Ruggenmergstimulatie

Ten slotte is er bewijs voor ruggenmergstimulatie, ook wel elektrische Spinal Cord Stimulatie (SCS) genoemd. Er is aangetoond dat het zelfs effectief is bij chronische CRPS (26). Bij SCS wordt er een elektrode geplaatst op bepaalde zenuwbanen van het ruggenmerg op het niveau waar de pijn zit. De stroom wordt geleverd door een pulsgenerator die onder de huid in de buikwand wordt geplaatst en is verbonden met de elektrode via een kabel (26). SCS kan pijn verminderen volgens dezelfde mechanismen als bij TENS. Daarnaast kan het de kwaliteit van leven verbeteren in patienten met CRPS (26).

Bij TENS en SCS kunnen patienten zelf de intensiteit van de prikkels regelen via het apparaat (25,26).

 

Kortom: er zijn veel behandelingsmogelijkheden voor CRPS, maar van vele farmaca en andere behandelingsmogelijkheden moet de effectiviteit bij CRPS nog bewezen worden.

 

 

2. Depressie

2.1 Depressie als onderdeel van CRPS                                                         
CRPS patiënten rapporteren meer psychosociale klachten dan de gezonde populatie (27,28). Hierbij is gevonden dat het hebben van CRPS samenhangt met een hogere prevalentie van verschillende psychologische gevolgen, zoals depressie, angst, verminderde kwaliteit van leven en functionele gebreken (4). Door de onvoorspelbare en complexe aard van CRPS werd lang gedacht dat psychologische processen belangrijke risicofactoren zouden kunnen zijn voor het ontstaan van CRPS (29). In deel 3 zal uitgebreider worden ingegaan op deze en andere gesuggereerde interacties tussen depressie en CRPS. In dit deel zal uitgelegd worden wat depressie is, hoe vaak dit voorkomt bij CRPS patiënten, het beloop, wat de behandeling is van depressie en wat de impact is van depressie bij CRPS patiënten.  Depressie hangt namelijk vaak samen met ziektegedrag, zoals minder trouw zijn aan de therapie, minder mobiel zijn en maladaptieve coping (omgang met een situatie die niet aangepast is aan die situatie) vaardigheden (30).

Of CRPS patiënten meer of minder depressief zijn dan patiënten met andere chronische pijn syndromen is niet duidelijk (31). Er zijn een aantal studies gedaan waarin vergelijkingen worden gemaakt. Daaruit komt naar voren dat de depressiescores van CRPS patiënten vergelijkbaar zijn met patiënten met:

• Chronische idiopathische pijn (pijn met onbekende oorzaak) (7)

• Conversiestoornis (somatoforme stoornis waarbij lichaamsfuncties uitvallen) (32)

CRPS-I patiënten zouden minder depressief zijn dan patiënten met:

• Hoofdpijn (33)

• Lage rugpijn (33)

• Aangezichtspijn (34)

Dit zou komen doordat CRPS minder chronisch is dan de andere genoemde pijnsyndromen (33).

Gevonden is dat CRPS-patiënten depressiever zijn dan patiënten met:

• Organische pijn (7)

• Handverwonding (27)

• Brachiale plexuslaesie (beschadiging aan zenuwen ruggenmerg) (35)

Echter, de meerderheid van de studies in een review (36) vond geen significant verschil met (andere) controlegroepen.

 

2.2 Depressieve stoornis

Depressie is de meest voorkomende stemmingsstoornis en wordt met name gekenmerkt door een sterk en voortdurend gevoel van somberheid en verlies van plezier en interesse (anhedonie) in dagelijkse activiteiten (37). Andere symptomen zijn gevoelens van schuld of waardeloosheid, verandering in eetlust, verandering in activiteitenniveau, slaapstoornissen, vermoeidheid en slechte concentratie. In de ergste vorm kan depressie ook leiden tot zelfmoord (37).

Het is van belang om onderscheid te maken tussen 'depressieve symptomen' en 'klinische depressie'. Om een klinische depressie vast te stellen, worden de diagnostische criteria van de DSM IV of V gebruikt (verschillen tussen beide versies zijn te vinden via deze link). Meer informatie over depressie en de diagnostische criteria kunt u vinden via deze link.

Patiënten met CRPS kunnen depressief worden door de verandering in hun normale leven en hun voortdurende pijn (38). Ze zijn minder mobiel en kunnen het aangedane gebied niet normaal gebruiken (38). Deze pijnvermijding kan leiden tot beperkingen in activiteit en dit kan weer leiden tot een hogere pijnintensiteit en een verminderd vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren (39).

 

2.3 Epidemiologie

De prevalentie schattingen van depressie bij CRPS-patiënten lopen sterk uiteen (40); Zo zijn er prevalenties gevonden van 31 % (41), 46% (42) en zelfs 96% (43). De prevalentie schattingen lopen mogelijk zo breed uiteen als gevolg van de verschillende criteria die er voor CRPS gebruikt worden, of patiënten uit klinische of niet-klinische populaties zijn geselecteerd en vanwege de verschillende testen die gebruikt zijn om de depressie vast te stellen (44). Ook zijn de prevalentie cijfers van depressie mogelijk een overschatting, aangezien patiënten die naar een pijnkliniek gaan intensere pijn ervaren, wat geassocieerd is met een grotere functionele beperking  en daarom een grotere kans op depressie(45). De CRPS patiënten die niet naar een kliniek gaan ervaren mogelijk minder last en zijn gemiddeld mogelijk minder depressief, maar die worden niet meegenomen in de cijfers.  

 

2.4 Beloop

In een prospectieve studie werd gevonden dat CRPS-patiënten één maand na een operatie (knieprothese) meer depressieve klachten vertoonden dan patiënten zonder CRPS (46). De depressiescores voor CRPS-patiënten namen af na drie maanden, maar namen weer enigszins toe na zes maanden. Op deze twee meetmomenten waren er geen significante verschillen tussen CRPS-patiënten en de controlegroep. Deze trend is in lijn met het klachtenverloop van CRPS: klachten verminderden over drie maanden, met enige stabilisatie na zes maanden (46). Acute CRPS (korter dan 21 weken) was in een andere studie ook geassocieerd met meer klachten, zoals temperatuurverhoging (47).

In de chronische fase daarentegen, blijven de klachten en de ernst daarvan stabiel in de meerderheid van de patiënten (13).

In een twaalf jaar-follow up studie rapporteerde ongeveer de helft van de ondervraagde CRPS-patiënten soms depressieve klachten te ervaren (48). Niemand van de participanten was echter klinisch depressief, ondanks dat bekend is dat CRPS-patiënten lang klachten houden en patiënten hierdoor niet naar school of werk kunnen (zie Depressie en prognose van CRPS). De kwaliteit van leven van CRPS-patiënten wordt vooral bepaald door het verlies van fysieke capaciteiten en minder door mentale problemen (49).

Verder is in een cross-sectionele studie gevonden dat 20% van de CRPS-I patiënten wel eens een zelfmoordpoging heeft gedaan en bijna de helft van de patiënten wel eens gedachten heeft over zelfmoord (50). Depressie en ernst van de pijn was gerelateerd aan risico voor zelfmoord (51). Dit is ook gevonden voor andere pijnsyndromen.

Met betrekking tot de relatie tussen CRPS en het beloop van depressie kunnen tot nu toe dus alleen voorzichtige uitspraken gedaan worden. Zo lijkt het dat CRPS-patiënten in de acute fase meer last hebben van depressieve klachten en dit afneemt naarmate de klachten afnemen. Wanneer patiënten met chronische CRPS echter depressief zijn, moet dit niet worden onderschat: deze depressie kan zo ernstig zijn dat het risico op zelfmoord wordt vergroot.

