Klik hier om terug te gaan naar de startpagina Psychofarmacologie Medische Psychologie

 

Welkom

 

U bevindt zich momenteel op de WIKI “Schizofrenie en Depressie”. Op deze pagina wordt informatie geboden over schizofrenie, depressie en de interactie tussen deze aandoeningen. Schizofrenie en depressie komen veelvuldig samen voor en de symptomen lijken deels overeen te komen. De pagina is gemaakt in het kader van een opdracht voor de Master Medische Psychologie aan Tilburg University en is bedoeld als naslagwerk om kennis over de aandoeningen te vergroten. Er kunnen geen definitieve conclusies getrokken worden op basis van de beschikbare informatie. De hierop volgende inhoudsopgave geeft een overzicht van de verschillende deelonderwerpen die besproken worden op deze WIKI.

 

Inhoudsopgave

 

1. Schizofrenie

1.1 Algemene omschrijving

1.2 Epidemiologie

1.3 Prognose

1.4 Behandeling en medicatiegebruik

1.5 Bijwerkingen

1.6 Therapietrouw

2. Schizofrenie en depressie

     2.1 Epidemiologie 

     2.2 Prognose 

     2.3 Behandeling en medicatiegebruik 

     2.4 Bijwerkingen 

3. De interactie tussen schizofrenie en depressie

     3.1 De overlap tussen schizofrenie en depressie

     3.2 Symptomen en mechanismen van schizofrenie en depressie: overeenkomsten

     3.3 Symptomen en mechanismen van schizofrenie en depressie: verschillen

     3.4 Interactie tussen medicatie

     3.5 Conclusie en aanbeveling

4. Literatuur

 

1. Schizofrenie

 

1.1 Algemene omschrijving

 

Schizofrenie is een psychotisch ziektebeeld. De symptomen van schizofrenie kunnen worden onderverdeeld in positieve en negatieve symptomen (1). Positieve symptomen zijn symptomen zoals wanen (niet op waarheid beruste denkbeelden), hallucinaties (waarnemingsstoornissen) en onsamenhangende spraak en gedrag. Negatieve symptomen zijn symptomen zoals vervlakking van het gevoelsleven, apathie en gedachten- of spraakarmoede. Schizofrenie gaat gepaard met psychoses, waarbij meerdere positieve symptomen in een periode samenkomen (1). Kenmerkend voor psychoses zijn wanen, verwardheid, objectief onjuiste gedachten die niet te corrigeren zijn en/of hallucinaties. Vaak worden naast de positieve en negatieve symptomen van schizofrenie ook cognitieve, agressieve en affectieve symptomen gezien. Deze behoren niet tot de diagnostische criteria van schizofrenie. Cognitieve symptomen zijn bijvoorbeeld verminderde aandacht, verstoorde informatieverwerking en verstoord executief functioneren. Voorbeelden van agressieve symptomen zijn verbaal misbruik en openhartig geweld. Affectieve symptomen zijn bijvoorbeeld depressieve stemming, angstige stemming, schuldgevoel en prikkelbaarheid (1).

 

Welke subtypen zijn er?

Volgens de GGZ richtlijnen kan schizofrenie worden onderverdeeld in verschillende subtypen. Het paranoïde type wordt gekenmerkt door relatief stabiele, paranoïde wanen, meestal gepaard met (gehoors)hallucinaties (ICD-10 F20.0). Bij het gedesorganiseerde type zijn de symptomen onsamenhangende spraak, chaotisch gedrag en vlak of inadequaat affect opvallend vaak aanwezig. Er is ook vaak een tendens tot sociaal isolement. Wanen en hallucinaties komen bij dit type slechts fragmentarisch voor (ICD-10 F20.1). Het katatone type wordt gekenmerkt door psychomotorische stoornissen. Deze kunnen wisselen tussen motorische onbeweeglijkheid die zich uit in spierverstijving of algehele remmingsverschijnselen en overmatige motorische activiteit. Verder kan er sprake zijn van extreem negativisme, het bijna niet uiten van gesproken taal (mutisme), periodes van gewelddadige opwinding en het herhalen van andermans zinnen (echolalie) en/of handelingen (echopraxie) (ICD-10 F20.2). Bij het ongedifferentieerde type zijn er diagnostische kenmerken van schizofrenie aanwezig, maar zonder duidelijk overwicht van een van de drie bovenstaande types (ICD-10 F20.3) (2,3).

 

1.2 Epidemiologie

 

Wat is de prevalentie en incidentie?

Schizofrenie ontstaat meestal in de leeftijd van 15 tot 35 jaar. Het komt iets meer voor bij mannen dan bij vrouwen (4,5). Bij vrouwen komt de ziekte op latere leeftijd tot uiting en komt het vaker in combinatie met stemmingsstoornissen voor (5,6). In de Nederlands werkende bevolking (18 t/m 64 jaar) heeft ongeveer 0.5% schizofrenie. Waarschijnlijk is dit een onderschatting van de werkelijke omvang, omdat veel mensen met schizofrenie niet werken. Betrouwbare cijfers over de totale Nederlandse bevolking ontbreken. Binnen de huisartsenpopulatie in Nederland hadden in 2007 34.300 mensen schizofrenie. De incidentie in dit jaar was 2.400 (7).

 

Wat zijn risicofactoren?

Bij het ontstaan van schizofrenie spelen niet alleen genetische factoren, maar ook omgevingsfactoren een rol (6,8). Een kind van wie een van de ouders schizofrenie heeft, heeft 13% kans ook schizofrenie te krijgen. Wanneer beide ouders de ziekte hebben, wordt dit risico 46% (9). Studies bij eeneiige tweelingen laten echter geen volledige concordantie zien, wat aangeeft dat de omgeving ook een rol kan spelen. Als één van de tweeling schizofrenie heeft, heeft de ander het in 50-70% van de gevallen ook (9). Daarnaast zijn opgroeien in een stedelijke omgeving en het gebruik van cannabis risicofactoren voor het ontstaan van de ziekte (6,8,9). Cannabis gebruik komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen (10). Verder is een afkomst uit etnische minderheden een risicofactor en zou de subjectief ervaren discriminatie van etnische minderheden ook een rol kunnen spelen (6,11).

 

1.3 Prognose

 

Hoe is het beloop?

Bij mensen met schizofrenie is therapietrouw zeer belangrijk. Wanneer mensen met schizofrenie geen medicijnen nemen komen de symptomen binnen een jaar na diagnose bij 70 tot 80% van de patiënten weer terug. Als medicatie goed wordt ingenomen, is de terugval 20 tot 30%. In het algemeen treedt bij een derde van de patiënten op lange termijn blijvende verbetering op (12). De kans op verbetering is groter bij vrouwen, mensen met een partner, mensen zonder schizofrenie in de familie en bij personen die voor de ziekte goed functioneerden en een hoog IQ hebben (13). Schizofrenie van het gedesorganiseerde type heeft de slechtste prognose, vanwege de snelle ontwikkeling van de negatieve symptomen (2). De ziekte last voor mensen met schizofrenie is zeer groot, de ziekte hoort tot de 30 aandoeningen en gebeurtenissen met de grootste ziektelast (14). Veel voorkomende comorbide aandoeningen bij schizofrenie zijn depressie, angst en buitensporig gebruik van alcohol en drugs (15,16).

 

Wat is de levensverwachting?

De levensverwachting van mensen met schizofrenie is korter dan van de gemiddelde bevolking. Dit heeft te maken met het gebruik van antipsychotica. Overgewicht, diabetes mellitus en verhoogde cholesterolwaarden kunnen worden veroorzaakt door antipsychotica. Zelfverwaarlozing, slechte voeding, veel roken en weinig lichaamsbeweging spelen ook een grote rol (5). Belangrijke doodsoorzaken zijn aandoeningen van de luchtwegen (door onder andere overmatig roken), hartproblematiek, problemen met het spijsverteringsstelsel en aandoeningen aan het zenuwstelsel (14). In 2010 overleden in Nederland 22 mensen met schizofrenie als primaire doodsoorzaak (7).

