Aantal bezoekers:

 

Klik hier om terug te gaan naar de startpagina 'Psychofarmacologie Medische Psychologie'

 

 

 

Inleiding

 

Systemische Lupus Erythematodes (SLE) is een zeer zeldzame auto-immuunziekte ziekte. Symptomen die duiden op SLE zijn onder andere vlindervormige afwijkingen in het gezicht, nierontsteking en gewrichtsontstekingen. SLE heeft uiteindelijk orgaanschade als gevolg. Over de oorzaak van de ziekte is nog niet veel bekend. Wel is duidelijk dat SLE gepaard gaat met talrijke lichamelijke bijwerkingen, maar ook met psychische klachten zoals depressie. Er is nog niet veel onderzoek gedaan naar de daadwerkelijke koppeling tussen SLE en depressie. In deze WIKI pagina wordt daarom weergegeven welke mechanismen mogelijk een rol spelen binnen deze koppeling om zo toekomstig onderzoek te stimuleren.

Om deze koppeling zo duidelijk mogelijk weer te geven wordt in deze WIKI pagina eerst informatie gegeven over SLE in het algemeen, over depressie in het algemeen en vervolgens over de koppeling tussen de twee. Tijdens het lezen van de pagina zult u verschillende hyperlinks tegenkomen: als u hier op klikt zult u meer informatie over het desbetreffende onderwerp krijgen. Omdat er op het gebied van SLE en depressie nog veel onbekend is zullen sommige stukken onvolledig ogen. Hier is in de toekomst meer onderzoek nodig wat deze WIKI pagina in het bijzonder interessant maakt voor artsen en wetenschappers.

Deze WIKI pagina is bedoeld voor patiënten met dergelijk ziektebeeld en alle andere geïnteresseerden. Echter, deze pagina is enkel bedoeld als naslagwerk. Voor vragen of klachten raden wij u aan om een arts te raadplegen.

Alle plaatjes op deze pagina zijn gemaakt door de schrijvers zelf. Alle rechten voorbehouden.

 

Inhoudsopgave

1. Systemische Lupus Erythematodes

     1.1. Ziektebeeld

     1.2. Etiologie

     1.3. Epidemiologie

     1.4. Klachten en symptomen

     1.5. Prognose

     1.6. Medicatie

          1.6.1. Ontstekingsremmers

          1.6.2. Corticosteroïden

          1.6.3. Anti-malaria middelen

          1.6.4. Immunosuppressiva

          1.6.5. Antistollingsmiddelen

          1.6.6. Monoklonale antistoffen

 

2. Depressie

     2.1. Definitie van depressie

     2.2. Etiologie

     2.3. Neuroanatonomie van depressie

     2.4. Medicatie depressie 

          2.4.1. Bijwerkingen antidepressiva

 

3. Depressie en systemische Lupus Erythematodes

     3.1. Interactie tussen depressie en Systemische Lupus Erythematodes

     3.2. Hypotheses

     3.3. Etiologie

          3.3.1. SLE en serotonine

          3.3.2. SLE en dopamine

          3.3.3. SLE en norepinefrine

          3.3.4. SLE en prolactine

          3.3.5. SLE en HPA as

          3.3.6. SLE en Serum TNF-alfa

          3.3.7. SLE en TH1 en TH2

          3.3.8. SLE en sickness behaviour

     3.4. Depressie en SLE medicatie 

     3.5. Prognose

     3.6. Behandeling van depressie bij patiënten met Systemische Lupus Erythematodes

     3.7. Aanbevelingen voor vervolgonderzoek

     3.8. Conclusies

 

4. Acknowledgements

 

5. Literatuur

  

 

 

1 Systemische Lupus Erythematodes

1.1. Ziektebeeld

Systemische Lupus Erythematodes, kortweg SLE, is een auto-immuunziekte: dit wil zeggen dat het lichaam lichaamseigen stoffen als vreemd ziet en antistoffen gaat vormen waardoor het zichzelf aan gaat vallen. De naam Systemische Lupus Erythematodes komt van het Latijnse woord 'lupus', wat wolf betekent. De ziekte uit zich o.a. door vlindervormige uitslag in het gezicht wat gelijkend is met de witte vlindervormige tekening op het gezicht van een wolf. 'Erythematodes' is de Griekse benaming voor 'rood', de kleur waarmee de uitslag zich kenmerkt. De term 'systemisch' staat voor het feit dat er op den duur orgaanschade plaatsvindt. Bij SLE zijn allerlei organen aangetast, maar er zijn nog enkele andere vormen, namelijk Cutane Lupus Erythematodes (waarbij enkel de huid is aangetast) en Drug Induced Lupus Erythematodes (veroorzaakt door chronisch gebruik van bepaalde medicatie). Bij SLE bevinden de antistoffen zich in het bloed, wat door het gehele lichaam stroomt. Hierdoor kan men overal in het lichaam ontstekingen krijgen (1,2,3).  

De volgende symptomen kunnen duiden op SLE (1,3):

• Vlindervormige huidafwijkingen in het gezicht
• Verdikte rode plekken op de huid
• Afwijkingen in het bloed
• Bepaalde antistoffen in het bloed
• Overgevoeligheid voor zonlicht
• Nierontsteking
• Zweertjes in de mond
• Een verhoogd gehalte van bepaalde antistoffen (ANA-gehalte)
• Gewrichtsontstekingen
• Ontsteking van long- of hartvlies
• Aandoeningen van het zenuwstelsel  

Om de diagnose SLE te stellen zal de arts lichamelijk, urine-, bloed-, en eventueel aanvullend onderzoek doen. Men moet ten minste vier van de bovenstaande aanwijzingen hebben, wil men de diagnose SLE stellen. Bij minder dan vier zal de arts het een SLE-achtige ziekte noemen, waarbij een eenduidige diagnose niet mogelijk is (1,3).

 

1.2. Etiologie

Het is nog niet bekend waardoor SLE precies wordt veroorzaakt en waarom het afweersysteem niet meer zijn gewone taak wil doen en het gevecht aangaat met de lichaamseigen cellen (1, 2, 3). Er zijn enige aanwijzingen dat factoren zoals ultraviolet licht, hormonen, infecties en erfelijke aanleg een rol kunnen spelen in het ontstaan van SLE. Zonlicht en infecties zijn echter nooit aangewezen als duidelijke oorzaak. SLE wordt gezien als een veelzijdige ziekte en ieder persoon heeft zijn eigen vorm; het is een multifactoriële ziekte (2). 

 

Wat echter bij iedere SLE patiënt aan te tonen is, is een overmatige activatie van de lymfocyten, een subtype van de witte bloedcellen. T-lymfocyten zijn een onderdeel van de specifieke cellulaire afweer. Wanneer zij in contact komen met een antigeen worden er andere lymfocyten geactiveerd. Deze zullen zich vermenigvuldigen en hechten aan de ongewenste cellen om vervolgens stoffen vrij te geven (cytokinen) die ervoor zorgen dat de ongewenste cel vernietigd wordt (2).  
Binnen het afweersysteem maken we onderscheid tussen B-lymfocyten: zij produceren antistoffen; en T-lymfocyten. Door onbekende oorzaken raken de lymfocyten bij SLE overmatig geactiveerd, waardoor de B-lymfocyten veel antistoffen gaan aanmaken. Bij gezonde personen worden deze antistoffen aangemaakt en gebruikt als er zich lichaamsvreemde stoffen (virussen, bacteriën, e.a.) in het lichaam bevinden. Bij SLE patiënten keren deze antistoffen zich echter tegen gezonde onderdelen van het lichaam en vernietigen celkernen (zoals DNA), celoppervlakken (zoals rode bloedcellen) e.d.. De antistoffen vervoeren zich door het lichaam via het bloed en kleven zich vast aan weefsels, waarna zij deze weefsels vernietigen. Deze binding tussen weefsels en antistoffen zorgt ervoor dat een ontsteking ontstaat, die leidt tot ontstekingsreacties. Dit leidt vervolgens tot beschadiging van de weefsels. Het zijn tevens deze ontstekingen die leiden tot de symptomen van SLE, zoals de roodheid, zwellingen en warmte (2).