 

2.5 Behandeling

De behandeling van depressie bestaat in grote lijnen uit eerste-stap interventies zoals activerende begeleiding of zelfhulp, psychologische interventies en farmacologische interventies (52). De belangrijkste psychologische interventies zijn cognitieve gedragstherapie, interpersoonlijke therapie en kortdurende psychodynamische therapie. Voor meer informatie hierover kunt u de richtlijnen voor de behandeling van depressie hier bekijken. Hieronder zullen we de psychofarmacologische behandeling van depressie bespreken. In deel drie gaan we uitgebreider in op de behandeling van depressie specifiek bij de groep CRPS-patiënten.

 

Medicatie

Antidepressiva worden onderverdeeld in TCA’s en niet-tricyclische antidepressiva (niet-TCA’s) (53). Onder niet-TCA’s vallen de SSRI’s (voor uitleg over TCA's en SSRI's zie Medicatiegebruik CRPS), serotonine-norepinefrine heropname remmers (SNRI’s), mono-amine oxidase (MAO)-remmers en overige. MAO-remmers remmen de afbraak van onder andere de neurotransmitters noradrenaline, serotonine en dopamine (53).

De meest gebruikte antidepressiva zijn in Tabel 2 beschreven (54).

 

 Tabel 2. Antidepressiva

TCA’s	SSRI’s	SNRI’s	MAO-remmers	Overig
Clomipramine	Fluoxetine	Venlafaxine (hoge dosering)	Tranylcypromine	Trazodon
Desipramine	Fluvoxamine	Duloxetine	Fenelzine	Venlafaxine
Dsulepine	Paroxetine			Mirtazapine
Doxepine	Sertraline			Hyperiplant
Imipramine	Citolapram			Bupropion
Maprotiline	Escitalopram
Amitriptyline	Venlafaxine (lage dosering)
Nortriptyline

 

Afhankelijk van de ernst van de depressie, de comorbiditeit, de bijwerkingen, de ervaring van de behandelaar en de prijs wordt een keuze gemaakt (53). Zo bestaat er bij ernstige depressies een voorkeur voor TCA’s (53). Voor extra informatie over de antidepressiva, waaronder de verschillende bijwerkingen, verwijzen we u graag door naar deze link). In deel drie zal specifiek in worden gegaan op antidepressiva bij CRPS-patiënten. 

 

 

3. Unieke combinatie van de aandoeningen

 

3.1 CRPS en depressie
Eerder werd al benoemd dat men vanwege de onbekende oorzaak van CRPS op zoek ging naar psychosociale factoren die CRPS konden verklaren. Zo ontstond onder meer het idee dat er een specifieke persoonlijkheidsstructuur en psychopathologie ten grondslag zou liggen aan de ontwikkeling van CRPS (55). Zo zag men een associatie met: status van inactiviteit zoals werkloosheid (43), grote mate van interpersoonlijke sensitiviteit (27), te sterke aandacht voor het eigen lichaam (27), openlijke opstandigheid (bij kinderen) (56) en alcohol misbruik (43). Inmiddels hebben verschillende studies aangetoond dat een afwijkende persoonlijkheid geen voorspeller is voor het ontwikkelen van CRPS (4,57,58). Uit een review (7) bleek dat enkel life-events (belangrijke levens gebeurtenissen) het risico op het ontwikkelen van CRPS verhogen en dat er geen relatie is met andere psychosociale factoren.

 

Over de relatie tussen depressie en CRPS (4,7) zijn gemengde resultaten gevonden. Beerthuizen (7) vond in haar review geen relatie tussen CRPS, de pijn die daarmee gepaard gaat en depressie. Lohnberg en Altmaier (4) vonden in hun review echter wel een relatie. Of de samenhang bestaat is dus nog niet volledig bewezen. Er zijn echter wel studies, die keken naar de rol van depressie bij CRPS: is depressie een predictor, een beïnvloedende factor op de prognose of het gevolg van CRPS? In het komende deel zullen we hier verder op in gaan.

 

3.2 Depressie als predictor van CRPS

Met behulp van verschillende prospectieve studies kan worden geconcludeerd dat depressie geen predictor is voor het ontstaan van CRPS (7,46,57,59). In deze studies werd namelijk gevonden dat patiënten die CRPS ontwikkelden na een beroerte (59), polsfractuur (57), een knieprothese (46) of die met een enkele breuk op de eerste hulp terecht kwamen (7) rond de start van de behandeling niet al meer depressieve symptomen lieten zien dan de patiënten die uiteindelijk geen CRPS ontwikkelden. Anders gezegd waren depressieve symptomen gemeten vóór het al dan niet ontstaan van CRPS geen predictieve factor voor het ontwikkelen van CRPS. 

 

3.3 Depressie en de prognose van CRPS

Er zijn onderzoeken die een mogelijke relatie tussen depressie en de prognose van CRPS lijken te suggereren. Zo blijkt uit de Richtlijn van Depressie (54) dat 30% tot 60% van de mensen met een zuivere depressie (dus zonder comorbiditeiten zoals CRPS) naast emotionele klachten ook last heeft van pijnlijke lichamelijke klachten. Mogelijk zou pijn dus onderdeel uitmaken van depressie (54). Ook bij CRPS-patiënten blijkt pijnintensiteit geassocieerd te zijn met depressieve klachten (60). Opvallend hierbij is dat verandering in depressie een sterke voorspeller is van pijnintensiteit, maar een verandering in pijn ook een even grote voorspeller is voor de ernst van de depressie (61,62). Door middel van het invullen van een dagboek over pijn en stemming werd namelijk gevonden dat pijn leidde tot verhoogde depressieve, angstige en boze stemmingen, maar dat alleen een depressieve stemming ook kon leiden tot verhoogde pijn (61). Doordat depressie dus zowel pijn voorspelde als resulteerde uit pijn kan de causale relatie tussen deze twee factoren niet worden vastgesteld (61).

 

Als depressie inderdaad pijn beïnvloedt, zou een behandeling gericht op depressie ook pijn symptomen kunnen verminderen. Evidentie hiervoor lijkt te worden gevonden bij TCA's en Elektro Convulsieve Therapie (ECT). Zoals namelijk reeds is gesteld in deel twee worden de antidepressiva TCA's niet alleen gebruikt ter behandeling van depressie, maar ook ter behandeling van pijn. Daarnaast liet McDaniel (63) door middel van drie case reports zien dat ECT naast depressieve symptomen (waar het gewoonlijk voor wordt gebruikt) ook CRPS-symptomen verhielp. Bij ECT worden er op het hoofd via elektroden kleine stroomschokjes toegediend waardoor de hersenen samentrekken (63). De precieze werking van dit mechanisme is nog niet onderzocht. Het zou namelijk ook kunnen dat ECT een indirect effect heeft op CRPS-symptomen via het verminderen van depressieve symptomen.

 

Uit onderzoek (7) is ook een hypothese ontstaan dat niet depressie, maar catastroferen mogelijk een instandhoudende factor is van CRPS. Catastroferen wordt gekenmerkt door negatief denken en piekeren in reactie op pijn en het zou gerelateerd zijn aan een verminderde kwaliteit van leven en een slechtere aanpassing aan de ziekte (7). Volgens de studie zou het vermijding van activiteiten als gevolg van angst en algemene terugtrekking van positieve bekrachtigers niet alleen CRPS in stand houden, maar ook stemmingsstoornissen als depressie kunnen veroorzaken. Door een depressieve stoornis zou de pijn bij CRPS kunnen verergeren, wat een nadelig effect heeft op de prognose (7). Dit is terug te zien in het ‘fear- avoidance model’ in Figuur 3 waarbij de ervaren pijn via cognities en gedragingen uiteindelijk zorgt voor depressieve klachten.