 

1.4 Behandeling en medicatiegebruik

 

Welke medicijnen worden er voorgeschreven?

Medicijnen spelen een belangrijke rol in de behandeling van schizofrenie. De belangrijkste medicijnen zijn antipsychotica, die psychotische symptomen, zoals wanen en hallucinaties moeten verminderen. Daarnaast hebben ze een kalmerende werking en kunnen ze bijvoorbeeld angst verminderen (17). Antipsychotica kunnen ook gebruikt worden op de lange termijn, waarmee een terugkerende psychose voorkomen kan worden. Bij een psychose is de prikkeloverdracht tussen de zenuwcellen verstoord. De werking van antipsychotica berust dan ook op de regulering van de invloed die zenuwen in de hersenen op elkaar hebben (17). Antipsychotica kan in twee groepen onderverdeeld worden: klassieke en atypische antipsychotica. Klassieke antipsychotica werkt op dopamineniveaus in de hersenen. Blokkade van de dopamine receptoren (D2) in het mesocorticale en limbische systeem in de hersenen, resulteren in een vermindering of verdwijning van psychotische symptomen (6). Atypische antipsychotica werken niet alleen als antagonist op dopaminereceptoren, maar ook als antagonist op serotoninereceptoren (1). Antipsychotica kunnen op verschillende manieren ingenomen worden, zoals via de mond in de vorm van pillen, tabletten, capsules en druppels (17). Daarnaast kunnen antipsychotica toegediend worden per injectie. Naast een dagelijkse inname bestaan er tabletten die eens per week ingenomen dienen te worden. Ook zijn er injecties die enkele dagen werkzaam zijn. Een veel gebruikte vorm van een injectie is het depot, waarbij de antipsychotica voor een langere tijd werkzaam is (6).

Naast antipsychotica is het mogelijk om medicijnen te gebruiken die de stemming beïnvloeden, zoals antidepressiva. Verder kunnen er slaap- en kalmeringsmiddelen voorgeschreven worden die angst en onrust verminderen (17). Ten slotte kunnen er medicijnen voorgeschreven worden om bijwerkingen van antipsychotica tegen te gaan.

 

1.5 Bijwerkingen

 

Wat is er bekend over de bijwerkingen van deze medicijnen?

Alle medicijnen veroorzaken naast de gewenste werking ook bijwerkingen. De werking van antipsychotica is niet altijd direct merkbaar. Bijwerkingen kunnen echter wel meteen na inname optreden. Veel voorkomende bijwerkingen zijn bewegingsstoornissen, zoals trillen, niet stil kunnen zitten en stijfheid (1). Deze bijwerkingen kunnen in het hele lichaam optreden, maar komen voornamelijk voor in de kaken en de nek. Deze bewegingsstoornissen worden vooral veroorzaakt door klassieke antipsychotica (17). Atypische antipsychotica veroorzaken minder bewegingsstoornissen, maar kunnen bijwerkingen hebben als gewichtstoename en een grotere eetlust. Andere bijwerkingen kunnen zijn: veel speeksel of juist een droge mond, concentratieproblemen, slaperigheid, obstipatie, droge ogen en wazig zien (1). Daarnaast zijn er bijwerkingen die te maken hebben met hormonale veranderingen, zoals een onregelmatige menstruatie, minder zin in seks en tepelvloed (6). Wanneer antipsychotica voor een lange periode gebruik wordt, kunnen er onvrijwillige spontane bewegingen van gezichtsspieren ontstaan, zoals de tong en mond (1).

 

1.6 Therapietrouw

 

Het is belangrijk om antipsychotica dagelijks te nemen om het ontstaan van een nieuwe psychose te voorkomen. Bijwerkingen van antipsychotica of de angst voor het krijgen van bijwerkingen kunnen een reden zijn om voortijdig met het innemen van medicijnen te stoppen (4). Bovendien hebben mensen met schizofrenie zelf vaak niet het idee dat ze ziek zijn wat er voor kan zorgen dat medicatie niet ingenomen wordt. Een positieve houding ten opzichte van medicatie en ziekte inzicht zijn geassocieerd met een betere therapietrouw (18).

 

2. Schizofrenie en Depressie

 

Mensen met schizofrenie hebben regelmatig last van bijkomende psychosociale problemen zoals (manische) depressie, angststoornissen, dwangstoornissen, PTSS en alcohol- en middelen misbruik (19). Depressie is het meest voorkomende probleem naast schizofrenie en lijkt zelfs gedeeltelijk dezelfde etiologie te hebben. De negatieve symptomen waar patiënten met schizofrenie last van kunnen hebben, zoals gebrek aan energie en motivatie en een vervlakking van het gevoelsleven, vertonen overeenkomsten met de symptomen van een depressie (20). Daarbij kunnen in zowel een depressie als bij schizofrenie problemen met aandacht, geheugen en de concentratie optreden (21).

 

2.1 Epidemiologie

 

Wat is de prevalentie?

De prevalentie van depressie en depressieve symptomen bij patiënten met schizofrenie is hoog (22). De prevalentie van depressieve symptomen wordt geschat op 25% tot 81%. Er is gevonden dat ongeveer een kwart van de patiënten met schizofrenie op een bepaald moment in hun leven voldoet aan de criteria van een depressie (23). De ‘National Comborbidity Study’ vindt in tegenstelling een hoger percentage, volgens hen voldoet 59% van de patiënten met schizofrenie aan een DSM criteria van depressie (24). Er zijn echter veel meer patiënten met schizofrenie met een subklinische depressie. Zo geeft 54,5% van de patiënten met schizofrenie aan hier in de afgelopen 12 maanden last van gehad te hebben en 79,6% heeft hier gedurende het leven last van (25). Patiënten met schizofrenie ervaren meerdere factoren die kunnen bijdragen aan het ontwikkelen van depressie (25). Zij hebben een geïsoleerd bestaan, vaak geen baan, een laag inkomen, verminderde fysieke activiteit en vaker alcohol of middelenmisbruik. Dit is de reden waarom clinici de diagnose depressie vaak missen (25).

 

Wat zijn risicofactoren?

Depressie in schizofrenie kan gezien worden als onderdeel van schizofrenie, maar het kan ook in reactie op schizofrenie ontstaan (26). Uit onderzoek blijkt dat het inzicht in mentale status van patiënten met schizofrenie, het niet krijgen van psycho-educatie en sociale isolatie (geen sociale steun en steun vanuit de familie) predictoren zijn voor het ontstaan van depressie (26,27). Het hebben van een goed premorbide functioneren en de verwachting van het hebben van succes in het leven door zowel de persoon met de schizofrenie als de familie spelen ook een rol bij het ontwikkelen van een depressie. Mogelijk doordat zij hun doelen voor de toekomst in grotere mate zullen moeten bijstellen (27). De associatie tussen vrouwen en depressie in de normale populatie wordt niet teruggevonden in patiënten met schizofrenie (27).

 

2.2 Prognose

 

Hoe is het beloop?

Zoals eerder beschreven krijgt een groot deel van de patiënten met schizofrenie te maken met een depressie gedurende het leven. Vroeger was er voornamelijk aandacht voor de postpsychotische depressie (PPD). Hier spreekt men van wanneer de depressie zich direct na de psychose manifesteert en niet tijdens de acute fase (28). Deze vorm van depressie werd traditioneel gezien als een psychologische reactie op verlies of het psychologische trauma van de psychotische episode (29). Uit steeds meer studies blijkt echter dat de depressie tijdens iedere fase van de schizofrenie op kan treden. Uit meer recente studies blijkt ook dat depressieve symptomen aanwezig zijn tijdens de acute psychotische episode (30,31). Daarnaast blijkt dat ongeveer de helft van de patiënten die last heeft van een depressie tijdens de psychose last blijft houden van persisterende depressieve symptomen (30). Andersom blijkt dat patiënten waarbij de depressieve symptomen blijven bestaan tijdens de chronische fase in schizofrenie een grotere kans hebben op het terugkeren van een psychotische episode (33,34) en het aanhouden van symptomen van schizofrenie. Depressieve symptomen gaan bovendien vaak vooraf aan een eerste psychose in schizofrenie en worden daarom gezien als prodromale signalen voor de ziekte (35,36). Gebleken is dat depressieve symptomen daarnaast ook samenhangen met een groter gevaar voor en agressie tegen zichzelf en anderen, meer problemen met alcohol en drugs, het hebben van slechtere sociale relaties, een lager niveau van medicatiegebruik en een slechtere kwaliteit van leven (37).

