeeld van een recente studie naar de effectiviteit van behandeling met (o.a.) het SSRI sertraline bij depressie en Alzheimer is de al onder het subkopje ‘Trycyclische antidepressiva’ beschreven studie van Banerjee et al. (2011) 82 die geen verbetering van depressie bij Alzheimerpatiënten liet zien wanneer behandeld werd met sertraline, vergeleken met een controlegroep. Er zijn meer onderzoeken 83, 84 bekend die uitwezen dat sertraline niet voor significante verbeteringen van depressie zorgt bij deze patiëntengroep, en dat voornamelijk de ongunstige bijwerkingen het verschil uitmaken tussen de groep die behandeld werd met het antidepressivum en de controlegroep. De conclusies van deze onderzoeken luiden dan ook dat het nut van een behandeling met sertraline bij deze doelgroep beperkt is. Toch blijven er ook positieve geluiden bestaan wat betreft de effectiviteit van SSRI’s. Zo wees een review van Modrego (2010) 85 bijvoorbeeld uit dat zowel behandeling met SSRI’s (5 trials) als behandeling met TCA’s (2 trials) de voorkeur heeft boven een placebo. Echter, gezien de vaak kleine aantallen patiënten die in dit type studies behandeld werden, blijft de 'overall' effectiviteit van SSRI’s onduidelijk.
Rozzini et al. (2010) 86 onderzochten het ‘gezamenlijke’ effect van behandeling met SSRI’s en cholinesteraseremmers (AChEIs) op cognitie bij 338 depressieve patiënten met Alzheimer. Patiënten werden in drie groepen ingedeeld (niet depressief/geen SSRI’s, depressief/wel SSRI’s, en depressief/geen SSRI’s) en negen maanden gevolgd. Depressieve patiënten die niet behandeld werden, verslechterden op cognitief gebied in vergelijking met de patiënten in de andere groepen. De onderzoekers concludeerden daarom dat behandeling met SSRI’s een zekere mate van bescherming kan bieden tegen de negatieve effecten van depressie op de cognitie van Alzheimerpatiënten. Interactie tussen antidepressiva en medicijnen voorgeschreven bij AlzheimerUit de literatuur kwam weinig informatie naar voren wat betreft de interactie tussen antidepressiva en medicijnen die kunnen worden voorgeschreven aan mensen met de ziekte van Alzheimer. Zoals echter wel beschreven wordt in het Farmacotherapeutisch Kompas 87 kan risperidon, een atypisch antipsychoticum dat ook toegepast wordt bij Alzheimer bij o.a. gedragsproblemen en psychotische symptomen, interacteren met bepaalde antidepressiva. Fluoxetine en paroxetine (SSRI’s) en mogelijk ook andere CYP2D6-remmers verhogen de plasmaconcentratie, maar in mindere mate de actieve antipsychotische fractie van risperidon. Bij starten of stoppen met deze medicatie kan de dosering van risperidon daarom het beste opnieuw worden geëvalueerd. Verder werkt galantamine, een selectieve competitieve en reversibele cholinestaseremmer die deel uit kan maken van de behandeling van Alzheimer, het effect van anticholinerge middelen tegen (antagoneert). Gelijktijdig gebruik met CYP2D6-remmers (o.a. paroxetine en fluoxetine) kan hierdoor leiden tot meer cholinerge bijwerkingen. Dosisverlaging kan dan in overweging worden genomen 87.
Alternatieven (anders dan antidepressiva) voor behandeling van depressie bij Alzheimer Op gedrag gerichte behandeling van depressie bij Alzheimerpatiënten is een optie die zeker niet uit het oog verloren mag worden. Uit een studie van Teri et al. (2003) 88 blijkt bijvoorbeeld dat ‘exercise training’ gecombineerd met het aanleren van gedragsmanagementtechnieken aan verzorgers de kwaliteit van leven én symptomen van depressie bij patiënten met Alzheimer verbetert. Cognitieve therapie (CT) is mogelijk een ander bruikbaar alternatief bij behandeling van depressie 89 (klik hier voor een uitvoeriger beschrijving van deze studie). Wat betreft Alzheimerstudies is helaas minder bekend over de werking van cognitieve therapie. Een meta-analyse uit 2006 90 naar cognitieve training bij patiënten met Alzheimer, waarin 17 gecontroleerde studies meegenomen werden, liet een ‘medium’ effect van cognitieve therapie op cognitieve domeinen, maar ook op depressie en activiteiten uit het dagelijks leven van Alzheimerpatiënten.
3.5 Aanbevelingen voor vervolgonderzoekOmdat mensen steeds langer leven, vormt het naast elkaar bestaan van depressie en dementie een belangrijk publiek gezondheidsprobleem. Aandacht voor comorbide depressie bij dementie is een voorwaarde voor een succesvolle behandeling van de patiënt met Alzheimer 72. Het is daarom van belang dat kennis en inzichten met betrekking tot dit onderwerp verder worden aangescherpt. Suggesties voor vervolgonderzoek betreffen de volgende onderwerpen:
3.6 ConclusieSamenvattend kan gesteld worden dat het bij de interactie tussen de ziekte van Alzheimer en depressie gaat om een proces waarbij onder andere verschillende neurotransmittersystemen, eiwit afzettingen, de HPA-as, neurotrofe factoren, ontstekings- en vasculaire factoren een rol spelen. Vanwege de overlappende symptomatologie is het vaststellen van depressie bij patiënten met Alzheimer een lastige opgave. De vaststelling van depressie bij Alzheimer is echter wel van groot belang aangezien depressie het lijden van zowel de patiënt als de zorgdrager verhoogt. Het is daarom belangrijk om hierop alert te zijn, en indien nodig de besproken criteria te hanteren. Ten aanzien van de medicatie moet in het oog worden gehouden dat bepaalde medicijnen van beide ziekten met elkaar kunnen interacteren en/of elkaars werking kunnen versterken. In bovenstaande uiteenzetting hebben wij als auteurs gepoogd deze onderwerpen samen met hun onderliggende processen te belichten en de onderlinge samenhang te benadrukken, teneinde een gedegen naslagwerk te leveren aan (medisch) psychologen, patiënten en andere belangstellenden.
Auteurs R.C.P van den Kieboom, BSc. M.N. Verkissen, BSc. A. Meissner, BSc. W.C.M. Schimmel, BSc.
Tilburg University
Referenties
|
|
Comments (0)
You don't have permission to comment on this page.