 

 

Figuur 3: Fear Avoidance Model.
Google images Copyright free

 

 

3.4 CRPS met depressie als gevolg

Depressie komt significant vaker voor bij mensen met een chronische ziekte (64) en heeft een grote invloed op de ervaren gezondheid (64). Ook bij CRPS wordt een depressie gezien als het gevolg van het hebben van een chronische ziekte vanwege de impact die het kan hebben op het dagelijks leven (4,7,46,57,59).

Ondanks dat er gemixte bevindingen zijn over psychologische klachten bij CRPS patiënten in vergelijking met patiënten met andere chronische vormen van pijn (zie Depressie als onderdeel van CRPS), is men het er wel over eens dat CRPS patiënten vaker psychologische klachten ervaren dan gezonde mensen (31). Bij CRPS zouden deze klachten het gevolg kunnen zijn van het ongewone en soms ernstige klinische beeld (31), maar ook omdat zorgverleners de symptomen vaak niet serieus zouden nemen, wat bijdraagt aan de stress van de patiënt (31). 

Er wordt gesteld dat CRPS patiënten in een vicieuze cirkel vastzitten, waarbij pijn psychologische problemen veroorzaakt (39,65). Dit veroorzaakt op hun beurt dat patiënten het aangedane ledemaat minder of zelfs niet gebruiken en dit versterkt  weer de pijn. Deze vicieuze cirkel zou mogelijk een instandhoudende factor van CRPS kunnen zijn (39,65).

 

Tenslotte wordt soms gekeken naar de invloed van insomnia (slapeloosheid; meer informatie kunt u hier vinden) als mediërende factor tussen CRPS en depressie. Verschillende studies (13,66,67) vonden dat insomnia vaker voorkomt bij CRPS-patiënten vergeleken met de normale populatie. Twee derde van de patiënten geeft aan dat de pijn 's avonds en 's nachts het ergste is (14). Hill en collega’s (65) beargumenteren dat insomnia vaker voor zou komen bij CRPS-patiënten, omdat de pijn en ongemak van CRPS zorgen voor slaapproblemen. Slaapproblemen blijken vaak samen te hangen met een depressieve stoornis en zijn ook een van de symptomen van depressie volgens de DSM (68,69). Wellicht zijn slaapproblemen voor sommige CRPS patiënten dus een factor die depressie kan veroorzaken.

 

3.5 Mogelijk biologische mechanismen voor de relatie tussen depressie en CRPS

Er is nog weinig bekend over de mechanismen die een rol spelen bij de relatie tussen depressie en CRPS, maar er zijn wel een aantal mogelijke biologische mechanismen gesuggereerd. Voor de geïnteresseerde lezer worden hieronder een aantal van deze mogelijke mechanismen verder toegelicht.

Een mogelijk mechanisme waardoor depressie van invloed zou kunnen zijn op CRPS, wordt gesuggereerd door Bruehl (31). Hij stelt dat er bij CRPS sprake is van verminderde output van het sympathisch zenuwstelsel als gevolg van perifeer zenuwletsel. Dit zou plaatselijke toename van perifere cathecholaminerge receptoren (ook wel adrenerge receptoren genoemd) in het aangedane ledemaat kunnen veroorzaken (31). Cathecholamines zijn een groep neurotransmitters, waaronder dopamine, noradrenaline en adrenaline (70). Deze binden zich aan adrenerge receptoren.

 

Door deze toename zou plaatselijke hypergevoeligheid op circulerende catecholamines op kunnen treden, wat op zijn beurt kan leiden tot vernauwing van de bloedvaten, zogenaamde vasoconstrictie (31). Dit zou een bekend symptoom van chronische CRPS kunnen verklaren, namelijk de koude, blauw uitziende ledematen (31). Als gevolg van het letsel aan zenuwen bij CRPS zouden afferente vezels (vezels die naar het zenuwstelsel toevoeren) ook gevoelig kunnen worden voor adrenerge prikkeling, wat leidt tot verhoogd nociceptief vuren in reactie op sympatische activering of circulerende catecholamines. Dit veroorzaakt waarschijnlijk centrale sensitisatie in het brein (bij behoud van verhoogde nociceptieve input), wat de symptomen van allodynie en hyperalgesie zou kunnen verklaren (31). Door centrale sensitisatie wordt de pijn versterkt, wat op zichzelf loslating van catecholamines zou kunnen veroorzaken, waardoor er in feite een vicieuze cirkel ontstaat (31). De rol die depressie hierin zou kunnen spelen, is dat depressie gerelateerd is aan verhoogde catecholaminerge activiteit (31). Deze rol is nog onvoldoende onderzocht, maar er zou aangenomen kunnen worden dat een psychologische factor als depressie, door zijn effect op catecholamine afgifte, zou interacteren met adrenerge gemedieerde pathofysiologische mechanismen en dat het hierdoor een factor zou kunnen zijn in het verloop van CRPS (31).

 

Dit mechanisme wordt ondersteund door het onderzoek van Harden en collega’s (71). Zij tonen in hun onderzoek aan dat 78% van de CRPS-patiënten hogere niveaus van noradrenaline hadden dan de controle patiënten. Als CRPS patiënten plaatselijk gesensitiseerd zijn voor noradrenaline en als de toename van noradrenaline receptoren gerelateerd is aan abnormale nociceptie en vasomotorische functionering (invloed op omvang bloedvaten), zou de toegenomen circulerende noradrenaline kunnen zorgen dat patiënten met een hoog noradrenaline niveau meer plaatselijke pijn ervaren en er ook meer oedeem, vasoconstrictie en andere hyperadrenerge manifestaties van CRPS versterkt worden (71).

 

Een ander biologisch mechanisme dat gesuggereerd wordt is dat bij CRPS patiënten hormonale en immunologische processen verstoord zijn, wat gemodereerd zou worden door psychologische factoren (4). Uit onderzoek blijkt dat patiënten met CRPS I in hun aangedane ledemaat hogere niveaus van pro-inflammatoire (ontstekingsbevorderende) cytokines hebben, zoals TNF-alfa en IL-6, dan in het gezonde ledemaat (72). Cytokines waren hierbij alleen aanwezig in het blaarvloeistof van de door de onderzoekers gevormde blaren (door middel van druk) en niet in het bloedplasma. De verhoogde niveaus waren alleen aanwezig bij de metingen op zes en dertig maanden en waren verdwenen na 72 maanden. Hierdoor wordt gedacht dat inflammatie mogelijk een rol speelt bij het ontstaan van CRPS, maar niet bij de instandhouding ervan (73).

 

Een ander onderzoek (74) vond ook verhoogde niveaus van de cytokine IL-6 in de cerebrospinale vloeistof (CSF, hersenvocht). Il-β en TNF-α waren niet verhoogd. Volgens Lohnberg en Altmeier (4) zou depressie bijdragen aan verhoogde niveaus van neuroendocrine mediatoren en veranderingen in de immunologie. Deze processen zouden gerelateerd zijn aan vertraagde genezing en verhoogde systemische inflammatoire activiteit (4). Aangezien bij CRPS dezelfde pro-inflammatoire cytokines verhoogd zijn, zou dit gerelateerd kunnen zijn aan depressie. 