 

  

  

1.3. Epidemiologie

SLE komt negen keer vaker voor bij vrouwen. Dit kan verklaard worden door het feit dat vrouwelijke hormonen de aandoening lijken te bevorderen. Mannelijke hormonen blijken daarentegen een beschermende factor te zijn voor SLE. SLE begint meestal tussen de leeftijd van 10 en 30 jaar en komt ongeveer bij 1 op de 2000 personen in de westerse populatie voor (62). De ziekte kan zich geleidelijk voordoen, maar het komt ook wel eens voor dat SLE zich acuut aandient (1). 

 

 

1.4. Klachten en Symptomen

SLE gaat gepaard met een uiteenlopend scala aan klachten en symptomen:

• Huidproblemen: vlindervormige rode huidafwijking op wangen, neus en rug; jeuk; haaruitval; ontstekingen; zonneallergie; littekens; aften; puntvormige bloedingen.
• Koorts
• Gewichtsverlies
• Vermoeidheid
• Kou, door gebrek aan rode bloedcellen
• Warmte, door de ontstekingen 
• Infecties, door gebrek aan witte bloedcellen
• Bloeduitstortingen, door gebrek aan bloedplaatjes
• Last van de interne organen
• Gewrichtsklachten of gewrichtspijn (artralgie)
• Gewrichtsontstekingen (artritis)
• Verstoorde nachtrust
• Ontstekingen van het hartzakje (pericarditis)
• Ontstekingen van de hartspier (myocarditis)
• Ontstekingen van de hartkleppen (endocarditis)
• Ontstekingen van de hartvaten
• Nierontsteking (nefritis)
• Longontsteking (pneumonie)
• Ontsteking van het longvlies (pleuritis)
• Bloedstolsel in de longvaten (longembolie, trombose)
• Aandoeningen van het zenuwstelsel: zoals stolsels in de bloedvaten van de hersenen of ontstekingen in deze bloedvaten en ontsteking van de zenuwen of het ruggenmerg
• Vernauwing van de bloedvaatjes in vingers of tenen (Fenomeen van Raynaud) 

Een persoon met SLE hoeft niet al deze klachten en symptomen te hebben: de mate waarin de symptomen en klachten voorkomen verschilt van persoon tot persoon (1-3).

 

 

 

 

1.5. Prognose

SLE is een ongeneeslijke chronische ziekte met een fluctuerend verloop. Er is sprake van exacerbaties en remissies, die elkaar constant afwisselen. Symptomen en klachten kunnen worden onderdrukt door middel van medicatie en leefstijlaanpassingen. Een voorbeeld hiervan is zo veel mogelijk uit de zon blijven. De overlevingskans van SLE staat hedendaags op 93%,10 jaar nadat de diagnose is verkregen. Dit is sterk verbeterd in de laatste decennia, mede dankzij snellere diagnoses, verbeterde medicatie en beter gebruik hiervan, betere omgang met complicaties en betere behandelingen (1). Desalniettemin kan SLE leiden tot ernstige complicaties door infecties of exacerbaties die te laat behandeld worden. Het is van uitzonderlijk belang dat het verloop van de ziekte goed in de gaten wordt gehouden en dat men rekening houdt met het vroeg optreden van bijvoorbeeld hart- en vaatziekten. Al met al is de prognose van SLE zeer slecht te voorspellen, omdat de ziekte zich bij iedere patiënt anders openbaart en de klachten en symptomen zich in verschillende mate en frequenties voordoen. Elke patiënt dient een zeer gerichte en persoonlijke behandeling te ondergaan (1).

 

 

1.6. Medicatie

Genezing van SLE is momenteel nog niet mogelijk. De behandeling is gericht op het onderdrukken van symptomen. Dit wordt gedaan aan de hand van zes verschillende medicatie categorieën: ontstekingsremmers, corticosteroïden, anti-malaria medicatie, immunosuppressiva, antistollingsmiddelen en monoklonale antistoffen (3).

 

 

1.6.1. Ontstekingsremmers

Ontstekingsremmers zorgen voor een verlichting van de symptomen doordat zij pijn en ontsteking reduceren. Het zijn de meest gebruikte medicijnen bij SLE. Ze worden met name gebruikt om koorts, artritis en pleuritis te verminderen. Voor veel patiënten zijn ontstekingsremmers voldoende om de ziekte onder controle te krijgen (3).

Aspirine is één van de vele ontstekingsremmers. Het reduceert pijn, werkt ontstekingsremmend en is een antistollingsmiddel (4). 

Acetaminophen, in Nederland beter bekend als paracetamol, wordt ook gebruikt om pijn te verminderen. Het veroorzaakt minder buikklachten dan Aspirine maar heeft geen ontstekingsremmende werking. Bijwerkingen treden nauwelijks op bij Acetaminophen (4). 

Een derde groep ontstekingsremmers zijn de Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). Ze hebben naast de ontstekingsremmende functie ook een positief effect op pijn en stijfheid in de gewrichten. Voorbeelden van NSAID’s zijn ibuprofen, naproxen, indometacine, nabumetone, and celecoxib (4). 

 

 

1.6.2. Corticosteroïden

Corticosteroïden zijn een chemische variant van het lichaamseigen bijnierschorshormoon. Deze groep van stoffen onderdrukt diverse lichamelijke reacties bij ontstekingen en infecties. Corticosteroïden werken snel en onderdrukken zwelling, warmte, gevoeligheid en pijn; kortom symptomen die horen bij een ontstekingsreactie. Dit gebeurt doordat ze de reactie van het immuunsysteem verminderen (3).

 

 

1.6.3. Anti-malaria middelen

Anti-malaria medicatie wordt vaak gebruikt in combinatie met steroïden om huiduitslag, mondzweren en pijn in ledematen te verminderen. Tevens kan het effectief zijn in milde vormen van SLE waar ontsteking en het vormen van bloedproppen een probleem zijn. Anti-malaria middelen verbeteren SLE omdat zij het vormen van antistoffen tegen gaan (3).

Een veel gebruikt anti-malaria middel is hydroxychloroquine. Een ander anti-malaria middel is chloroquine (4).

 

 

1.6.4. Immunosuppressiva

Immunosuppressiva worden gebruikt om het overactieve immuunsysteem te controleren. Ze worden met name gebruikt wanneer dit met corticosteroïden niet lukt of wanneer een patiënt slecht reageert op de corticosteroïden. Echter, deze medicatie kan serieuze bijwerkingen veroorzaken omdat het immuunsysteem onderdrukt wordt. Dit kan zorgen voor virale infecties waardoor men erg bedacht moet zijn op symptomen die wijzen op een ontsteking (3).