 

Wat is de levensverwachting?

Uit verschillende studies blijkt dat patiënten met schizofrenie eerder overlijden dan de algemene bevolking (38, 39,40,41). Deze vroegere sterfte is gevonden in alle leeftijdsgroepen, wat zorgt voor een levensverwachting die ongeveer 12 tot 20 jaar lager is dan die in de algemene populatie. Mannen gaan gemiddeld 15 jaar eerder dood dan de gemiddelde populatie, bij vrouwen is dit 12 jaar (42). Dit hogere overlijdensrisico kan onder anderen worden toegeschreven aan zelfmoord. Ongeveer 4.9% van de patiënten met schizofrenie pleegt zelfmoord en 20% tot 40% doet minimaal één poging (23). Het hebben van een depressie, een geschiedenis van depressie en de ernst van depressieve symptomen zijn hier aan gerelateerd (43). Een depressieve stemming in patiënten met schizofrenie blijkt ook gerelateerd aan een verhoogd risico voor longkanker en respiratoire ziektes, waarschijnlijk door de samenhang met excessief rookgedrag (44).

 

2.3 Behandeling en medicatiegebruik

 

Welke medicijnen worden er voorgeschreven?

Wanneer depressieve symptomen worden gerapporteerd, is de eerste stap in het behandelproces het optimaliseren van de atypische antipsychotische medicatie (45). Eerste generatie, klassieke antipsychotica dragen niet bij aan vermindering van depressieve symptomen en kunnen zelfs zorgen voor verergering van deze symptomen. Ook is er bij klassieke antipsychotica sprake van bijwerkingen, zoals bewegingsstoornissen. Vanwege deze ongunstige bijwerkingen, alsmede vanwege het feit dat zij geen antidepressieve werking lijken te hebben, wordt deze medicatie niet gezien als geschikte antipsychotica bij het behandelen van depressie in patiënten met schizofrenie (45). In tegenstelling tot de eerste generatie antipsychotica, lijkt de tweede generatie, of atypische, antipsychotica effectief in de behandeling van depressie bij patiënten met schizofrenie (46). Uit verschillende onderzoeken blijkt dat meerdere soorten atypische antipsychotica een antidepressieve werking kunnen hebben, waaronder quetiapine, clozapine, olanzapine, risperidone en ziprasidone. Gezien de tegenstrijdige resultaten van verscheidene onderzoeken is het niet duidelijk welk soort het meest effectief werkt voor depressieve symptomen bij patiënten met schizofrenie (47,48,49,50,51). Wanneer depressieve klachten persisteren, is de volgende stap in het behandelen van deze klachten het toevoegen van een antidepressivum aan de antipsychotische medicatie (45).In richtlijnen voor de behandeling van schizofrenie wordt antidepressiva als eerste behandelingsoptie aangeraden voor de behandeling van persisterende depressieve symptomen (52). De meeste richtlijnen raden antidepressiva aan als aanvullende behandeling wanneer:

1) de symptomen van de patiënt overeenkomen met de criteria van een major depressive disorder;

2) de symptomen persisterend, ernstig en dus klinisch relevant zijn;

3) ze significante stress veroorzaken; of

4) ze het dagelijks functioneren belemmeren (53,54).

 

Farmacologische behandeling van patiënten met schizofrenie en depressie bestaat dan ook vaak uit het aanvullen van antipsychotische medicatie met antidepressiva (45). Cijfers suggereren dat clinici antidepressiva voorschrijven aan 30% van opgenomen patiënten en aan 43% van niet opgenomen patiënten met schizofrenie en een depressie of depressieve symptomen (55). Antidepressiva kunnen door o.a. hun bijwerkingenprofiel worden onderverdeeld in twee klassen: de tricyclische antidepressiva (TCA) en de niet-tricyclische antidepressiva (56). Deze indeling wordt gemaakt naar aanleiding van de structuur van de stof. In het geval van depressieve klachten bij patiënten met schizofrenie worden selectieve serotonine heropname-remmers (SSRI’s) horend bij de niet-tricyclische antidepressiva, zoals fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine, sertraline en citalopram het meest voorgeschreven. Hierbij heeft de combinatie van een atypische antipsychoticum met een SSRI de voorkeur (55). Er zijn echter geen eenduidige resultaten met betrekking tot de effectiviteit van antidepressiva in het verminderen van depressieve symptomen bij mensen met schizofrenie. Uitkomsten van verschillende onderzoeken variëren van vermindering van depressieve symptomen zonder exacerbatie van psychotische symptomen (57,58), tot geen zichtbare vermindering van depressieve symptomen (45).

 

2.4 Bijwerkingen

 

Wat is er bekend over de bijwerkingen van deze medicijnen?

Naast positieve effecten op stemming, kan antidepressiva ook bijwerkingen met zich mee brengen. Het antidepressieve effect is meestal pas na twee tot vier weken merkbaar, terwijl bijwerkingen al enkele uren na inname kunnen optreden (56). Voor alle antidepressiva geldt dat een depressieve agitatie (remming) kan worden versterkt. Verder kan een antidepressivum ook zelf agitatie of verminderde remming oproepen, hetgeen bij suïcidale schizofrene patiënten tot extra zorg leidt (56). Bijwerkingen van SSRI’s worden over het algemeen gekarakteriseerd door verwerking van serotonine (5-HT), wat maag-darmklachten, (migraine-achtige) hoofdpijn, anorexie, agitatie, slapeloosheid en bloedingen tot gevolg kan hebben. Andere bijwerkingen van SSRI’s zijn slaperigheid, tremoren, autonome effecten (droge mond, zweten), seksuele stoornissen, gewichtstoename en –afname. Met name in het begin van de behandeling moet er echter wel rekening mee worden gehouden dat bepaalde verschijnselen ook symptomen van de depressie kunnen zijn, zoals allerlei vegetatieve en psychische symptomen (onder andere obstipatie en een droge mond) (56).

 

3. De interactie tussen schizofrenie en depressie

 

3.1 De overlap tussen schizofrenie en depressie

 

Patiënten met schizofrenie hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van depressieve symptomen in vergelijking met de algemene populatie (59). Daarnaast is er uit onderzoek gebleken dat patiënten met een depressie een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van psychoses (60). Bovendien kan er sprake zijn van een psychotische depressie, waarbij naast depressieve symptomen ook psychotische verschijnselen voorkomen, zoals wanen of hallucinaties (61). Het is moeilijk te bepalen of er sprake is van een psychose of een psychotische depressie bij patiënten met depressie (62). Comorbiditeit van schizofrenie en depressie is volgens de DSM-IV eerder regel dan uitzondering (63, 28).

 

Vanuit een diagnostisch standpunt is er veel overlap te zien tussen schizofrenie en depressieve stoornissen. Schizofrenie wordt onder andere gekenmerkt door negatieve symptomen. Er wordt vaak gezegd dat deze negatieve symptomen zich niet beperken tot schizofrenie, maar ook aanwezig zijn in depressieve stoornissen (64). Depressieve symptomen zoals slaapproblemen, concentratieproblemen en aandachtstekort overlappen namelijk met negatieve symptomen, wat het moeilijk maakt om onderscheid te maken tussen deze aandoeningen (65). Zowel depressie als schizofrenie wordt gekenmerkt door problemen in het cognitieve functioneren. In de acute fase van schizofrenie en depressie worden vergelijkbare cognitieve tekortkomingen gezien. Beiden groepen hebben een verminderd executief functioneren, verminderde aandacht en concentratie en een verminderde verwerkingssnelheid. Daarnaast zijn er problemen bij het leren van nieuwe informatie (66,67). Zowel bij depressie als bij schizofrenie blijven automatische processen, zoals het werkgeheugen en volgehouden aandacht normaal.