 

Daarnaast blijkt uit onderzoek dat personen met chronische pijn (hyperalgesie en allodynie) ook hogere concentraties van Substance P hebben (75) en dat dit tevens het geval is bij personen met depressie (76, 77). Letsel van de huid stimuleert de productie van Substance P (29). Substance P is een neuropeptide dat geproduceerd wordt tijdens depolarisatie van de primaire zintuiglijke en enterische zenuwen (zenuwen die onderdeel uitmaken van het zenuwstelsel van het spijsverteringsstelsel) en wat pijn, beweeglijkheid, inflammatie, angst, psychologische stress en depressie tot gevolg kan hebben (76, 77). Een onderzoek (29) toont aan dat hier ook sprake van is bij patienten met CRPS. Substance P zou inflammatie vergemakkelijken door het stimuleren van zogenaamde keratynocyten (cellen in de opperhuid) (78). Dit zou direct de symptomen van verhoogde inflammatie en zwelling bij CRPS verklaren (29) en speelt mogelijk tevens een rol bij de pathofysiologie van depressie (77).

 

Er is echter nog onvoldoende onderzoek gedaan naar de rol van depressie bij CRPS en de besproken biologische mechanismen die hierbij een rol spelen. Het onderzoek tot nu toe impliceert dat de aanwezigheid van psychologische risicofactoren noch voldoende noch noodzakelijk is om CRPS te veroorzaken (31). Daarnaast is het belangrijk om te benoemen dat een aantal onderzoeken geen verschillen vonden tussen CRPS patiënten en niet-CRPS patiënten met chronische pijn in psychologische factoren (7, zie Depressie).

 

3.6 Gecombineerde behandelingsmogelijkheden

Antidepressiva (voornamelijk TCA’s) worden ook gebruikt ter behandeling van CRPS zelf (zie Medicatiegebruik CRPS) en zouden dus zowel een effect kunnen hebben op een depressieve episode als op CRPS. Hieronder zal besproken worden welke antidepressiva hier mogelijk voor in aanmerking komen, hun wisselwerking en bijwerkingen. Alle antidepressiva hebben drie belangrijke functies, namelijk pijnverlichting, het bewerkstelligen van de natuurlijke slaap en het verbeteren van de cerebrale (hersen) functie om depressie beter onder controle te kunnen houden (79).

 

Bij CRPS-patiënten wordt in de behandelingsrichtlijnen aangegeven dat trazodon, fluoxetine (SSRI), paroxetine (SSRI) en desipramine (TCA) de voorkeur hebben als antidepressivum (79). Trazodon is een niet-specifieke serotonineheropnameremmer omdat het naast de remming van serotonineheropname ook de binding van noradrenaline aan de noradrenerge receptor remt (53). Desipramine wordt ondanks de weinige bijwerkingen niet veel in Nederland toegepast (5). In de Nederlandse richtlijn worden amitriptyline en nortriptyline aangeraden. Deze twee TCA’s zouden meer effectief zijn dan TCA’s die alleen serotonerge effecten hebben, omdat ze voor een verhoging van de synaptische concentraties van noradrenaline zorgen (5).

Bijwerkingen

Alle genoemde antidepressiva kunnen bijwerkingen hebben als sufheid, vermoeidheid of wazig zien waardoor de patiënt niet meer mag autorijden en alcohol drinken (53). Deze bijwerkingen komen vooral voor in de eerste week na gebruik (53). Paroxetine geeft daarnaast nog maagdarmklachten en tijdelijke seksuele stoornissen (53), terwijl amitriptyline en nortriptyline een droge mond, duizeligheid en obstipatie kunnen geven (53). De oudere tricyclische antidepressiva, zoals amitriptyline, zouden volgens de richtlijn van Hooshmand en Philips (79) niet gebruikt moeten worden, omdat deze gewichtstoename en vermoeidheid kunnen veroorzaken. Hierdoor kan de patiënt activiteit gaan vermijden en kan dit verergering van de CRPS klachten teweegbrengen. Nortriptyline heeft deze bijwerkingen maar zelden (79).

 

Wegens gebrek aan gegevens over de veiligheid van de antidepressiva en over het effect op groei en ontwikkeling, wordt het medicijn afgeraden bij jongeren onder de achttien jaar (53) Daarnaast is er een klein vergroot risico op suïcidale gedachten en vijandigheid bij jongeren onder de 25 jaar (53).

Wisselwerking

De meest belangrijke aandachtspunten van het combineren van de medicijnen zijn: het optreden van het serotoninesyndroom, de wisselwerking met NSAIDS en de wisselwerking met carbamazepine (53). In Tabel 3 wordt per medicijn aangegeven of hier sprake van is, waarna elk aandachtspunt verder uitgelegd zal worden.

 

Tabel 3. Overzicht aandachtspunten bij medicatiegebruik depressie

	Wisselwerking met NSAIDS	Wisselwerking met carbamazepine	Serotoninesyndroom
Trazodon	Ja	Nee	Nee
Fluoxetine	Ja	Ja	Ja
Paroxetine	Ja	Nee	Ja
Amitriptyline	Nee	Ja	Nee
Nortriptyline	Nee	Ja	Nee

 

NSAIDs

In combinatie met verschillende CRPS-medicijnen kunnen NSAIDs het risico op maagbloedingen verhogen. Hierom wordt het aangeraden om over te gaan op paracetemol als pijnstiller voor CRPS of een maagbeschermer in te nemen (80).

 

Carbamezepine

Bij de behandeling van CRPS kan carbamezepine ingezet worden als anti-epileptica (53). Bepaalde antidepressiva versterken het effect en de bijwerkingen van carbamazepine, zoals maagdarmklachten, slaperigheid, vermoeidheid en wazig zien (81). Hierdoor kan de dosis van beide medicijnen moeten worden aangepast (81).

 

Serotoninesyndroom

Door de wisselwerking met de pijnstillers fentanyl, oxycodon, pethidine en tramadol, kunnen SSRIs het serotoninesyndroom veroorzaken: een vergiftiging met serotonine doordat medicijnen de serotonine-spiegel hebben verhoogd (82). Als een CRPS-patiënt deze combinatie van medicijnen moet gebruiken, wordt aangeraden te letten op de volgende symptomen, die kunnen duiden op de aanwezigheid van dit syndroom:

• Cognitieve symptomen: Verwardheid, onrust, hypomanie (meer energie, prikkelbaarheid en verminderde slaap), hyperactiviteit en rusteloosheid (83)

• Autonome symptomen: Hyperthermie (verhoogde temperatuur), zweten, tachycardie (versnelde hartslag), hypertensie (verhoogde bloeddruk), mydriase (verwijde pupil), rillen (83)

• Neuromusculair: Clonus (onvrijwillige spiercontracties), hyperreflexie (verhoogde reactie op prikkels), hypertonie (verhoogde spierspanning), ataxie (verstoring van bewegingscoördinatie) en tremor (beving)(83).

Het precieze mechanisme van dit syndroom is nog niet bekend, maar men gaat uit van een veranderde gevoeligheid van sertoninereceptoren in het ruggenmerg en de hersenstam (83).  