Cyclofosfamide is een voorbeeld van een immunosuppressief middel. Het remt de B-cellen, de CD4+ T-cellen en de CD8+ T-cellen. Tevens heeft het een remmende werking op cellen die de antistoffen reguleren (4).  

Methotrexaat behoort ook tot de categorie immunosuppressiva. Het is van oorsprong ontwikkeld voor behandeling van kanker en wordt frequent gegeven voor de behandeling van reumatische artritis. Tevens blijkt het effectief te zijn voor de behandeling van artritis en pleuritis bij SLE (4). 

Azathioprine, een derde immunosuppressief middel, is van origine ontwikkeld om afstoting van een donornier bij niertransplantatie tegen te gaan. Maar gaat ook ontstekingen die ontstaan bij SLE tegen (4).

 

 

1.6.5. Antistollingsmiddelen

Het ontstaan van stolsels in het bloed kan een levensbedreigend symptoom van SLE zijn. Antistollingsmiddelen worden gebruikt om dergelijke stolsels tegen te gaan (3). En bekend voorbeeld van zo’n middel is Aspirine, hierboven besproken. Ook heparine wordt regelmatig gegeven (4).

Warfarine is een ander voorbeeld van een antistollingsmiddel. Dit wordt in Nederland niet gegeven maar wordt onder andere in de Verenigde Staten veel voorgeschreven. In Nederland wordt daarvoor in de plaats vaak Acenocoumarol en Fenprocoumon voorgeschreven (4).

 

 

1.6.6. Monoklonale antistoffen

Monoklonale antistoffen verstoren de activatie van de B-lymfocyten waardoor deze geen antistoffen meer aan kunnen maken (3).

Een voorbeeld hiervan is belimumab (4).

 

 

2. Depressie  

Voor uitgebreide informatie omtrent depressie verwijzen wij door naar een andere site over depressie. Klik daarvoor HIER.

In onderstaand deel is kort informatie over depressie in het algemeen weergegeven.

  

2.1. Definitie van depressie

Een depressieve episode wordt omschreven als ofwel een depressieve stemming ofwel verlies van interesse of plezier waarbij er sprake is van een significante mate van lijden of beperkingen in het dagelijkse leven (5).

 

 

2.2. Etiologie/Biologische/neurologische factoren van depressie

De huidige kijk op de etiologie van depressie is dat het een complexe interactie tussen genen en omgeving is. 

De focus ligt hierin op drie grote monoamine-systemen (6):

1. Serotonine (5-hydroxytryptamine, 5HT)
2. Norepinephrine (NE)
3. Dopamine (DA) 

 Deze drie neurotransmitters spelen onder andere een belangrijke rol in stemmingsregulatie en zijn alle drie verlaagd bij depressieve personen.

 

 

2.3. Neuroanatomie van depressie:

Neuronanatomische structuren waar veranderingen te zien zijn bij depressie zijn:

-          Hippocampus

-          Caudate nucleus

-          Hypofyse en HPA-as ontregeling (6).

-          Amygdala

De veranderingen die gezien worden zijn bijvoorbeeld een verminderd volume van de amygdala en hippocampus.

 

2.4. Medicatie depressie 

Antidepressiva is een verzamelnaam voor de psychofarmaca die worden gebruikt bij behandeling van depressie (7). Een antidepressivum is een medicijn dat de intentie heeft de symptomen van een depressie te verbeteren. Het Farmacotherapeutisch Kompas verdeelt de antidepressiva in op grond van hun bijwerkingenprofiel en de mogelijke ernst van de bijwerkingen.

• Tricyclische antidepressiva en verwante verbindingen (TCA's). TCA’s remmen de heropname van de hoeveelheid serotonine en noradrenaline in het centrale zenuwstelsel (4, 7, 8).
• Niet-tricyclische antidepressiva. SSRI’s remmen/blokkeren de heropname van serotonine in het centrale zenuwstelsel. SNRI’s remmen de heropname van zowel serotonine als noradrenaline. (4, 7, 8).
• De 'oude' niet-selectieve en irreversibele MAO-remmers zijn wegens de potentieel ernstige bijwerkingen in ons land niet geregistreerd (4, 7, 8). MAO-remmers remmen de afbraak van onder andere noradrenaline, serotonine en dopamine (4, 7, 8).

 

2.4.1. Bijwerkingen antidepressiva

Het verschilt per persoon welk medicijn het beste werkt en de minste bijwerkingen heeft. Sommige medicatie is niet geschikt voor mensen met hartklachten of andere aandoeningen, of zijn niet te combineren met andere medicijnen. Bij de behandeling van een depressie wordt de keuze van een antidepressivum bepaald op basis van de ernst van de aandoening, comorbiditeit, ander medicijn gebruik, bijwerkingen en de werking van het medicijn (4).  

 

 

3. Depressie en Systemische Lupus Erythematodes 

 

    

3.1. Interactie tussen depressie en Systemische Lupus Erythematodes

Depressie is één van de meest voorkomende problemen bij SLE. Dit is een belangrijk gegeven aangezien het de kwaliteit van leven van de patiënten negatief kan beïnvloeden en de kans op overlijden vergroot (9). De literatuur laat een gevarieerd beeld zien over de prevalentie van depressie bij SLE: de cijfers variëren van 11% en 75% (10, 11, 12). Deze grote variatie in prevalentie is mogelijk te verklaren door het grote verschil tussen de studies onderling. De studies variëren bijvoorbeeld in leeftijd van participanten (kinderen, adolescenten of volwassenen) maar ook in het ziektestadium waarin participanten zich bevinden (exacerbatie of remissie). Sommige studies tonen aan dat een toename van de activiteit van SLE leidt tot een verhoogde kwetsbaarheid voor depressie (13, 14, 15). Terwijl sommige onderzoekers hebben ontdekt dat depressie correleert met SLE activiteit (16), hebben anderen niet gevonden dat er een correlatie is met de activiteit van SLE (11, 17, 18,19).

In het onderzoek van David et al. (12) hebben een onevenredig aantal patiënten met depressieve symptomen actieve SLE artritis en pijn. Dit suggereert dat een betere behandeling van artritis en pijn management van invloed kunnen zijn op de mate van depressieve symptomen (12).

Het meest voorkomende symptoom van een depressie bij patiënten met SLE is vermoeidheid: 88-90% van de patiënten laat dit zien. Daarnaast geven patiënten aan snel geïrriteerd te zijn (82,3%), slaapproblemen te hebben (70%) en somber te zijn (29%-77%) (20). Zowel pijn en slechte gezondheidsrapportages zijn significant geassocieerd met matige of ernstige depressieve symptomen (12).

Uit een systematisch review van 36 studies blijkt dat niet-psychiatrische artsen bij minder dan de helft van de depressieve patiënten de depressie herkennen (69). Hierbij zijn geen reumatologen of patiënten met SLE betrokken, een andere studie toont echter aan dat ook bij patiënten met SLE sprake is van een gebrek aan erkenning en behandeling van depressieve symptomen (12).

 

 

3.2. Hypothese

In de huidige literatuur bestaan verschillende hypotheses over het ontstaan van depressie bij SLE:

 

Verminderd lichaamsbeeld door huiduitslag en gebruik corticosteroïden leidt tot depressie.