 

3.2 Symptomen en mechanismen van schizofrenie en depressie: overeenkomsten

 

Zoals hierboven beschreven is er sprake van een overlap tussen schizofrenie en depressie. Uit steeds meer studies blijkt ook dat er onderliggende mechanismen zijn die zowel aan schizofrenie als aan depressie ten grondslag liggen. Zo is er steeds meer bewijs dat schizofrenie en depressie overeenkomstige genetische risicofactoren hebben. Bepaalde mutaties of variaties in het DNA worden geassocieerd met zowel schizofrenie als depressie (68). Moleculair-genetisch onderzoek toont aan dat er een bepaald gen is dat zowel betrokken is bij schizofrenie als depressieve stoornissen (60). Familie en tweelingstudies tonen een aanzienlijke overlap tussen genetische invloeden op psychotische en stemmingsstoornissen (69). Verder is aangetoond dat bij familieleden van mensen met schizofrenie niet alleen meer psychotische stoornissen, maar ook meer stemmingsstoornissen voorkomen (70,71).   

 

De hoge frequentie van depressieve symptomen tijdens de prepsychotische of prodromale fase in schizofrenie, en het tegelijk toe- en afnemen van deze depressieve symptomen met de psychotische episoden suggereert dat depressieve klachten in schizofrenie eigenlijk ontstaan door het tot uitdrukking komen van een vroege, lichte fase van dezelfde neurobiologische processen die psychosen veroorzaken (60). Uit onderzoek is inderdaad gebleken dat zowel schizofrenie als een depressie begint met een prodromale fase met depressieve symptomen en toenemende verslechtering. Op een later moment in de vroege fase ontwikkelt de aandoening in bepaalde gevallen in een psychotische schizofrene aandoening en in bepaalde gevallen ontwikkelt het zich verder als depressie (60).  

 

Structurele hersenafwijkingen vormen een risicofactor voor zowel schizofrenie als depressie. Hierbij gaat het om mild verlies in hersenvolume, voornamelijk in de prefrontale cortex, temporale cortex en hippocampus (72,73). Complicaties in hersenontwikkeling voor, tijdens en na de geboorte zijn dus risicofactoren voor zowel schizofrenie als depressie, maar zijn vaker aanwezig en ernstiger in schizofrenie dan in depressie (72,74). Bovendien worden onregelmatigheden in het dopaminesysteem gezien in zowel depressie als in schizofrenie. Anhedonie (een verminderd of afwezig vermogen om plezier te ervaren) is een kernsymptoom van een depressie en dopamine neuronen lijken een kritische rol te spelen in de verwerking van aangename gevoelens (75). Negatieve symptomen van schizofrenie (affectieve afvlakking, apathie, sociale terugtrekking) zijn ook gelinkt aan abnormaalheden in het dopaminesysteem, met dezelfde redenering als bij anhedonie in depressie (76,77).

 

Daarnaast zijn bepaalde persoonlijkheidskenmerken, zoals neuroticisme en subtiele beperkingen in sociale, interpersoonlijke en cognitieve vaardigheden in de kindertijd en adolescentie voorlopers van zowel schizofrenie als depressie (78,79). Ook psychosociale stress is een oorzaak van zowel depressie als psychotische terugval in schizofrenie (80,81). Verder is bekend dat zowel mensen met schizofrenie als mensen met een depressie over het algemeen een ongezondere leefstijl hebben. Hierbij kan men denken aan meer alcohol- en tabaksgebruik, minder fysieke activiteit, ongezondere eetgewoonten en risicovol seksueel gedrag (82,83). Het is niet bekend in hoeverre de ongezonde levensstijl aanwezig is aan het begin van de stoornis of dat dit ontwikkelt in de loop van de tijd tijdens aanwezigheid van de stoornis (82).

 

3.3  Symptomen en mechanismen van schizofrenie en depressie: verschillen

 

Hoewel er veel overeenkomsten bestaan tussen depressie en schizofrenie, zijn er ook meerdere verschillen aan te wijzen. Ten eerste moet er bij schizofrenie sprake zijn van minimaal één positief symptoom, zoals het hebben van wanen of hallucinaties, gedesorganiseerd gedrag of gedesorganiseerde spraak. Voor de diagnose van een depressie staan de depressieve stemming en het verlies van interesse of plezier echter centraal (84). Ook de gevolgen van een depressie verschillen tussen de twee patiëntgroepen. Zo heeft het hebben van een depressie verschillende gevolgen voor het cognitief functioneren bij mensen met schizofrenie en bij mensen met een depressie. Bij patiënten met een depressie hangt de ernst van de depressieve symptomen samen met de ernst van de cognitieve problemen. Bij patiënten met schizofrenie wordt deze samenhang niet gevonden. Depressie lijkt in patiënten met schizofrenie ook niet samen te hangen met het dagelijks functioneren (85). Op het gebied van empathisch vermogen (het lezen van emoties van een gezicht, het zien van andermans perspectief en affect) worden ook verschillen gevonden tussen patiënten met een depressie en patiënten met schizofrenie. Patiënten met schizofrenie laten een grote verslechtering zien in empathisch vermogen, terwijl patiënten met een depressie hetzelfde scoren als een controlegroep. Patiënten met schizofrenie hebben vooral moeite met het afleiden van een emotionele staat van een andere persoon aan de hand van de sociale context en het gedrag van de persoon (86). Bij patiënten met schizofrenie is daarnaast ook sprake van een discrepantie tussen het psychosociale functioneren gemeten door de clinicus en de zelf gerapporteerde data van de patiënt. Dit indiceert dat patiënten met schizofrenie een slechter inzicht hebben in hun functioneren dan patienten met stemmingsproblemen wat zorgt voor een hoge score op sociaal functioneren (87). Bij patiënten met een depressie hangen klinische karakteristieken, zoals de duur en de ernst van symptomen ook samen met een slechtere score op empathie, terwijl deze samenhang niet te vinden is bij patiënten met schizofrenie (86).

 

De pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan negatieve symptomen zijn anders in patiënten met schizofrenie dan in patiënten met een depressie. In patiënten met een depressie hangen zelf-gerapporteerde negatieve symptomen, zoals verminderd affect, terugtrekken, alogia en cognitieve klachten negatief samen met grijze stof volume in beide hersenhelften. Terwijl zelf-gerapporteerde anhedonie en avolitie (het onvermogen om inititiatief te nemen of een gebrek aan motivatie om een begonnen taak te voltooien) in patiënten met schizofrenie negatief gerelateerd is aan het volume van witte stof (88). Daarnaast zijn er ook verschillen gevonden in het voorkomen van neurological soft signs (NSS), wat hele kleine neurologische abnormaliteiten zijn, zoals motor, sensorische en inhibitorische dysfuncties tussen patiënten met schizofrenie en depressie. NSS worden gevonden in patiënten met schizofrenie en in patiënten met een bipolaire stoornis, terwijl deze niet gevonden worden in patiënten met een depressie. Dit is vooral in motor-coördinatie signalen het geval. Dit suggereert dat depressie en schizofrenie mogelijk te differentiëren zijn op basis van deze NSS (89).

 

3.4 Interactie tussen medicatie

 

In de richtlijnen van het trimbos instituut wordt onderscheid gemaakt tussen de behandeling van een depressie tijdens de manifeste psychose en de postpsychotische fase (90). Tijdens de periode van manifeste psychose verschillen de meningen over het gebruik van antidepressiva tijdens de behandeling van psychose. Dit zou mogelijk een negatief effect hebben op de behandeling van een psychose. Hiervoor wordt atypische antipsychotica gebruikt, omdat deze naast de behandeling voor de psychose ook effectief zijn bij de behandeling van depressie. In de postpsychotische fase is behandeling van depressie met antidepressiva wel gewenst. Ook de GGZ-richtlijnen adviseren bij depressieve symptomen de toevoeging van antidepressiva aan de antipsychotica in overweging te nemen (91).