 

Neveneffecten

De genoemde antidepressiva kunnen symptomen induceren die horen bij CRPS waarvan een overzicht te vinden is in Tabel 4. Amitriptyline en nortriptyline hebben soms (en fluoxetine en paroxetine zelden) overmatig zweten als bijwerking, vooral wanneer er net wordt begonnen met deze medicijnen (84,85). Trazodon heeft soms als bijwerking pijn, vooral op de borst en in spieren en gewrichten, terwijl trazodon (samen met nortriptyline) ook het meest effectief blijkt te zijn in het verlichten van (neuropathische) pijn (79,87). Zeer zelden komt haaruitval voor als bijwerking bij fluoxetine en paroxetine (82,86).

 

Tabel 4. Overzicht neveneffecten tussen medicatiegebruik depressie en CRPS

Antidepressivum/bijwerking	Zweten	Pijn	Haaruitval
Amitriptyline	Soms
Nortriptyline	Soms
Fluoxetine	Zelden		Zeer zelden
Paroxetine	Zelden		Zeer zelden
Trazodon		Soms

 

Ter behandeling van CRPS worden, zoals reeds gesteld, ook bepaalde anti-epileptische medicijnen voorgeschreven, zoals gabapentine en pregabalin (20). Het is gebleken dat deze medicijnen effecten hebben op neuropathische pijn. Mula en Sander (88) stellen echter dat GABAerge anti-epileptica depressieve stemming kunnen induceren.
Daarnaast is al benoemd in Medicatiegebruik CRPS dat glucocorticoïden aanwezige psychopathologie (zoals depressie) kunnen versterken en suïciderisico versterken.

 

3.7 Andere behandelingsmogelijkheden

Aangezien psychologische en gedragsfactoren de pijn en disfunctie kunnen verergeren en in stand kunnen houden, wordt bepleit dat alle chronische CRPS-patiënten een psychologische evaluatie zouden moeten krijgen (31). Daarnaast zou aandacht moeten worden gegeven aan psychologische behandelingen zoals pijnmanagement en relaxatie door middel van progressieve spierrelaxatie, autogene training, biofeedback, Elektroconvulsieve Therapie (ECT), Thoracale Sympathetische Zenuwblokkade (TSB), Cognitieve Gedragstherapie (CGT) en fysiotherapie (31). Deze behandeling worden hieronder besproken.

 

Spierrelaxatie

Een systematisch review naar het effect van relaxatie interventies op depressie bij volwassenen liet zien dat vooral progressieve spierrelaxatie zorgde voor verlaging van depressie (89). Hierbij wordt spierrelaxatie beschreven als een trainingsprocedure waarbij eerst een spier wordt aangespannen om vervolgens de spier te ontspannen (90). Helaas zijn er tot op heden nog weinig studies uitgevoerd naar het effect van spierrelaxatietrainingen op CRPS-symptomen. Bruehl en collega's (31) stellen wel dat als progressieve spierrelaxatie wordt uitgevoerd terwijl het getroffen gebied in eerste instantie wordt vermeden, waarna door middel van oefening ervoor zal worden gezorgd dat dit gebied langzaam erbij betrokken kan worden en de pijn minder zal worden.

 

Autogene training

Bij autogene training vindt door middel van oefeningen bewustwording plaats van het lichaam, zoals het zwaar worden van de ledematen of de warmte in de bloedsomloop (91). Uit een pilot studie (91) is gebleken dat autogene training een effectieve toevoeging kan zijn bij de behandeling van CRPS. Autogene training is een zelf-relaxatietechniek waarbij een psychofysiologische relaxatierespons wordt opgeroepen (92). De controlegroep kreeg thuis therapie aangeboden, wat bestond uit cryotherapie (bevriezing van huidletsel) en therapeutische oefeningen. Beide groepen lieten verbeteringen zien in pijn, het bereik van hun bewegingen en het volume van het ledemaat, maar de interventiegroep liet daarnaast ook verandering in huidtemperatuur zien (91).

 

Biofeedback

Biofeedback is een techniek waarbij lichaamsfuncties worden gemeten en deze informatie wordt overgebracht aan de patiënt. Met deze informatie kan de patient leren deze functies beter te controleren (93). Case studies (94,95,96) suggereren dat biofeedback over de lichaamstemperatuur een goede methode is om CRPS te behandelen, zelfs bij patiënten waarbij andere behandelingen niet effectief waren. Uit onderzoek is gebleken dat biofeedback ook effectief is bij het verminderen van depressieve symptomen, maar in dit geval door de patiënten informatie te geven over hun hartslagvariabiliteit (97,98). Toch blijkt uit een randomized controlled trial (99) dat ook andere vormen van biofeedback effectief kunnen zijn. De controlegroep, die biofeedback over hun ademhaling kreeg, liet namelijk evenveel verbetering zien als de interventiegroep met biofeedback over de hartslagvariabiliteit (99). Het lijkt dus veelbelovend om verder onderzoek te richten op het effect van verschillende soorten biofeedback bij depressieve CRPS-patienten.

 

Elektroconvulsieve therapie (ECT)

Zoals eerder besproken (zie Depressie en prognose van CRPS) lijkt ECT een mogelijke optie voor behandeling te zijn van zowel de pijn bij CRPS als depressie (63). Het mechanisme hier achter is nog niet geheel duidelijk, maar ECT wordt effectief gebruikt tegen ernstige depressies en bleek daarnaast ook de symptomen van CRPS te verminderen (63).

 

Thoracale sympathische zenuwblokkade (TSB) 

Een andere behandeling voor CRPS is het gebruik maken van TSB (thoracic sympathetic blocks) (100). Deze behandeling gaat uit van de theorie dat er reorganisatie van de centrale autonome controle plaatsvindt bij CRPS, wat onder andere de veranderingen in zweetproductie kan verklaren (1). Dit kan niet verklaard worden door een perifeer mechanisme, omdat zweetklieren geen overgevoeligheid kunnen ontwikkelen (1). Bij een thoracale sympathische zenuwstelsel blokkade wordt via een injectie in de borstholte een medicijn ingespoten dat zenuwcellen blokkeert die de pijn veroorzaken (100). Meer informatie is hierover te vinden in de Video 2. Opvallend is dat na één maand depressiescores significant lager waren in de groep die TSB hadden gekregen, maar de pijnintensiteit niet. Echter na één jaar was naast de depressie, ook de pijnintensiteit significant afgenomen (100).

 

Video 2: thoracale sympathische zenuwstelsel blokkade
A. Abdelfatah, ingevoegd via YouTube.com

 

Cognitieve Gedragstherapie (CGT) en fysiotherapie

CGT in combinatie met fysiotherapie blijkt bij kinderen en adolescenten op zowel korte als lange termijn tot een verbetering in pijn en functie te leiden (101). In het onderzoek van Lee en collega’s (101) bestond de cognitieve gedragstherapie uit pijnmanagementstrategieën, relaxatie training en herkennen en omgaan met stressvolle gebeurtenissen. CGT wordt aangeraden als behandeling voor depressie (52) en het zou daarom interessant zijn meer onderzoek te doen naar dit effect bij CRPS patiënten die depressieve klachten ervaren. Het vaststellen van de psychosociale factoren bij CRPS patiënten blijkt daarnaast erg belangrijk (4). Voor planning en effectiviteit van de medische behandeling zouden de volgende factoren essentieel zijn: vroege diagnose en behandeling, vermindering van zowel vooraf bestaande depressie en angst als depressie en angst in reactie op pijn en nadruk op functionele beperkingen (4).

 

4. Conclusie en aanbevelingen

CRPS is een parapluterm voor neuropathische pijncondities, die een buitenproportioneel gevolg zijn van beschadiging aan ledematen of het perifere zenuwstelsel (1). Met deze WIKI hebben wij getracht een overzicht te geven van de huidige literatuur over CRPS en de relatie tot depressie, wat zou kunnen dienen als naslagwerk voor wetenschappers, studenten en patiënten en hun omgeving.