De activiteit van SLE in combinatie met de behandeling door corticosteroïden kunnen een negatieve invloed hebben op het lichaamsbeeld van de patiënt (10). De actieve SLE kan zorgen voor huiduitslag en de corticosteroïden zorgen voor gewichtstoename, striae en overmatige haargroei of haarverlies. Uit de literatuur blijkt dat er een relatie is tussen depressie en het verslechterd zelfbeeld van patiënten met SLE (10, 21). Een causaal verband is er echter nog niet. Mogelijk veroorzaakt een slechter zelfbeeld depressie of mogelijk veroorzaakt depressie een slechter zelfbeeld (10).

 

Stress leidt tot depressie.

Zakeri et al. (22) vonden een relatie tussen de activiteit van SLE en depressie, wat consistent is met eerdere literatuur (18, 23, 24). Er is tevens een aangetoond verband tussen stress en de activiteit van SLE (13). Dit zou suggereren dat stress indirect de kans op een depressie vergroot (22). Stress kan veroorzaakt worden door bijvoorbeeld belangrijke levensgebeurtenissen en alledaagse gebeurtenissen, maar ook door SLE gerelateerde oorzaken als de last van een chronische ziekte (25, 26) of de beperkingen in het dagelijks leven veroorzaakt door SLE (22). Bij deze hypothesen wordt echter niet naar biologische mechanismen gekeken, wat hieronder uitgebreid besproken zal worden. 

  

Hoewel er in de huidige literatuur geen hypothese te vinden is omtrent de biologische mechanismen die een rol spelen bij SLE en depressie lijkt het aannemelijk dat een dergelijk verband bestaat. Een dergelijke hypothese wordt als volgt geformuleerd: mechanismen die bij SLE aangetast zijn, zijn ook te zien in de etiologie passend bij depressie. Het gaat hier dan om bijvoorbeeld de neurotransmitters serotonine, dopamine en norepinefrine, het hormoon prolactine, de werking van de HPA-as, de cytokine TNFa en de T-helper cellen TH1 en TH2.

Onder het kopje etiologie hieronder wordt deze hypothese in kaart gebracht.

 

 

3.3. Etiologie

 

3.3.1. SLE en serotonine:

Er wordt een hoge expressie van de 5-HT1A receptor gevonden in SLE patiënten. Dit houdt in dat een serotoninedisfunctie aanwezig is bij mensen met SLE. Deze disfunctie zou een verklaring kunnen zijn voor de prevalentie van depressie in SLE patiënten, dit moet nog verder onderzocht worden (27).

Bij depressieve patiënten wordt juist een lage expressie van serotonine gevonden. We vinden in dit geval dus contradicterende uitkomsten. Het feit dat er bij SLE en depressie wel afwijkingen worden gevonden in serotonineniveaus, ook al zijn deze contradicterend, maakt het interessant om meer onderzoek te doen naar deze interactie.

 

 

3.3.2. SLE en dopamine:

In patiënten met SLE wordt gevonden dat alle vijf de dopamine receptor cellen voorkomen in perifere bloedcellen. Het dopamine receptor 2 gen (DR2) kwam minder voor en de DR4  kwam juist meer voor in SLE patiënten. Deze verstoorde expressies van DR2 en DR4 zouden immuun functies in SLE kunnen beïnvloeden (28, 29, 30).

 

In depressie zien we over het algemeen een tekort aan dopamine, de verstoring die bij SLE gezien wordt zou dus samen kunnen hangen met een verhoogd risico op depressie.

 

3.3.3. SLE en norepinefrine:

Een aantal studies laten verhoogde norepinefrine (NE) niveaus zien in associatie met SLE. Een drug die de afgifte van NE stimuleert induceert SLE. Een drug die NE afgifte juist vermindert is geassocieerd met een inductie van SLE (31).

Bij depressie zien we juist een tekort aan NE. We vinden in dit geval dus contradicterende uitkomsten. Het feit dat er bij SLE en depressie wel afwijkingen worden gevonden in NE niveaus, ook al zijn deze contradicterend, maakt het interessant om meer onderzoek te doen naar deze interactie.

 

3.3.4. SLE en prolactine:

Prolactine is een hormoon dat aangemaakt wordt in de hypofyse (voorkwab). Het is voor het eerst geïsoleerd door Oscar Riddle uit de hypofyse van runderen en blijkt bij de mens vooral een stimulerende werking op het borstklierweefsel te hebben (afscheiding). De afgifte van prolactine staat onder controle van de hypothalamus door de remmende werking van dopamine (32)

Prolactine speelt een belangrijke rol in de afweerreactie.

Verhoogde prolactine wordt gezien bij auto-immuun problematiek zoals bijvoorbeeld SLE en reumatische artritis en wordt geassocieerd met een verhoogde ziekte activiteit (33, 34, 35). Dit gebeurt waarschijnlijk door het effect dat prolactine heeft op de B cellen: een verhoogd niveau van prolactine zorgt er uiteindelijk voor dat B cellen meer antistoffen aan gaan maken die er voor zorgen dat het lichaam zichzelf aanvalt (36, 37).

 

 

Bij depressie blijkt er geen verschil te zijn in het niveau van prolactine in vergelijking met gezonde personen (36, 37). 

We kunnen dus niet met zekerheid zeggen dat prolactine een rol speelt in de koppeling tussen SLE en depressie.

 

 

3.3.5. SLE en HPA as

Met de HPA-as bedoelt men de Hypothalamus- pituitary-adrenal axis, ook wel de hypothalamus-hypofyse- bijnier-as. Dit is een stress response systeem wat actief wordt als men wordt blootgesteld aan stress situaties, waardoor in de bijnieren het hormoon cortisol vrijkomt. Het helpt het lichaam zich voor te bereiden op stress, maar bij langdurige blootstelling aan chronische stress kan het systeem ontregeld raken. Depressieve personen hebben te kampen met een overactieve HPA-as, waardoor de niveaus van cortisol stijgen. Als een depressie zich herstelt, herstelt ook de HPA-as (38). Onderzoek van Härle et al. (39) suggereert dat patiënten met SLE een verhoogde uitstroom hebben van het sympatische zenuwstelsel en verminderde werking van de HPA-as. Gutierrez et al. (40) vond in zijn onderzoek met vrouwen met actieve SLE, dat de ziekte geassocieerd is met een bepaalde mate van disfunctie van de HPA-as. Het niveau van cortisol is significant lager vergeleken met gezonde vrouwen. Bij depressie zien we echter een teveel aan cortisol, dus een overactieve HPA-as. Het feit dat er bij SLE en depressie wel afwijkingen worden gevonden in HPA-as activatie ook al zijn deze contradicterend, maakt het ook hier interessant om meer onderzoek te doen naar deze interactie.

 

 

3.3.6. SLE en TNFa

Tumor Necrosis Factor alpha (TNFa) is een cytokine die zowel kan zorgen voor ontstekingen als voor immuun regulerende effecten (41). Het niveau van TNFa is significant hoger bij mensen met SLE dan bij mensen zonder SLE (42, 43, 44). TNFa kan zorgen voor het activeren en reageren van veel cellen, zoals cellen van het immuunsysteem. Het is een van de centrale ontstekingsbevorderende cytokines en speelt een belangrijke rol in ontstekingsprocessen wat kan leiden tot orgaan ontsteking en weefselschade bij patiënten met SLE (24, 41). Het niveau van TNFa is onafhankelijk geassocieerd met slechtere kwaliteit van leven en meer depressieve symptomen bij patiënten met SLE, hoewel het mechanisme hierachter nog onderzocht moet worden (44).