 

Antipsychotica en antidepressiva

Het gelijktijdig gebruik van antipsychotica en antidepressiva kan leiden tot een versterkte hypno-sederende en/of anticholinerge werking (92). Bij een meer hypno-sederende werking wordt men meer versuft. Onder anticholinerge werking verstaat men een droge mond, wazig zien, problemen bij urineren, obstipatie en hartkloppingen (93). Daarnaast wordt door gelijktijdig gebruik van antipsychotica en antidepressiva de kans op tardieve dyskinesie groter (92). Dit komt door de antagonistische werking van dopamine. Tardieve dyskinesie is een bewegingsstoornis, met typische kenmerken als: grimassen, kauwbewegingen, draaiende bewegingen van de tong en ongecontroleerde bewegingen van de armen, benen of romp (94).

 

Atypische antipsychotica en tricyclische antidepressiva

Atypische antipsychotica heeft een anti-serotinerge (5HT2) en anti-dopaminerge (D2) werking (1). Tricyclische antidepressiva werkt op vier verschillende manieren: 1) het stopt de heropname van serotonine, 2) het stopt de heropname van norepinephrine, 3) het blokkeert de 5HT2Areceptor (serotonine receptor) en 4) het blokkeert de 5HT2Creceptor (serotonine receptor) (1). Zowel atypische antipsychotica als antidepressiva heeft een antiserotinerge werking, waarbij de serotonine receptor wordt geblokkeerd en er meer serotonine aanwezig blijft in de synaptische spleet. Hierbij moet er worden opgepast voor het serotoninesyndroom (95), waarbij het serotonine niveau te hoog wordt. De bijwerkingen zijn hartkloppingen, opgewondenheid, zweten en trillen in de benen die binnen enkele minuten tot uren optreden. De bijwerkingen kunnen echter ook levensbedreigend zijn, zoals een extreme verhoging van de lichaamstemperatuur, delirium, spiertrekkingen en totale ontregeling van de stofwisseling. Soms leidt het serotonine syndroom zelfs tot de dood. Bijna alle antipsychotica wordt in de lever afgebroken tot metabolieten door middel van afbraakenzymen van het cytochroom P450-systeem(CYP’s) (90). De afbraakenzymen CYP2D6, CYP3A4 en CYP1A2 zijn vaak betrokken bij de afbraak van antipsychotica. Tricyclische antidepressiva worden ook afgebroken door afbraakenzymen van het cytochroom P450-systeem in de lever (56). Om deze reden moet er bij gelijktijdig gebruik van antipsychotica en tricyclische antidepressiva rekening worden gehouden met interactie die tussen de medicatie kan plaatsvinden. Door gelijktijdig gebruik van antipsychotica en tricyclische antidepressiva kunnen de plasmaconcentraties van tricyclische antidepressiva worden verhoogd (56).

 

Atypische antipsychotica en niet-tricyclische antidepressiva

Niet-tricyclische antidepressiva zoals SSRI’s en SNRI’s hebben een andere werking dan tricyclische antidepressiva, want zij remmen juist de werking van de verschillende afbraakenzymen van het cytochroom P450-systeem (56). Wanneer de SSRI of SNRI de werking van een afbraakenzym remt die een specifieke antipsychotica afbreekt, dan kan de concentratie van de antipsychotica aanzienlijk verhogen(56). Een voorbeeld hiervan is de SSRI fluvoxamine, deze remt het afbraakenzym CYP1A2. Het afbraakenzym CYP1A2 breekt het antipsychoticum clozapine af. Wanneer deze middelen tegelijk worden gebruikt, wordt clozapine te weinig afgebroken en kan er een te hoge concentratie ontstaan. In tabel 1 is te zien hoe de interactie werkt voor verschillende soorten SSRI’s in combinatie met antipsychotica en in tabel 2 is de interactie voor SNRI’s en antipsychotica weergegeven. In tabel 1 en 2 valt af te lezen dat specifieke antidepressiva en antipsychotica zorgen voor een QTc-interval verstoring. Het QTc-interval is een parameter op het ECG (het ‘hartfilmpje’) en geeft de duur aan van het actiepotentiaal in de hartspiercellen (96). Het QTc-interval is afhankelijk van de hartfrequentie. Bij een bradycardie is het interval langer en bij een tachycardie is het interval korter. Een verlengd QTc-interval kan een risicofactor zijn voor torsade de pointes; symptomen van deze aandoening van het hart zijn flauwvallen, duizeligheid en hartkloppingen. In de meeste gevallen verdwijnen deze symptomen vanzelf, maar soms leidt dit tot ventrikelfibrilleren of soms zelfs tot plotse hartdood.

 

Verder kan ook bij het gebruik van niet-tricyclische antidepressiva het serotoninesyndroom ontstaan (97). SSRI’s zorgen voor meer aanwezigheid van serotonine in de synaptische spleet. Wanneer ook antipsychotica zorgt voor een verhoging van serotonine in de synaptische spleet, kan dit zorgen voor het ontstaan van het serotoninesyndroom. De symptomen zijn hetzelfde zoals hierboven beschreven.

 

Tabel 1. Interactie tabel SSRI (citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine,paroxetine en sertraline) x atypische antipsychotica (98).

	Citalopram	Escitalopram	Fluoxetine	Fluvoxamine	Paroxetine	Sertraline
Aripiprazole	-	-	CYP3A4	CYP3A4	CYP2D6	CYP2D6
Clozapine	Farmacodynamische synergisme	CYP2D6	CYP2D6 + QTc interval	CYP1A2* + CYP3A4	Verlaging metabolise waardoor clozapine stijgt	CYP2D6
Olanzapine	-	-	-	CYP1A2*	-	-
Paliperidon	QTc interval	-	QTc interval	QTc interval	QTc interval	-
Quetiapine	QTc interval	QTc interval	QTc interval	CYP3A4	-	-
Risperidon	CYP2D6 + QTc interval	-	CYP2D6* + QTc interval	QTc interval	Verminderd metabolisme, CYP2D6 + QTc interval	CYP2D6
Sertindol	-	-	CYP2D6* + QTc interval	CYP3A4* +QTc interval	CYP2D6* + QTc interval	CYP2D6

*Levensbedreigende interactie.

 

Tabel 2. Interactietabel SNRI (duloxetine en venlafaxine) en antipsychotica (98).

	Duloxetine	Venlafaxine
Aripiprazole	CYP2D6	CYP2D6
Clozapine	-	-
Olanzapine	-	-
Paliperidon	-	QTc interval
Quetiapine	-	-
Risperidon	CYP2D6	CYP2D6 + QTc interval
Sertindol	CYP2D6	CYP2D6 + QTc interval

 

3.5 Conclusie

 

Samenvattend kan gesteld worden dat schizofrenie en depressie aandoeningen zijn die veelvuldig in combinatie voorkomen. Bovendien is er sprake van een grote overlap in symptomen en blijkt uit verschillende onderzoeken dat er verschillende oorzakelijke mechanismen te vinden zijn die ten grondslag liggen aan beide aandoeningen. Er zijn echter ook verschillen in mechanismen tussen de aandoeningen aan te wijzen. Het is op dit moment nog steeds onduidelijk of er sprake is van een zelfde stoornis met verschillende uitingsvormen of twee verschillende aandoeningen. Dit heeft gevolgen voor de behandeling van de aandoening, waarbij enerzijds behandelingen worden ingezet om de psychose aan te pakken en anderzijds om de depressie te behandelen. Het gelijktijdig gebruik van medicatie voor de behandeling van psychosen en depressie kunnen leiden tot verschillende vervelende bijwerkingen voor de patiënt. Het is daarom belangrijk dat er nog meer onderzoek wordt gedaan naar de onderliggende mechanismen, zodat er meer duidelijkheid komt over de etiologie van de beide aandoeningen. Zo kan er een eenduidig antwoord gevonden worden op de vraag of schizofrenie en depressie verschillende uitingsvormen zijn van dezelfde aandoening of dat het gaat om verschillende aandoeningen met beiden een eigen etiologie en manier van behandelen.