 

Geconcludeerd kan worden dat nog niet geheel duidelijk is wat voor richting de relatie tussen CRPS en depressie heeft (zie deel drie Interactie tussen CRPS en depressie). Wel is duidelijk dat depressie geen voorspeller is voor de ontwikkeling van CRPS (7,57,59,71).

 

Als medicamenteuze behandeling bij CRPS worden in de huidige praktijk veel verschillende middelen gebruikt (zie deel drie Interactie tussen CRPS en depressie), waarvan de meest effectieve middelen echter nog niet duidelijk is. 

 

Voor de interactie tussen CRPS en depressie worden in de huidige literatuur een aantal mogelijk verklarende biologische mechanismen beschreven, zoals verminderde output van het sympathische zenuwstelsel als gevolg van perifeer zenuwletsel (31), verhoogde niveaus van hormonale en immunologische processen (72) en verhoogde inflammatoire waarden bij depressie (4).

Op basis van deze WIKI kan geconcludeerd worden dat er in de afgelopen jaren steeds meer bekend is geworden over CRPS en de mechanismen die hierbij een rol spelen. Er is echter nog meer onderzoek nodig. Allereerst is er meer onderzoek nodig naar de precieze oorzaak van CRPS en de mechanismen die hierbij een rol spelen. Meer kennis hierover zou kunnen zorgen voor effectievere behandelingen. Aansluitend hierop is er meer kennis nodig over de medicamenteuze behandeling omdat op dit moment medicijnen worden voorgeschreven, waarvan de effectiviteit bij CRPS nog niet onderzocht is (5). Tot slot zou onderzoek zich moeten richten op effectieve medicamenteuze en psychologische behandeling van CRPS en comorbide depressie, omdat depressie effect kan hebben op het verloop van CRPS (31).  

Auteurs:
Nicki Ackermans, Bsc
Merle van den Akker, Bsc
Simone Barzilay, Bsc
Lieke van den Heuvel, Bsc

Tilburg University, 2015

Referentielijst

 

1. Baron R, Wasner G. Complex regional pain syndromes. Curr Pain Headache Rep. 2001;5: 114-123.
   

2. Vacariu G. Complex regional pain syndrome. Disabil Rehabil. 2002;24(8): 435-442.

3. Birklein F. Complex regional pain syndrome. J Neurol. 2005;252: 131-138.

4. Lohnberg JA, Altmaier EM. A review of psychosocial factors in complex regional pain syndrome. J Clin Psychol Med S. 2013;20(2): 247-254.

5. Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen & Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Richtlijn: Herziening complex regionaal pijn syndroom type 1. Beschikbaar via: http://www.nvpc.nl/uploads/stand/141124DOC-PL-Definitieve_richtlijn_CRPS_I_november_2014_Aangenomen_in_ALV_4_oktober_2014_(2)143.pdf. Geraadpleegd 2015 februari 18.

6. Mos M de, Bruijn AGJ de, Huygen FJPM, Dieleman JP, Stricker BC, Sturkenboom MCJM. The incidence of complex regional pain syndrome: a population-based study. Pain. 2007;129(1): 12-20.

7. Beerthuizen A, Huygen FJPM, Duivenvoorden HJ, Spijker A van 't, Klein J, Wit R de. A prospective study on the relation between psychological factors and the course of symptoms related to the Complex Regional Pain Syndrome type 1– a clinical-empirical exploration. Breaking the Stigma. 2008: 672.

8. Sandroni P, Benrud-Larson LM, McClelland RL, Low PA. Complex regional pain syndrome type I: incidence and prevalence in Olmsted county, a population-based study. Pain. 2003;103(1): 199-207.

9. Veldman PHJM, Reynen HM, Arntz IE, Goris RJA. Signs and symptoms of reflex sympathetic dystrophy: prospective study of 829 patients. Lancet. 1993;342(8878): 1012-1016.

10. Allen G, G aler BS, Schwartz L. Epidemiology of complex regional pain syndrome: a retrospective chart review of 134 patients. Pain. 1999;80(3): 539-544.

11. Drucker WR, Hubay CA, Holden WD, Bukovnic JA. Pathogenesis of post-traumatic sympathetic dystrophy. Am J Surg. 1959;97: 454-465.

12. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (2013). Complex Regional Pain Syndrome fact sheet. Beschikbaar via: http://www.ninds.nih.gov/disorders/reflex_sympathetic_dystrophy/detail_reflex_sympathetic_dystrophy.htm#266863282. Geraadpleegd 2015 april 1.

13. Galer BS, Henderson J, Perander J, Jensen MP. Course of symptoms and quality of life measurement in complex regional pain syndrome: a pilot survey. J Pain Symptom Manage. 2000; 20(4): 286-292.

14. Schwartzman RJ, Erwin KL, Alexander GM. The natural history of complex regional pain syndrome. Clin J Pain. 2009;25(4): 273-280.

15. Mos M de, Huygen FJ, Hoeven-Borgman M van der, Dieleman JP, Stricker BHC, Sturkenboom MC. Outcome of the complex regional pain syndrome. Clin J Pain. 2009;25(7): 590-597.

16. Eijs F van, Stanton‐Hicks M, Zundert J van, Faber CG, Lubenow TR, Mekhail N, et al. Complex regional pain syndrome. Pain Pract. 2011;11(1): 70-87.

17. Farmaceutisch Kompas (2015). Opioïden. Beschikbaar via: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl/inleidendeteksten/i/inl%20opioiden.asp. Geraadpleegd 2015 februari 18.

18. Swanson BN. Medical use of dimethyl sulfoxide (DMSO). Rev Clin Basic Pharm. 1985;5(1-2): 1-33.

19. Apotheek (2015). DMSO. Beschikbaar via: http://www.apotheek.nl/Medische_informatie/Medicijnen/Medicijnen/DMSO.aspx?mId=10698&rId=991. Geraadpleegd 2015 maart 13.

20. Hsu ES. Practical Management of Complex Regionale Pain Syndrome. Am J Ther. 2009;16: 147-154.

21. Farmaceutisch Kompas (2015). Antiepileptica. Beschikbaar via: http://www.farmacotherapeutischkompas.nl/inleidendeteksten/i/inl%20anti%20epileptica.asp. Geraadpleegd 2015 februari 19.

22. Pappagallo M, Rosenberg AD. Epidemiology, pathophysiology, and management of complex regional pain syndrome. Pain Pract. 2001;1(1): 11-20.

23. Farmaceutisch Kompas (2015). Antidepressiva. Beschikbaar via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/inleidendeteksten/i/inl%20depressie%20en%20antidepressiva.asp. Geraadpleegd 2015 februari 19.

24. Moseley GL. Graded motor imagery is effective for long-standing complex regional pain syndrome: a randomised controlled trial. Pain. 2004;108(1): 192-198.

25. Jones I, Johnson MI. Transcutaneous electrical nerve stimulation. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain. 2009: mkp021.

26. Kemler MA, Barendse GA, Kleef M van, Vet HC de, Rijks CP, Furnee CA, et al. Spinal cord stimulation in patients with chronic reflex sympathetic dystrophy. N Engl J Med. 2000;343(9). 

27. Hardy MA, Merritt WH. Psychological evaluation and pain assessment in patients with reflex sympathetic dystrophy. J Hand Ther. 1988;1(4): 155-164.