 

 

 

               

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In onderzoek naar SLE bestaan verschillende muismodellen, dit wil zeggen dat het onderzoek is uitgevoerd op muizen. Het cytokineprofiel lijkt een rol te spelen in immunoregulatoire SLE-gevoelige dieren, echter deze rol is niet uniform en de gevolgen van TNFa zijn afhankelijk het stadium van de ziekte (45). Gezien de potentiële bezorgdheid over de veiligheid met betrekking tot het gebruik van TNFa remmende/blokkerende middelen met name in SLE??, zal er eerst meer onderzoek nodig zijn (41).

Ondanks het therapeutisch potentieel van een TNFa blokkade in SLE??, is er nog geen gerandomiseerd onderzoek naar deze middelen om verschillende redenen. Zo heeft Infliximab (een TNFa blokkerder) heeft het vermogen auto-antilichamen te produceren en zelfs te zorgen voor een SLE-achtig syndroom bij patiënten met reumatoïde artritis. En verder komt uit verschillende onderzoeken naar voren dat er een associatie is tussen het gebruik van TNFa blokkerende middelen en een toenemend aantal gevallen van auto- immuunziekten, voornamelijk cutane vasculitis, SLE-achtig syndroom, SLE en interstitiële longziekte (24). Bovendien werd in een recente MEDLINE zoekactie naar literatuur tussen januari 1990 en december 2006 gevonden dat TNFa gerichte therapieën auto-immuunziekten kunnen veroorzaken (46). Ook kunnen bacteriële infecties, vooral van de longen en de urinewegen, en vasculaire problemen optreden na het gebruik van infiximab (41).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Op dit moment is er een contra indicatie tegen het gebruik van TNFa blokkers voor patiënten met SLE. Er zijn namelijk geen gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd en het aantal behandelde patiënten is nog steeds zeer beperkt. Daarnaast moet er voorzichtig worden omgegaan met gegevens uit de literatuur doordat reporting bias het totaalbeeld kan beïnvloeden en het medicijn hierdoor onterecht als veilig en effectief middel gezien kan worden (47).

 

Depressie

Ook in depressie speelt TNFa een rol. In een prospectieve studie is gekeken naar de effecten van TNFa bij patiënten met een ernstige depressieve stoornis. Aan het begin van de studie waren TNFa niveaus significant hoger bij patiënten met een depressie dan bij patiënten zonder depressie. Na behandeling met antidepressiva waren de TNFa niveaus van patiënten met een depressie significant verminderd en was dit niveau vergelijkbaar met dat van patiënten zonder depressie (48). Dit toont aan dat er een verband tussen ontsteking, inflammatoire cytokines en depressie zou kunnen bestaan (44).

 

 

3.3.7. SLE en TH1 en TH2

T- helper cellen spelen een belangrijke rol bij verschillende componenten van het immuunsysteem. Er zijn verschillende T-helper cellen (49). Zo er is bijvoorbeeld de TH1 (cellulaire afweer) die tumoren en infecties tegen gaat met de hulp van cytokines zoals Interferon- y (INF-y), TNFa en interleukin (IL) 2 (50). TH2 (humorale afweer) cellen produceren vooral IL-4, IL-5, IL-6 en IL10 (51). Een disbalans tussen deze TH1 en TH2 kan ziekte veroorzaken (49).

Bij depressie zie je een verstoorde balans tussen TH1 en TH2: beide zijn dan verhoogd. Na 8 weken behandeling wordt deze verhoging weer ongedaan gemaakt; TH1 en TH2 keren dan terug naar een normaal niveau (36, 52,  53, 54).

Ook bij SLE blijkt deze TH1 en TH2 balans te zijn verstoord: Er is een verlaagd niveau van TH1 cellen (55).

 

 

 

3.3.8. SLE en ziektegedrag

Ziektegedrag is gedrag dat een individu vertoond als hij of zij ziek is (56). Het is een motivationele beslissing van het lichaam op het moment dat het lichaam door een infectie in een gevaarlijke situatie komt (57). Gedragingen die hierbij horen zijn: warmte zoeken, meer slaap willen, moeite hebben met concentreren, minder interesse tonen en minder sociale interacties aangaan (58).

Bij depressie zie je dezelfde soort klachten, dit komt dus (deels) overeen met ziektegedrag. Het blijkt dat patiënten die antidepressiva krijgen een verminderde uiting van ziektegedrag vertonen (59).

Op het gebied van SLE en ziektegedrag is nog geen onderzoek gedaan.

 

                                  Schematische weergave etiologie SLE en depressie

 

 

 

3.4. Antidepressiva en SLE

De pijnstillende eigenschappen van antidepressiva zijn uitgebreid onderzocht in aandoeningen zoals fibromyalgie, chronische lage rugpijn, artrose, inflammatoire reumatische aandoeningen en andere chronische pijnaandoeningen. Tricyclische antidepressiva lijken het meest effectief van alle antidepressiva met gemiddelde pijnstilling voor fibromyalgie en lage rugpijn, hoewel voor de resultaten voor inflammatoire reumatische aandoeningen minder overtuigend zijn (60). Nieuwe serotonine en noradrenaline heropnameremmers worden aanbevolen voor neuropathische en musculoskeletale pijn, migraine en fibromyalgie. Er is echter minder bewijs voor hun rol in inflammatoire pijnlijke aandoeningen (61).

Hoewel selectieve serotonine heropname remmers duidelijk effect hebben op welzijn, is de pijnstillende werkzaamheid niet definitief vastgesteld (61). Gezien de bescheiden pijnstillende effecten van antidepressiva bij reumatologische omstandigheden en het gebrek aan duidelijk bewijs voor een verbetering van inflammatoire voorwaarden, moeten antidepressiva niet alleen worden gebruikt voor behandeling van pijn behorend bij SLE, maar zouden beschouwd moeten worden als een adjuvante behandeling met name bij depressieve mensen (12).

 

 

3.5. Prognose

Psychiatrische symptomen komen veel voor bij patiënten met SLE, waaronder depressieve symptomen. Onderzoek duidt aan dat depressieve symptomen bij SLE (maar over het algemeen bij alle ziekten) een nadelig effect hebben op het verloop van de ziekte (63). Zo zie je bij SLE patiënten met depressieve symptomen dat zij vaker trombotische complicaties hebben, wat inhoudt dat bloedvaten worden afgesloten door bloedstolsels (64). Omdat de exacte interactie tussen depressie en SLE tot op heden nog onduidelijk is, is het moeilijk te zeggen hoe het de prognose van de ziekte beïnvloedt. Depressie heeft echter wel een op zich zelf staande prognose: het Trimbos Instituut suggereert dat mensen met een depressie een hoger risico hebben op vroegtijdig overlijden, namelijk een factor van 1.65. Mensen met een chronische lichamelijke ziekte worden door het Trimbos Instituut ook gezien als een risicogroep voor het krijgen van depressieve symptomen (68). 