 

Auteurs:

Nadine Fekry

Sofieke de Graaf

Floor Heerkens

Amber Joosen

Carlijne van de Ven

 

4. Literatuur

 

1.  Stahl, S. M. (2013). Stahl’s Essential Psychopharmacology (4dedruk). Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press. 

2.  Trimbos instituut (2010). Subtypen schizofrenie. Geraadpleegd op 23 februari 2015: http://www.trimbos.nl/onderwerpen/psychische-

     gezondheid/schizofrenie/subtypen.

3.  World Health Organization (2010). Schizophrenia (F20.0-F20.3). Geraadpleegd op 23  februari 2015:         

      http://apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/F20.

4.  Hersenstichting (2015). Schizofrenie. Geraadpleegd op 23 februari 2015: 

      https://www.hersenstichting.nl/alles-over-hersenen/hersenaandoeningen/schizofrenie.

5.  Nationaal Kompas Volksgezondheid (2014). Wat is schizofrenie en wat is het beloop? Geraadpleegd op 23 februari 2015:    

     http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/psychische-stoornissen/schizofrenie/wat-is-schizofrenie/.

6.  Farmacotherapeutisch kompas (2015). Antipsychotica. Geraadpleegd op 23 februari 2015:  

      https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/inleidendeteksten/i/inl%20antipsychotica.asp.

7.  Nationaal Kompas Volksgezondheid. (2014). Hoe vaak komt schizofrenie voor en hoeveel mensen sterven er aan? Geraadpleegd op 24 februari

      2015: http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/psychische-stoornissen/schizofrenie/omvang/.

8.  Sutterland, A. L., Dieleman, J., Storosum, J. G., Voordouw, B. C., Kroon, J., Veldhuis, J., ... Sturkenboom, M. C. (2013). Annual incidence rate of

      schizophrenia and schizophrenia spectrum disorders in a longitudinal population-based cohort study.Social Psychiatry and Psychiatric

      Epidemiology, 48(9), 1357-1365.

9.  De Vries, D. (2010). De patiënt met schizofrenie bij de huisarts.Huisarts & Wetenschap, 53(3), 161-164.

10. Donoghue, K., Doody, G. A., Murray, R. M., Jones, P. B., Morgan, C., Dazzan, P, ... Maccabe, J. H. (2014).Cannabis use, gender and age of onset of

      schizophrenia: Data from the ÆSOP study.Psychiatry Research, 215(3), 528-532.

11. Plooy, A., & Van Weeghel, J. (2009). Discriminatie van mensen met de diagnose schizofrenie. Nederlandse bevindingen in een internationale

       studie.Maandblad Geestelijke Volksgezondheid, 64, 133-147.

12. Beers, M. H. (2005).Merck Manual Medisch Handboek.Houten, Nederland: Bohn Stafleu van Loghum.

13. Trimbos instituut. (2010). Verloop schizofrenie.Geraadpleegd op 24 februari 2015:

       http://www.trimbos.nl/onderwerpen/psychische-gezondheid/schizofrenie/verloop.

14. Trimbos instituut. (2010). Gevolgen schizofrenie.Geraadpleegd op 24 februari 2015:

       http://www.trimbos.nl/onderwerpen/psychische-gezondheid/schizofrenie/gevolgen.

15. Wiersma, D., Nienhuis, F. J., Giel, R., de Jong, A., & Slooff, C.J. (1995). Schizofrenie en verwante psychotische stoornissen: het 15-jaars beloop van

       een incidentiecohort.Tijdschrift voor Psychiatrie,37, 728-740.

16. Drake, R. E., Essock, S. M., Shaner, A., Carey, K. B., Minkoff, K., Kola, L., ... Rickards, L. (2001). Implementing dual diagnosis services for clients with

      severe mental illness.Psychiatric Services, 52 (4), 469-476.

17. Verschuer, M. A. V. (2010). Medicijnen tegen Psychose.Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie, 1-12.

18. Sendt, K. V., Tracy, D. K., & Bhattacharyya, S. (2015). A systematic review of factors influencing adherence to antipsychotic medication in

      schizophrenia-spectrum disorders.Psychiatry Research, 225(1-2), 14-30.

19. Trimbos instituut. (2015). Bijkomende aandoeningen schizofrenie. Geraadpleegd op 4 maart 2015: 

       http://www.trimbos.nl/onderwerpen/psychische-gezondheid/schizofrenie/bijkomende-aandoeningen.

20. Werkgroep Multidisciplinaire Richtlijn Schizofrenie (2010). Update Richtlijn Schizofrenie.

21. Trimbos instituut (2015). Onderscheid schizofrenie en andere stoornissen. Geraadpleegd op 4 maart 2015: 

       http://www.trimbos.nl/onderwerpen/psychische-gezondheid/schizofrenie/onderscheid-met-andere-stoornissen.

22. Siris, S. G. (2001). Suicide and schizophrenia. Journal of Psychopharmacology, 15 (2), 127-135.

23. Bosanac, P., & Castle, D. J. (2013). Schizophrenia and depression. The medical Journal of Austria, 199 (6), 36-39.

24. Kasckow, J. W., & Zisook, S. (2008). Co-Occurring depressive symptoms in the older patient with schizophrenia. Drugs & Aging, 25 (8), 631–647.

25. Morgan, V. A., Waterreus, A., Jablensky, A., Mackinnon, A., McGrath, J. J., Carr, V., ... Saw, S. (2012). People living with psychotic illness in 2010: the

      second Australian national survey of psychosis. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, 46 (8), 735-752.

26. Pješþiü, K. D., Nenadoviü, M. M., Jašoviü-Gašiü, M., Trajkoviü, G., Kostiü, M., & Ristiü-Dimitrijeviü, R. (2014). Influence of psycho-social factors on

      the emergence of depression and suicidal risk in patient with schizophrenia. Psychiatria Danubia, 26 (3), 226-230.

27. Meesters, P. D., Comijs, H. C., Sonnenberg, C. M., Hoogendoorn, A. W., de Haan, L., Eikelenboom, P., … Stek, M. L. (2014).Prevalence and correlates

      of depressive symptoms in a catchment-area based cohort of older community-living schizophrenia patients. Schizophrenia Research, 157 (1-3),

      285-291.

28. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, DSM-IV. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric

      Association; 1994.

29. Birchwood, M. (2003). Pathways to emotional dysfunction in first-episode psychosis. The British Journal of Psychiatry, 182 (5), 373-375.

30. An Der Heiden, W., Konnecke, R., Mauer, K., Ropeter, D., & Hafner, H. (2005). Depression in the long-term course of schizophrenia. European

      Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 255 (3), 174-184.

31. Lancon, C., Auquier, P., Reine, G., Bernard, D., & Addington, D. (2001).Relationships between depression and psychotic symptoms of

      schizophrenia during an acute episode and stable period.Schizophrenia Research,47, 135-140.

32. Hirsch, S. R., & Jolley, A.G. (1989).Dysphoric syndrome in schizophrenia and its implications for relapse. The British Journal of Psychiatry, 155,46-

      50.

33. Gaebel, W., Jänner, M., Frommann, N., Pietzcker, A., Köpcke, W., Linden, M., … Tegeler, J. (2000).Prodromal states in schizophrenia.Comprehensive

     Psychiatry, 41, 76–85.

34. Tarrier, N., Barrowclough, C., & Bamrah, J. S. (1991).Prodromal signs of relapse in schizophrenia.Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology, 26,

      157–161.

35. Häfner, H., Maurer, K., Löffler, W., An Der Heiden, W., Könnecke, R., & Hambrecht, M. (2008). The early course of schizophrenia. The Primary Care

      Companion to the Journal of Clinical Psychiatry, 10 (4), 335.