28. World Health Organization (2015). Depression. Beschikbaar via: http://www.who.int/topics/depression/en/. Geraadpleegd 2015 maart 6. 

29. Marinus J, Moseley GL, Birklein F, Baron R, Maihöfner C, Kingery WS, et al. Clinical features and pathophysiology of complex regional pain syndrome. Lancet Neurol. 2011;10(7): 637-648.

30. Raja SN, Grabow TS. Complex regional pain syndrome I (reflex sympathetic dystrophy). Anesthesiology. 2002;96(5): 1254-1260.

31. Bruehl SP. Psychological interventions. Prog Pain Res Manag. 2005;32: 201.

32. Shiri S, Tsenter J, Livai R, Schwartz I, Vatine JJ. Similarities between the psychological profiles of complex regional pain syndrome and conversion disorder patients. J Clin Psychol Med Settings. 2003;10(3): 193-199.

33. DeGood DE, Cundiff GW, Adams LE, Shutty MS. A psychosocial and behavioral comparison of reflex sympathetic dystrophy, low back pain and headache patients. Pain. 1993;54(3): 317-322.

34. Nelson DV, Novy DM. Psychological characteristics of reflex sympathetic dystrophy versus myofascial pain syndromes. Reg Anesth. 1995;21(3): 202-208.

35. Zucchini M, Alberti G, Moretti MP. Algodystrophy and related psychological features. Funct Neurol. 1989;4(2): 153-156.

36. Beerthuizen A, Spijker A van 't, Huygen FJ, Klein J, Wit R de. Is there an association between psychological factors and the Complex RegionalPain Syndrome type 1 (CRPS1) in adults? A systematic review. Pain. 2009;145(1): 52-59.

37. American Psychiatric Association. Desk Reference to the Diagnostic Criteria from DSM-5. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2013.

38. Schwartzman RJ, Popescu A. Reflex sympathetic dystrophy. Curr Rheumatol Rep. 2002;4(2): 165-169.

39. Bruehl S, Chung OY. Psychological and behavioral aspects of complex regional pain syndrome management. Clin J Pain. 2006;22(5): 430-437.

40. Beerthuizen A, Huygen FJPM, Wit A de. Invloed van psychologische en psychiatrische factoren op ontstaan en beloop van CRPS type I – Een systematisch literatuuronderzoek. In: Crul BJP, editor. Boekblok Pijn Info. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2009. 9-14.

41. Subbarao J, Stillwell GK. Reflex sympathetic dystrophy syndromeof the upper extremity: analysis of total outcome of management of 125 cases. Arch Phys Med Rehabil. 1981;62(11): 549-554.

42. Rommel O, Malin JP, Zenz M, Jänig W. Quantitative sensory testing, neurophysiological and psychological examination in patients with complex regional pain syndrome and hemisensory deficits. Pain. 2001;93(3): 279-293.

43. Rauis AL. Psychological aspects. A series of 104 posttraumaticcases of reflex sympathetic dystrophy. Acta Orthop Belg. 1999;65 (1): 86-90.

44. Leo RL. Chronic pain and comorbid depression. Curr Treat Options Neurol. 2005;7: 403-412.

45. Covington E. Psychological issues in Reflex Sympathetic Dystrophy. In: Janig, W, Stanton-Hicks, M (editors). Reflex sympathetic dystrophy: a reappraisal. Seattle: IASP Press; 1996.

46. Harden RN, Bruehl S, Stanos S, Brander V, Chung OY, Saltz S, et al. Prospective examination of pain-related and psychological predictors of CRPS-like phenomena following total knee arthroplasty: a preliminary study. Pain. 2003;106(3): 393-400.

47. Birklein F, Riedl B, Claus D, Neundörfer B. Pattern of autonomic dysfunction in time course of complex regional pain syndrome. Clin Auton Res. 1998;8(2): 79-85.

48. Greipp ME. A follow-up study of 14 young adults with complexregional pain syndrome type I. J Neurosci Nurs. 2000;32(2): 83-88.

49. Velzen GA van, Perez RS, Gestel MA van, Huygen FJ, Kleef M van, Eijs F van, et al. Health-related quality of life in 975 patients with complex regional pain syndrome type 1. Pain. 2014;155(3): 629-634.

50. Agarwal S, Broatch J, Raja S. Web-based epidemiological survey of complex regional pain syndrome-1. Anesthesiology. 2005;103: A902.

51. Lee DH, Noh EC, Kim YC, Hwang JY, Kim SN, Jang JH, et al. Risk factors for suicidal ideation among patients with complex regional pain syndrome. Psychiatry investig. 2014;11(1): 32-38.

52. Trimbos Instituut (2013). Multidisciplinaire Richtlijn Depressie (3e revisie). Beschikbaar via: http://www.ggzrichtlijnen.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&richtlijn_id=88. Geraadpleegd 2015 april 1. 

53. Farmaceutisch Kompas. Depressie en Antidepressiva (2015). Beschikbaar via https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/inleidendeteksten/i/inl%20depressie%20en%20antidepressiva.asp Geraadpleegd 2015 februari 19.

54. Depressie Alliantie (2012). Publieksversie Richtlijn Depressie. Beschikbaar via http://www.depressie.org/docs/Publieksversierichtlijndepressie.pdf. Geraadpleegd 2015 april 1.  

55. Lesky J. Sudeck syndrome (CRPS) caused by unique personality traits: myth and fiction. Z Orthop Unfall. 2010;148(6): 716-722.

56. Bernstein BH, Singsen BH, Kent JT, Kornreich H, King K, Hicks R, et al. Reflex neurovascular dystrophy in childhood. J Pediatr. 1978;93(2): 211-215.

57. Puchalski P, Zyluk A. Complex regional pain syndrome type 1 after fractures of the distal radius: a prospective study of the role of psychological factors. J Hand Surg Br Eur Vol. 2005;30(6): 574-580.

58. Lynch ME. Psychological aspects of reflex sympathetic dystrophy: a review of the adult and paediatric literature. Pain. 1992;49(3): 337-347.

59. Daviet JC, Preux PM, Salle JY, Lebreton F, Munoz M, Dudognon P, et al. Clinical factors in the prognosis of complex regional pain syndrome type I after stroke: a prospective study. Am J Phys Med Rehab. 2002;81(1): 34-39.

60. Bean DJ, Johnson, MH, Kydd RR. Relationships between psychological Factors, pain and disability in complex regional pain syndrome and low back pain. Clin J Pain. 2014;30(8): 647-653.

61. Feldman SI, Downey G, Schaffer-Neitz R. Pain, negative mood, and perceived support in chronic pain patients: a daily diary study of people with reflex sympathetic dystrophy syndrome. J Consul Clin Psych. 1999;67(5): 776.

62. Kroenke K, Wu J, Bair MJ, Krebs EE, Damush TM, Tu W. Reciprocal relationship between pain and depression: a 12-month longitudinal analysis in primary care. J Pain. 2011;12(9): 964-973.

63. McDaniel WW. Electroconvulsive therapy in complex regional pain syndromes. J ECT, 2003;19(4): 226-229.

64. Moussavi S, Chatterji S, Verdes E, Tandon A, Patel V, Ustun B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet. 2007;370(9590): 851-858.

65. Hill RJ, Chopra P, Richardi T. Rethinking the psychogenic model of complex regional pain syndrome: somatoform disorders and complex regional pain syndrome. Anesth Pain Med. 2012;2(2): 54.

66. Laan L van der, Spaendonck K van, Horstink MW, Goris RJA. The symptom checklist-90 revised questionnaire: no psychological profiles in complex regional pain syndrome–dystonia. J Pain Symptom Manag, 1999;17(5): 357-362.

67. Kemler MA, Vet HC de. Health-related quality of life in chronic refractory reflex sympathetic dystrophy (complex regional pain syndrome type I). J Pain Symptom Manag. 2000;20(1): 68-76.

68. Lustberg L, Reynolds CF. Depression and insomnia: questions of cause and effect. Sleep Med Rev. 2000;4(3): 253-262.

69. Staner L. Comorbidity of insomnia and depression. Sleep Med Rev. 2010;14(1): 35-46.

70. Zo werkt het Lichaam (2010). Endocrinologie: Corticosteroiden (cortisol), catecholamines, melatonine. Beschikbaar via http://www.zowerkthetlichaam.nl/1463/endocrinologie-corticosteroiden-cortisol-catecholamines-melatonine/. Geraadpleegd 2015 maart 17.

71. Harden RN, Rudin NJ, Bruehl S, Kee W, Parikh DK, Kooch J, et al. Increased systemic catecholamines in complex regional pain syndrome and relationship to psychological factors: a pilot study. Anesth Analg. 2004;99(5): 1478-1485.

72. Huygen FJPM, Bruijn AGJ de, Bruijn MT de, Groeneweg JG, Klein J, Zijlsta FJ. Evidence for local inflammation in complex regional pain syndrome type 1. Mediat Inflamm. 2005;11(1): 47-51.

73. Wesseldijk F, Huygen FJPM, Heymans-Antonissen C, Niehof SP, Zijlsta FJ. Six Years Follow-up of the Levels of TNF-alfa and IL-6 in Patients with Complex Regional Pain Syndrome Type 1. Mediat Inflamm. 2008.

74. Alexander GM, Rijn MA, Hilten JJ van, Perreault MJ van, Schwarzman RJ. Changes in cerebrospinal fluid of pro-inflammatory cytokines in CRPS. Pain. 2005;116: 213-219.

75. Dougherty PM, Willis WD. Enhanced responses of spinothalamic tract neurons to excitatory amino acids accompany capsaicin-induced sensitization in the monkey. J Neurosci. 1992;12(3): 883-894.

76. Campbell LC, Clauw DJ, Keefe FJ. Persistent pain and depression: a biopsychosocial perspective. Biol Psychiatry. 2003;54(3): 399-409.

77. Bondy B, Baghai TC, Minov C, Schüle C, Schwarz MJ, Zwanzger P, et al. Substance P serum levels are increased in major depression: preliminary results. Biol Psychiatry. 2003;53(6): 538-542.

78. Dallos A, Kiss M, Polyánka H, Dobozy A, Kemény L, & Husz S. Effects of the neuropeptides substance P, calcitonin gene-related peptide, vasoactive intestinal polypeptide and galanin on the production of nerve growth factor and inflammatory cytokines in cultured human keratinocytes. Neuropeptides. 2006;40(4): 251-263.

79. Hooshmand H, Phillips EM. The management of complex regional pain syndrome (CRPS). Beschikbaar via: http://www.rsdrx.com/THE_MANAGEMENT_OF_CRPS.pdf. Geraadpleegd 2015 maart 10.

80. Apotheek.nl (2015). Trazolan. Beschikbaar via: http://www.apotheek.nl/medicijnen/trazodon?product=trazolan. Geraadpleegd 2015 april 1.

81. Apotheek.nl (2015). Carbamazepine. Beschikbaar via: http://www.apotheek.nl/medicijnen/carbamazepine?product=tegretol. Geraadpleegd 2015 april 1. 

82. Apotheek.nl (2015). Fluoxetine. Beschikbaar via: http://www.apotheek.nl/medicijnen/fluoxetine?product=fluoxetine#belangrijk-om-te-weten-over-fluoxetine. Geraadpleegd 2015 april 1.

83. Hall M, Buckley N. Serotonin syndrome. Aust Prescr. 2003;26(3): 62-63.

84. Apotheek.nl (2015). Amitriptyline. Beschikbaar via: http://www.apotheek.nl/medicijnen/amitriptyline?product=amitriptyline. Geraadpleegd 2015 april 1.

85. Apotheek.nl (2015). Nortriptyline. Beschikbaar via: http://www.apotheek.nl/medicijnen/nortriptyline. Geraadpleegd 2015 april 1. 

86. Apotheek.nl (2015). Paroxetine. Beschikbaar via: http://www.apotheek.nl/medicijnen/paroxetine?product=paroxetine. Geraadpleegd 2015 april 1.

87. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Jackson A, Houlden RL. Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet. 2009;374(9697): 1252-1261.

88. Mula M, Sander JW. Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy. Drug Saf. 2007;30(7): 555-567.

89. Klainin-Yobas P, Oo WN, Suzanne Yew PY, Lau Y. Effects of relaxation interventions on depression and anxiety among older adults: a systematic review. Aging Ment Health, (ahead-of-print). 2015: 1-13.

90. Conrad A, Roth WT. Muscle relaxation therapy for anxiety disorders: it works but how? J Anxiety Disord. 2007;21(3): 243-264.

91. Fialka V, Korpan M, Saradeth T, Paternostro-Slugo T, Hexel O, Frischenschlager O, et al. Autogenic training for reflex sympathetic dystrophy: a pilot study. Complement Ther Med. 1996;4(2): 103-105.

92. Stetter F, Kupper S. Autogenic training: a meta-analysis of clinical outcome studies. Appl Psychophys Biof. 2002;27(1): 45-98.

93. MedlinePlus (2015). Biofeedback. Beschikbaar via: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/002241.htm. Geraadpleegd 2015 april 1.

94. Barowsky EI, Zweig JB, Moskowitz J. Thermal biofeedback in the treatment of symptoms associated with reflex sympathetic dystrophy. J Child Neurol. 1987;2(3): 229-232.

95. Blanchard EB. The use of temperature biofeedback in the treatment of chronic pain due to causalgia. Biofeedback Self-regul. 1979;4(2): 183-188.

96. Grunert BK, Devine CA, Sanger JR, Matloub, HS, Green D. Thermal self-regulation for pain control in reflex sympathetic dystrophy syndrome. J Hand Surg. 1990;15(4): 615-618.

97. Karavidas MK, Lehrer PM, Vaschillo E, Vaschillo B, Marin H, Buyske S, et al. Preliminary results of an open label study of heart rate variability biofeedback for the treatment of major depression. Appl Psychophys Biof. 2007;32(1): 19-30.

98. Siepmann M, Aykac V, Unterdörfer J, Petrowski K, Mueck-Weymann M. A pilot study on the effects of heart rate variability biofeedback in patients with depression and in healthy subjects. Appl Psychophys Biof. 2008;33(4): 195-201.

99. Breach NB. Heart rate variability biofeedback in the treatment of major depression [Dissertation]. Graduate school of applied and professional psychology, Rutgers, the state university of New Jersey. 2013.

100. Oliveira Rocha R de, Teixeira MJ, Yeng LT, Cantara MG, Faria VG, Liggieri V, et al. Thoracic sympathetic block for the treatment of complex regional pain syndrome type I: A double-blind randomized controlled study. Pain. 2014;155(11): 2274-2281.

101. Lee BH, Scharff L, Sethna NF, McCarthy CF, Scott-Sutherland J, Shea AM, et al. Physical therapy and cognitive-behavioral treatment for complex regional pain syndromes. J Pediatr. 2002;141(1): 135-140.