 

 

3.6. Behandeling  

Behandeling van depressieve symptomen bij patiënten met SLE dient multidisciplinair te zijn. Er is echter een groot gebrek aan goed onderzoek naar de beste behandeling. Aangezien SLE zich bij elke patiënt op een andere manier manifesteert en de interactie tussen depressie en SLE nog niet 100 procent begrepen wordt, is het lastig een werkende behandelstrategie te gebruiken. In het geval van depressieve symptomen kiest men er wel voor om antidepressiva te geven (62).

Op het moment bestaat er geen eenduidige richtlijn voor het behandelen van depressieve symptomen bij SLE. Het is wel zeer belangrijk dat depressieve symptomen snel erkend en behandeld worden, want het kan zeer nadelig zijn voor het verloop van de ziekte (63). Marian et al. noemt dat de behandeling van depressieve symptomen bij SLE moet bestaan uit psychotropische medicatie en psychotherapie. Vaak is het voordelig als deze twee worden gecombineerd (63). Ander onderzoek (64) toont wederom aan dat er nog geen eenduidige behandeling is voor depressieve symptomen, maar geeft wel aan dat men momenteel neigt naar het behandelen van de symptomen met symptomatische therapie. Uit een onderzoek bij Koreaanse SLE patiënten is gebleken dat zelfmanagement effectief is om depressieve klachten te verminderen. Ook hier moet echter meer onderzoek naar worden gedaan (65). Uit de literatuur blijkt dat cognitieve gedragstherapie (CGT) helpt bij het verlichten van stress en het verbeteren van de kwaliteit van leven bij patiënten met SLE (66, 67). CGT is opgericht als een effectieve behandeling voor depressie in de algemene bevolking, het is echter niet bekend hoe dit zit met depressieve symptomen specifiek bij patiënten met SLE (12). David et al. noemt echter wel dat een goede behandeling van SLE er toe kan leiden dat depressieve symptomen verminderen en dat een goede aanpak van de depressieve symptomen er ook toe kan leiden dat patiënten een hogere therapietrouw vertonen (12).

Er bestaan dus verschillende theorieën over de beste behandelmethode van depressieve symptomen bij SLE patiënten. Echter, meer onderzoek naar SLE en de interactie met depressie is vereist om een eenduidige richtlijn voor de behandeling van depressieve symptomen bij SLE te verhelpen. Nu werkt men voornamelijk met losse en niet SLE-specifieke richtlijnen voor depressie, zoals de richtlijn van het Trimbos Instituut en de richtlijn voor SLE van Huidhuis.

 

 

3.7. Aanbevelingen voor vervolgonderzoek

Hoewel SLE niet ontzettend veel voorkomt, maar de ziekte wel een fluctuerend beloop heeft en voor veel patiënten voor de nodige beperkingen in het dagelijks leven zorgt, is het van belang dat men voldoende kennis heeft over de ziekte, haar ontstaan en verloop. Daarnaast is het van belang dat men rekening houdt met een eventuele comorbide depressie: deze kan van invloed zijn op de behandeling en de therapietrouw. Suggesties voor vervolgonderzoek betreffen de volgende onderwerpen:

• Aanvullende theorievorming omtrent oorzaak en gevolg bij de interactie tussen depressie en SLE. Nu is nog onduidelijk wat precies de relatie is tussen depressie en SLE en of depressie nu juist een gevolg is van SLE of dat dit ook een oorzaak kan zijn. Daarnaast is depressie één van de meest voorkomende comorbiditeiten bij SLE en kan het grote invloed hebben op de kwaliteit van leven die een patiënt ervaart (9). Er zijn momenteel vele onderzoeken met tegenstrijdige resultaten. Zo suggereert het ene onderzoek dat depressie correleert met SLE activiteit (16), terwijl er ook onderzoeken zijn waar dergelijke correlatie niet is gevonden (11, 17, 18, 19). Vandaar is het belangrijk dat er meer onderzoek wordt gedaan naar de interactie tussen depressie en SLE met oog op oorzaak, correlatie en gevolg. 

• Het toepassen van kennis over SLE pathologie uit muizenstudies op onderzoek bij mensen. Momenteel worden veel studies naar SLE nog enkel uitgevoerd op muizen (45). Het is van belang dat deze studies tevens uitgevoerd worden bij personen met SLE. Uit dierenstudies kan men wel conclusies trekken, maar men kan er niet vanuit gaan dat deze volledige betrekking hebben op mensen. 

• De hypothese “biologische mechanismen die bij SLE aangetast zijn, zijn ook passend bij de etiologie van depressie” onderzoeken op haar waarheid.

• Er zijn contradicties tussen de etiologie van depressie en SLE op het gebied van serotonine, norepinefrine, prolactine en de HPA-as.  Zo wordt in SLE een verhoogde expressie van serotonine gevonden, terwijl depressie juist een verlaagde expressie van serotonine aanduidt (27). Norepinefrine niveaus zijn verhoogd in SLE, maar verlaagd in depressie (31). Bij patiënten met SLE is sprake van verhoogde prolactine, terwijl de niveaus van prolactine bij depressieve patiënten niet afwijkt van gezonde patiënten (31). En wat betreft de HPA-as: SLE patiënten vertonen een verminderde afgifte van cortisol, dus een minder actieve HPA-as, terwijl bij een depressie de HPA-as juist overactief is en meer cortisol uitscheidt (39, 40). Omdat er telkens een contradictie lijkt op te treden, is het zeker interessant om deze mechanismen aan verder onderzoek te onderwerpen. 

• Aanvullende gerandomiseerde gecontroleerde trials met betrekking tot voor- en nadelen van de SLE medicatie en hoe men depressieve symptomen tegelijkertijd kan bestrijden.  

 

 

3.8. Conclusies

SLE is een erg zeldzame ziekte waarvan de oorzaak nog onbekend is. Wel bekend is dat SLE patiënten vaak last hebben van depressieve symptomen.

Er is weinig tot geen onderzoek gedaan naar de directe koppeling tussen SLE en depressie. Dit neemt niet weg dat er op dat gebied al het een en ander bekend is.

Er zijn drie hypothesen aangaande de koppeling.

1. Verminderd lichaamsbeeld door huiduitslag en gebruik corticosteroïden leidt tot depressie
2. De stress die SLE oplevert leidt tot depressie
3. Afwijkingen in biologische mechanismen die voorkomen bij SLE zijn ook kenmerkend voor een depressie.

 

Uit de literatuur blijkt dat alle drie de hypothesen aannemelijk zijn.

Wat betreft hypothese drie lijken vooral afwijkingen in de monoamine systemen aangaande serotonine, dopamine en norepinefrine een relatie te hebben met de koppeling tussen SLE en depressie. Bovendien lijken afwijkingen in TNFa en de HPA-as hier ook mee te maken te hebben. Verder zou een verstoorde balans tussen TH1 en TH2 die bij zowel SLE als depressie gevonden wordt de koppeling kunnen vormen.

Eventuele afwijkingen in het hormoon prolactine lijken echter niks met de koppeling van doen te hebben, maar dit kan nog niet volledig worden uitgesloten.