36. Yung, A. R., & McGorry, P. D. (1996). The prodromal phase of firstepisode psychosis: past and current conceptualizations. Schizophrenia

      Bulletin, 22 (2),353–370.

37. Conley, R. R., Ascher-Svanum, H., Zhu, B., Faries, D. E., & Kinon, B. J. (2007). The burden of depressive symptoms in the long-term treatment of

      patients with schizophrenia. Schizophrenia Research, 90, 186-197.

38. Sasha, S., Chant, D., & McGrath, J. A. (2007). Systematic review of mortality in schizophrenia: is the differential mortality gap worsening over

      time? Archives of General Psychiatry, 64 (10), 1123-1131.

39. Laursen, T. M., Munk-Olsen T., Agerbo, E., Gasse, C., & Mortensen, P. B. (2009).Somatic hospital contacts, invasive cardiac procedures, and

      mortality from heart disease in patients with severe mental disorder.Archives of General Psychiatry, 66 (7), 713–720.

40. Nielsen, R. E., Uggerby, A. S., Jensen, S. O., & McGrath, J. J. (2013). Increasing mortality gap for patients diagnosed with schizophrenia over the

      last three decades—a Danish nationwide study from 1980 to 2010. Schizophrenia Research, 146 (1–3), 22–277.

41. Westman, J., Gissler, M., & Wahlbeck, K. (2011). Successful deinstitutionalization of mental health care: increased life expectancy among

      people with mental disorders in Finland. European Journal of Public Health, 22 (4), 604–606.

42. Crump, C., Winkleby, M. A., Sundquist, K., & Sundquist, J. (2013). Comorbidities and mortality in persons with schizophrenia: a Swedish national

      cohort study. The American Journal of Psychiatry, 170 (3), 324–333.

43. Hawton, K., Sutton, L., Haw, C., Sinclair, J., & Deeks, J. J. (2005). Schizophrenia and suicide: systematic review of risk factors. The British Journal

      of Psychiatry, 187, 9-20.

44. Joukamaa, M., Heliövaara, M., Knekt, P., Aromaa, A., Raitasalo, R., & Lehtinen, V. (2001).Mental disorders and cause-specific mortality. The British

      Journal of Psychiatry,179,498-502.

45. Kasckow, J. W., & Zisook, S. (2008). Co-occurring depressive symptoms in the older patient with schizophrenia.Drugs & Aging,25 (8), 631-647.

46. Derry, S., & Moore, R. A. (2007). Atypical antipsychotics in bipolar disorder: Systematic review of randomised trials.BMC Psychiatry,7 (1), 40.

47. Nakajima, S., Takeuchi, H., Fervaha, G., Plitman, E., Chung, J. K., Caravaggio, F., ... Graff-Guerrero (2015). Comparative efficacy between clozapine and other

       atypical antipsychotics on depressive symptoms in patients with schizophrenia: Analysis of the CATIE phase 2E data. Schizophrenia Research, 161 (2), 429-433.

48. Breier, A. F., Malhotra, A. K., Su, T. P., Pinals, D. A., Elman, I., Adler, C. M., … Pickar, D. (1999).Clozapine and risperidone in chronic schizophrenia:

      Effects on symptoms, parkinsonian side effects, and neuroendocrine response. The American Journal of Psychiatry,156 (2), 294-298.

49. Azorin, J. M., Spiegel, R., Remington, G., Vanelle, J. M., Péré, J. J., Giguere, M.,& Bourdeix, I. (2001).A double-blind comparative study of clozapine

      and risperidone in the management of severe chronic schizophrenia. The American Journal of Psychiatry,158 (8), 1305-1313.

50. Lindenmayer, J. P., Czobor, P., Volavka, J., Lieberman, J. A., Citrome, L., Sheitman, B., ... Chakos, M. (2004). Effects of atypical antipsychotics on the

      syndromal profile in treatment-resistant schizophrenia.Journal of Clinical Psychiatry,65 (4), 551-556.

51. Lewis, S. W., Barnes, T. R., Davies, L., Murray, R. M., Dunn, G., Hayhurst, K. P., … Jones, P. B. (2006). Randomized controlled trial of effect of prescription of

      clozapine versus other second-generation antipsychotic drugs in resistant schizophrenia. Schizophrenia Bulletin,32 (4), 715-723.

52. Gaebel, W., Weinmann, S., Sartorius, N., Rutz, W., & McIntyre, J. S. (2005).Schizophrenia practice guidelines: International survey and comparison. The British

      Journal of Psychiatry, 187, 248-255.

53. Hasan, A., Falkai, P., Wobrock, T., Liebermand, J., Glenthoj, B., & Gattaz, W. F. (2005). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)

      guidelines for biological treatment of schizophrenia, Part 1: acute treatment of schizophrenia. The World Journal of Biological Psychiatry, 6 (3), 132-191.

54. Hasan, A., Flalkai, P., Wobrock, T., Liebermann, J., Glenthoj, B., Gattaz, W., … Möller, H. J. (2015). World Federation of Societies of Biological Psychiatry

     (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, Part 3: Update 2015 Management of special circumstances: Depression, Suicidality, substance

     use disorders and pregnancy and lactation.The World Journal of Biological Psychiatry, 16 (3), 142 – 170.

55. Siris, M. D., & Samuel, G. (2001). Depression in the course of schizophrenia. Schizophrenia and Comorbid Conditions: Diagnosis and Treatment, American

      Psychiatric Press, 31-56.

56. Farmacotherapeutisch kompas. (2015). Depressie en antidepressiva. Geraadpleegd op 11 maart 2015: 

       https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/inleidendeteksten/i/inl%20depressie%20en%20antidepressiva.asp.

57. Plasky, P. (1991). Antidepressant usage in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 17 (4), 649.

58. Zisook, S., Kasckow, J. W., Golshan, S., Fellows, I., Solorzano, E., Lehman, D., … Jeste, D. V. (2009). Citalopram augmentation for subsyndromal symptoms

      of depression in middle-aged and older outpatients with schizophrenia and schizoaffective disorder: A randomized controlled trial. Journal of Clinical

      Psychiatry, 70 (4), 562-571.

59. Buckley, P. F., Miller, B. J., Lehrer, D. S., & Castle, D.J. (2009). Psychiatric comorbidities and schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 35, 383.

60. Häfner, H., Maurer, K., Trendler, G., an der Heiden, W., Schmidt, & M., Könnecke, R. (2005). Schizophrenia and depression: challenging the paradigm of two

      separate diseases – a controlled study of schizophrenia, depression and healthy controls. Schizophrenia Research, 77, 11.

61. Trimbos Instituut. (2009). Subtypen depressie. Geraadpleegd op 24 maart 2015: http://www.trimbos.nl/onderwerpen/psychische-

       gezondheid/depressie/subtypen.

62. GGZ groep. Depressie, comorbiditeit. Geestelijke gezondheidszorg groep 2015. Geraadpleegd op 24 maart 2015:

       http://www.depressie.nl/epidemiologie/comorbiditeit/.

63. First, M. B. (2005). Mutually exclusive versus co-occurring diagnostic categories: The challenge of diagnostic comorbidity.Psychopathology, 38 (4), 206–210.

64. Kitamura, T., & Suga, R. (1991). Depressive and negative symptoms in major psychiatric disorders. Comprehensive Psychiatry, 32, 88.

65. Hausmann, A., & Fleischhacker, W. W. (2002). Differential diagnosis of depressed mood in patients with schizophrenia: a diagnostic algorithm based on a

      review.Acta Psychiatrica Scandinavica, 106: 83-96.

66. Wingo, A., Harvey, P. D., & Baldessarini, R. J. (2009). Neurocognitive impairment in bipolar disorder patients: functional implications. Bipolar Disorders, 11,

      113–125.