Aangezien depressie de prognose van SLE patiënten sterk kan beïnvloeden is het van belang de koppeling tussen depressie en SLE verder uit te diepen. Vervolgens moet een behandeling ontwikkeld worden specifiek gericht op het behandelen van SLE patiënten met een depressie of depressieve symptomen

 

 

4. Acknowledgements

Rosanne Kint

Lotte Nouws

Maartje Saelman

Eline Verhaak

 

 

5. Literatuur

1.            Reumafonds. NVLE Fonds 2013.

2.            Nossent JC. Lupus en de medische praktijk: Lupus en medicijnen.

3.            Hahn BH, Tsao BP. Pathogenesis of systemic lupus erythematodes. 2008. 

4.            Zorgverzkeringen Cv. Farmacotherapeutisch kompas 2013. Available from: http://www.fk.cvz.nl/.

5.            Association AP. Beknopte handleiding bij de diagnostische criteria van de DSM-IV-TR: Pearson Assessment and Information; 2008.

6.            Saveanu RV, Nemeroff CB. Etiology of depression: genetic and environmental factors. Psychiatric Clinics of North America. 2012;35 (1):51.

7.            De Boer S, Van der Laan, J.W. Farmacotherapie bij depressie: huidige situatie en toekomstverwachtingen. 2001.

8.            Volkers A, De Bakker, D., Van Dijk, L. Doelmatig voorschrijven van antidepressiva in de huisartsenprakijk: NIVEL; 2005.

9.            Greco CM, Kao AH, Sattar A, Danchenko N, Maksimowicz-McKinnon KM, Edmundowicz D, et al. Association between depression and coronary artery calcification in women with systemic lupus erythematodes. Rheumatology. 2009;48(5):576-81.

10.          Ji L, Lili S, Jing W, Yanyan H, Min W, Juan X, et al. Appearance concern and depression in adolescent girls with systemic lupus erythematous. Clinical rheumatology. 2012;31(12):1671- 5.

11.          Nery FG, Borba EF, Viana VS, Hatch JP, Soares JC, Bonfá E, et al. Prevalence of depressive and anxiety disorders in systemic lupus erythematodes and their association with anti- ribosomal P antibodies. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2008;32(3):695-700.

12.          Lim L, Ron M, ORMEROD L, David J, Miller D, Logsdail S, et al. Psychiatric and neurological manifestations in systemic lupus erythematodes. QJM. 1988;66(1):27-38.

13.          Wekking EM. Psychiatric symptoms in systemic lupus erythematodes: an update. Psychosomatic medicine. 1993;55(2):219-28.

14.          Iverson GL, editor Psychopathology associated with systemic lupus erythematodes: a methodological review. Seminars in arthritis and rheumatism; 1993: Elsevier.

15.          Segui J, Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, De Flores T, Cervera R, Valdeés M, et al. Psychiatric and psychosocial disorders in patients with systemic lupus erythematodes: a longitudinal study of active and inactive stages of the disease. Lupus. 2000;9(8):584-8.

16.          Nery FG, Borba EF, Hatch JP, Soares JC, Bonfá E, Neto FL. Major depressive disorder and disease activity in systemic lupus erythematodes. Comprehensive psychiatry. 2007;48(1):14- 9.

17.          Shortall E, Isenberg D, Newman S. Factors associated with mood and mood disorders in SLE. Lupus. 1995;4(4):272-9.

18.          Ward M, Marx A, Barry N. Psychological distress and changes in the activity of systemic lupus erythematodes. Rheumatology. 2002;41(2):184-8.

19.          Jarpa E, Babul M, Calderón J, González M, Martínez M, Bravo-Zehnder M, et al. Common mental disorders and psychological distress in systemic lupus erythematodes are not associated with disease activity. Lupus. 2011;20(1):58-66.

20.          Palagini L, Mosca M, Tani C, Gemignani A, Mauri M, Bombardieri S. Depression and systemic lupus erythematodes: a systematic review. Lupus. 2013.

21.          Benrud-Larson LM, Heinberg LJ, Boling C, Reed J, White B, Wigley FM, et al. Body image dissatisfaction among women with scleroderma: extent and relationship to psychosocial function. Health psychology: official journal of the Division of Health Psychology, American Psychological Association. 2003;22(2):130.

22.          Zakeri Z, Shakiba M, Narouie B, Mladkova N, Ghasemi-Rad M, Khosravi A. Prevalence of depression and depressive symptoms in patients with systemic lupus erythematodes: Iranian experience. Rheumatology international. 2012;32(5):1179-87.

23.          Doria A, Rinaldi S, Ermani M, Salaffi F, Iaccarino L, Ghirardello A, et al. Health-related quality of life in Italian patients with systemic lupus erythematodes. II. Role of clinical, immunological and psychological determinants. Rheumatology. 2004;43(12):1580-6.

24.          Pande I, Malaviya A, Sekharan N, Kailash S, Uppal S, Kumar A. SLE in Indian men: analysis of the clinical and laboratory features with a review of the literature. Lupus. 1994;3(3):181- 6.

25.          Purandare K, Wagle A, Parker S. Psychiatric morbidity in patients with systemic lupus erythematodes. Qjm. 1999;92(5):283-6.

26.          Haupt M. [Psychiatric disorders in rheumatic diseases, as exemplified by systemic lupus erythematodes (SLE)]. Zeitschrift fur Rheumatologie. 2004;63 (2):122.

27.          Xu J, Zhang G, Cheng Y, Chen B, Dong Y, Li L, et al. Hypomethylation of the HTR1A promoter region and high expression of HTR1A in the peripheral blood lymphocytes of patients with systemic lupus erythematodes. Lupus. 2011;20(7):678-89.

28.          Jafari M, Ahangari G, Saberi M, Samangoui S, Torabi R, Zouali M. Distorted expression of dopamine receptor genes in systemic lupus erythematodes. Immunobiology. 2012.

29.          Shimogaki Y, Kohriyama K, Tanaka M, Mochizuki H, Toyoda Y, Nakai N, et al. A case of systemic lupus erythematodes which Parkinsonism was induced by tacrolimus]. Nihon Rinsho Men'eki Gakkai kaishi= Japanese journal of clinical immunology. 2010;33(6):329.

30.          Mondal TK, Saha SK, Miller VM, Seegal RF, Lawrence DA. Autoantibody-mediated neuroinflammation: pathogenesis of neuropsychiatric systemic lupus erythematodes in the NZM88 murine model. Brain, behavior, and immunity. 2008;22(6):949-59.

31.          Fitzgerald PJ. Elevated norepinephrine may be an etiological factor in a wide range of diseases: Age-related macular degeneration, systemic lupus erythematodes, atrial fibrillation, metabolic syndrome. Medical hypotheses. 2013.

32.          Jara LJ, Medina G, Saavedra MA, Vera-Lastra O, Navarro C. Prolactin and autoimmunity. Clinical reviews in allergy & immunology. 2011;40(1):50-9.

33.          Pacilio M, Migliaresi S, Meli R, Ambrosone L, Bigliardo B, Di Carlo R. Elevated bioactive prolactin levels in systemic lupus erythematodes--association with disease activity. The Journal of rheumatology. 2001;28(10):2216-21.

34.          Jacobi A, Rohde W, Ventz M, Riemekasten G, Burmester G, Hiepe F. Enhanced serum prolactin (PRL) in patients with systemic lupus erythematodes: PRL levels are related to the disease activity. Lupus. 2001;10(8):554-61.

35.          Leaños-Miranda A, Pascoe-Lira D, Chávez-Rueda KA, Blanco-Favela F. Antiprolactin autoantibodies in systemic lupus erythematodes: frequency and correlation with prolactinemia and disease activity. The Journal of rheumatology. 2001;28(7):1546-53.

36.          Maes M, Vandewoude M, Schotte C, Maes L, Martin M, Blockx P. Sex-linked differences in cortisol, ACTH and prolactin responses to 5-hydroxy-tryptophan in healthy controls and minor and major depressed patients. Acta Psychiatrica Scandinavica. 1989;80(6):584-90.

37.          Šagud M, Pivac N, Mück-Šeler D, Jakovljevic M, Mihaljevic-Peleš A, Koršic M. Effects of sertraline treatment on plasma cortisol, prolactin and thyroid hormones in female depressed patients. Neuropsychobiology. 2002;45(3):139-43.

38.          Foster JA, MacQueen G. Neurobiological factors linking personality traits and major depression. Canadian journal of psychiatry Revue canadienne de psychiatrie. 2008;53(1):6.

39.          Härle P, Straub RH, Wiest R, Mayer A, Schölmerich J, Atzeni F, et al. Increase of sympathetic outflow measured by neuropeptide Y and decrease of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis tone in patients with systemic lupus erythematodes and rheumatoid arthritis: another example of uncoupling of response systems. Annals of the rheumatic diseases. 2006;65(1):51-6.

40.          Gutierrez M, Garcia M, Rodriguez J, Rivero S, Jacobelli S. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis function and prolactin secretion in systemic lupus erythematodes. Lupus. 1998;7(6):404- 8.

41.          Aringer M, Smolen J. Tumour necrosis factor and other proinflammatory cytokines in systemic lupus erythematodes: a rationale for therapeutic intervention. Lupus. 2004;13(5):344- 7.

42.          Studnicka-Benke A, Steiner G, Petera P, Smolen J. Tumour necrosis factor alpha and its soluble receptors parallel clinical disease and autoimmune activity in systemic lupus erythematodes. Rheumatology. 1996;35(11):1067-74.

43.          Aderka D, Wysenbeek A, Engelmann H, Cope AP, Brennan F, Molad Y, et al. Correlation between serum levels of soluble tumor necrosis factor receptor and disease activity in systemic lupus erythematodes. Arthritis & Rheumatism. 1993;36(8):1111-20.

44.          Mak A, Tang C, Ho R. Serum tumour necrosis factor-alpha is associated with poor health-related quality of life and depressive symptoms in patients with systemic lupus erythematodes. Lupus. 2013;22(3):254-61.

45.          Aringer M, Smolen JS. The role of tumor necrosis factor- alpha in systemic lupus erythematodes. Arthritis Research and Therapy. 2008;10(1):202-.

46.          Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Munoz S, Soria N, Galiana D, Bertolaccini L, et al. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies: analysis of 233 cases. Medicine. 2007;86 (4):242-51.

47.          Aringer M, Smolen JS. Therapeutic blockade of TNF in patients with SLE—Promising or crazy? Autoimmunity reviews. 2012;11(5):321-5.

48.          Tuglu C, Kara SH, Caliyurt O, Vardar E, Abay E. Increased serum tumor necrosis factor-alpha levels and treatment response in major depressive disorder. Psychopharmacology. 2003;170(4):429- 33.

49.          Kidd P. Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease. Alternative Medicine Review. 2003;8(3):223-46.

50.          Richtsmeier W, Johns M, Cantrell R, Sorge K. Interferon sensitivity of fibroblast cell cultures derived from patients with neoplasms of the head and neck. Otolaryngology--head and neck surgery: official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. 1985;93(4):492.

51.          Fiorentino DF, Zlotnik A, Mosmann T, Howard M, O'garra A. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. The Journal of Immunology. 1991;147(11):3815-22.

52.          Kubera M, Lin A-H, Kenis G, Bosmans E, van Bockstaele D, Maes M. Anti-Inflammatory Effects of Antidepressants Through Suppression of the Interferon-[gamma]/Interleukin-10 Production Ratio. Journal of clinical psychopharmacology. 2001;21(2):199-206.

53.          Maes M. The immunoregulatory effects of antidepressants. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 2001;16(1):95-103.

54.          Myint A-M, Leonard BE, Steinbusch HW, Kim Y-K. Th1, Th2, and Th3 cytokine alterations in major depression. Journal of affective disorders. 2005;88(2):167-73.

55.          Dolff S, Bijl M, Huitema MG, Limburg PC, Kallenberg CG, Abdulahad WH. Disturbed Th1, Th2, Th17 and T< sub> reg</sub> balance in patients with systemic lupus erythematodes. Clinical Immunology. 2011;141(2):197-204.

56.          Hart BL. Biological basis of the behavior of sick animals. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 1988;12(2):123-37.

57.          Johnson R. The concept of sickness behavior: a brief chronological account of four key discoveries. Veterinary immunology and immunopathology. 2002;87(3):443-50.

58.          Harvey P, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Individual differences in trait anhedonia: a structural and functional magnetic resonance imaging study in non-clinical subjects. Molecular psychiatry. 2007;12(8):767-75.

59.          Dantzer R. Cytokine, sickness behavior, and depression. Neurologic clinics. 2006;24(3):441.

60.          Perrot S, Maheu E, Javier RM, Eschalier A, Coutaux A, LeBars M, et al. Guidelines for the use of antidepressants in painful rheumatic conditions. European Journal of pain. 2006;10(3):185 -.

61.          Verdu B, Decosterd I, Buclin T, Stiefel F, Berney A. Antidepressants for the treatment of chronic pain. Drugs. 2008;68(18):2611-32.

62.          Boersma C, de Groot AJJM, Hovens JGFM, Huizinga TWJ, Steup-Beekman GM, van Buchem MA, van der Mast RC & van der Wee NJA. Psychiatrische symptomen bij systemische lupus erythematosus. Tijdschrift voor de Psychiatrie. 2009;51(10):773-777.

63.          Marian G, Nica EA, Lonescu BE, Carlogea DG, Davila, C & Obregia A. Depression as an initial feature of Systemic Lupus Erythematosus? A case report. Journal of Medicine and Life. 2010;3(2):183-185.

64.          Milovancevic MP,  Miletic V, Deusic SP, Gajic SD & Tosevski DL. Depression with psychotic features in a child with SLE: successful therapy with psychotropic medications—case report. European Child and Adolescent Psychiatry. 2013;22:247–250 DOI 10.1007/s00787- 012-0330-5

65.          Kyeong YS. Effects of a self-management course for patients with systemic lupus erythematosus. Journal of Advanced Nursing. 2003;42 (5):479–486.

66.          Navarette-Navarette N, Peralta-Ramírez MI, Sabio-Sánchez JM, Coín MA, Robles-Ortega H, Hidalgo-Tenorio C, et al: Efficacy of cognitive behavioral therapy for the treatment of chronic stress in patients with lupus erythematodes: a randomized controlled trial. Psychother Psychosom 2010; 79(2):107–115.

67.          Navarrete-Navarette N, Peralta-Ramírez MI, Sabio JM, Martínez-Egea I, Santos-Ruiz A, Jiménez-Alonso J: Quality of life predictor factors in patients with SLE and their modification after cognitive behavioral therapy. Lupus 2010; 19 (14):1632–1639.

68.          Trimbos Instituut. Factsheet Preventie 2011. www.trimbos.nl 

69.          COLE, M. G. Recognition of depression by non-psychiatric physicians—a systematic literature review and meta-analysis. Journal of General Internal Medicine, v. 23, n. 1, p. 25-36,  2008. ISSN 0884-8734