67. Reichenberg, A., Harvey, P. D., Bowie, C. R., Mojtabai, R., Rabinowitz, J., Heaton, R. K., & Bromet, E. (2009). Neuropsychological function and dysfunction in

      schizophrenia and psychotic affective disorders.Schizophrenia Bulletin, 35, 1022–1029.

68. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. (2013). Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a

      genome-wide analysis. Lancet, 381, 1371.

69. Huang, J., Perlis, R. H., Lee, P. H., Rush, A. J., Fava, M., Sachs, G. S., … Smoller, J. W. (2010). Cross-disorder genomewide analysis of schizophrenia, bipolar

      disorder, and depression. The American Journal of Psychiatry, 167 (10), 1254-1263.

70. Maier, W., Lichtermann, D., Franke, P., Heun, R., Falkai, P., & Rietschel, M. (2002). The dichotomy of schizophrenia and affective disorders in extended

      pedigrees.Schizophrenia Research, 57 (2), 259-266.

71. Kendler, K. S., Karkowski‐Shuman, L., & Walsh, D. (1996). The risk for psychiatric illness in siblings of schizophrenics: the impact of psychotic and non‐

      psychotic affective illness and alcoholism in parents.Acta Psychiatrica Scandinavica, 94 (1), 49-55.

72. Elkis, H., Friedman, L., Wise, A., & Meltzer, H. Y. (1995). Meta-analysis of studies of ventricular enlargement and cortical sulcal prominence in

      mood disorders. Comparisons with controls or patients with schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 52 (9), 735-746.

73. Hirayasu, Y., Shenton, M. E., Salisbury, D. F., Dickey, C. C., Fischer, I. A., Mazzoni. P., … McCarley, R. W. (1998). Lower left temporal lobe MRI

       volumes in patients with first-episode schizophrenia compared with psychotic patients with first-episode affective disorder and normal

       subjects.The American Journal of Psychiatry, 155, 1384–1391.

74. Jones, P. B., Rantakallio, P., Hartikainen, A., Isohanni, M., & Sipila, P. (1998). Schizophrenia as a long-term outcome of pregnancy, delivery, and

      perinatal complications: a 28-year follow-up of the 1996 north Finland general population birth cohort. The American Journal of Psychiatry. 155:

      355-364.

75. Dunlop, B. W., & Nemeroff, C. B. (2007). The role of dopamine in the pathophysiology of depression.Archives of General Psychiatry, 64 (3), 327-

       337.

76. Juckel, G., Schlagenhauf, F., Koslowski, M., Filonov, D., Wüstenberg, T., Villringer, A. … Heinz, A. (2006).Dysfunction of ventral striatal reward

      prediction in schizophrenic patients treated with typical, not atypical, neuroleptics.Psychopharmacology, 187 (2), 222-228.

77. Guillin, O., Abi‐Dargham, A., & Laruelle, M. (2007). Neurobiology of dopamine in schizophrenia.International Review of Neurobiology,78, 1-39.

78. Maier, W., Minges, J., Lichtermann, D., Heun, R., & Franke, P. (1994). Personality variations in healthy relatives of schizophrenics.Schizophrenia

       Research, 12(1), 81-88.

79. Done, D., Crow, T. J., Johnstone, E. C., & Sacker. A. (1994). Childhood antecedents of schizophrenia and affective illness: social adjustment at ages

       7 and 11.British Medical Journal, 309, 699–703.

80. Dohrenwend, B. P., Shrout, P. E., Link, B. G., Skodol, A. E., & Stueve, A. (1995). Life events and other possible psychosocial risk factors for episodes

      of schizophrenia and major depression: a case-control study.Does stress cause psychiatric illness, 43-65.

81. Bebbington, P., Wilkins, S., Jones, P., Foerster, A., Murray, R., Toone, B., & Lewis, S. (1993). Life events and psychosis. Initial results from the

      Camberwell Collaborative Psychosis Study.The British Journal of Psychiatry, 162, 72–79.

82. Samele, C., Patel, M., Boydell, J., Leese, M., Wessely, S., & Murray, R. (2007). Physical illness and lifestyle risk factors in people with their first

      presentation of psychosis.Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology, 42 (2), 117-124.

83. Scott, D., & Happell, B. (2011). The high prevalence of poor physical health and unhealthy lifestyle behaviours in individuals with severe mental

       Illness.Issue in Mental Health Nursing, 32 (9): 589-597.

84. American Psychiatric Association. Personality Disorders. In. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.5th ed. Washington DC:

      American Psychiatric Association; 2013.

85. Harvey, P. D. (2011). Mood symptoms, cognition, and everyday functioning: In major depression, bipolar disorder, and schizophrenia.Innovations

       in Clinical Neuroscience, 8 (10), 14-18.

86. Derntl, B., Seidel, E. V., Schneider, F., & Habelb, U. (2012). How specific are emotional deficits? A comparison of empathic abilities in

       schizophrenia, bipolar and depressed patients.Schizophrenia Research, 142 (1-3), 58–64.

87. Simonsen, C., Sundet, K., Vaskinn, A., Euland, T., Romm, K. L., Hellvin. T., … Andreassen, O. A. (2010). Psychosocial function in schizophrenia and

       bipolar disorder: Relationship to neurocognition and clinical symptoms.Journal of the International Neuropsychological Society, 16 (5), 771-783.

88. Chuang, J. Y., Murray, G. K., Metastasio, A., Segarra, N., Tait, R., Spencer, J., … Suckling, J. (2014). Brain structural signatures of negative symptoms

       in depression and schizophrenia.Frontiers in Psychiatry, 5, 116.

89. Zhao, Q., Ma, Y. T., Lui, S. S., Liu, W. H., Xu, T., Yu, X., … Chan, R. C. K. (2013).Neurological soft signs discriminate schizophrenia from major

      depression but not bipolar disorder.Neuropsychopharmacoly & Biological Psychiatry, 43, 72-78.

90. Trimbos Instituut. (2005). Multidisciplinaire richtlijnen schizofrenie. Geraadpleegd op 3 april 2015: 

       http://www.trimbos.nl/~/media/Themas/5_Implementatie/Doorbraak/Schizofrenie/4%20De%20richtlijn%20Schizofrenie%202005.ashx.

91. Trimbos Instituut. (2012). Multidisciplinaire richtlijnen schizofrenie. Geraadpleegd op 3 april 2015: 

       http://www.ggzrichtlijnen.nl/uploaded/docs/Multidisciplinaire%20richtlijn%20Schizofrenie%202012.pdf.

92. Farmacotherapeurisch kompas. (2012). Antipsychotica. Geraadpleegd op 3 april 2015: 

       https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/inleidendeteksten/i/inl%20antipsychotica.asp#interacties.

93. Labadie, J. Anticholinerge bijwerkingen van geneesmiddelen bij ouderen. Pharmaceutisch Weekblad. 2006; 31(32), 988-1018.

94. GezondheidVGZ. (2014). Tardieve kinesie. Geraadpleegd op 4 april 2015: 

       https://www.gezondvgz.nl/%7B2654C5E4-24B1-4544-AFA9-3858192D305B%7D.

95. Trimbos. (2007). Medicatie bij de behandeling van depressie. Geraadpleegd op 4 april 2015:

       http://www.trimbos.nl/~/media/Themas/5_Implementatie/Doorbraak/Depressie/B5%20Medicatie%20bij%20de%20behandeling%20van%20depressie.ashx.

96. Geneesmiddelenbulletin. (2014). Geneesmiddelen en QT-intervalverlenging. Geraadpleegd op 4 april 2015:

       http://gebu.artsennet.nl/Archief/Tijdschriftartikel/Geneesmiddelen-en-QTintervalverlenging.htm#geneesmiddelen.

97. Anoiksis. (2011). Het Maligne Neurolepticasyndroom en Serotoninesyndroom nader beschreven. Geraadpleegd op 5 april 2015: 

       http://www.anoiksis.nl/content/het-maligne-neurolepticasyndroom-en-serotoninesyndroom-nader-beschreven.

98. Medscape. (2015). Multi-Drug interaction Checker. Geraadpleegd op 5 april 2015: http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker.