Deze WIKI is gemaakt in opdracht van de universiteit van Tilburg, voor het vak psychofarmacologie. Klik hier om terug te gaan naar de startpagina Psychofarmacologie Medische Psychologie.
Duchenne spierdystrofie en Attention-Deficit Hyperactivity Disorder
Carmen Acampo, Anne Berkhoff, Justlin van Bruggen en Pip van Ham
Duchenne spierdystrofie is een spierziekte die bij kinderen vaak in de vroege kindertijd wordt geconstateerd. Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is een psychische stoornis die daarnaast regelmatig voorkomt bij deze kinderen. Het is voor de klinische praktijk belangrijk om alert te zijn op deze comorbiditeit (tegelijk voorkomen van twee of meer stoornissen/ aandoeningen bij een patiënt), zodat ADHD tijdig herkend kan worden en eerder hulp kan worden gezocht voor deze kinderen. Kinderen met Duchenne spierdystrofie hebben het lichamelijk namelijk al moeilijk, maar wanneer daar nog een psychische stoornis, zoals ADHD bij komt, draagt dit niet bij aan de kwaliteit van leven van deze kinderen1.
ADHD kan namelijk verschillende negatieve gevolgen hebben voor kinderen, zoals stemmingsproblemen, schoolproblemen en problemen in de sociale omgang2. Het is daarom belangrijk om ADHD te herkennen en te kunnen interveniëren. Ouders en leerkrachten kunnen hierdoor op de juiste manier omgaan met dit bijkomende probleem en bijdragen aan een goede kwaliteit van leven voor kinderen met Duchenne spierdystrofie. Daarnaast is het voor de medische wetenschap interessant om te onderzoeken welke biologische mechanismen ten grondslag liggen aan de relatie tussen Duchenne spierdystrofie en ADHD. Door de onderliggende en overeenkomende mechanismen van Duchenne spierdystrofie en ADHD te ontrafelen, zal een beter begrip worden verkregen over de spierziekte en ADHD. Wellicht kunnen vervolgens nieuwe behandelingsopties ontdekt worden die beide aandoeningen kunnen verminderen of genezen.
In deze WIKI zal informatie over Duchenne spierdystrofie, ADHD en de interacties tussen deze twee aandoeningen worden besproken. Allereerst zal in worden gegaan op het ziektebeeld van Duchenne spierdystrofie en de bijbehorende medicatie. Vervolgens zal ADHD en bijbehorende medicatie worden besproken. Daarna worden mogelijke (hypothetische) verklaringen voor de comorbiditeit tussen Duchenne spierdystrofie en ADHD uitgelegd. Deze WIKI is geschreven voor een brede doelgroep die geïnteresseerd is in dit onderwerp. De WIKI kan naar eigen behoefte gelezen worden en via de links kan eventueel verdere informatie verkregen worden. Bij het lezen van de WIKI dient altijd rekening te worden gehouden met individuele verschillen tussen kinderen, voordat er definitieve conclusies kunnen worden getrokken.
Hieronder vindt u de inhoudsopgave van deze WIKI
1. Duchenne spierdystrofie
1.1 Ziekteomschrijving
1.2 Symptomen
1.3 Diagnose & overerven
1.4 Epidemiologie & prognose
1.5 Medicatie
1.6 Bijwerkingen corticosteroïden
2. ADHD bij Duchenne spierdystrofie
2.1 Beschrijving
2.2 Epidemiologie & prognose
2.3 Behandeling
2.4 Farmacologische behandeling en bijwerkingen
3. Duchenne spierdystrofie en ADHD - verklaringen
3.1 Presentatie van ADHD symptomen bij Duchenne spierdystrofie
3.2 Invloed van een gebrek aan dystrofine op de hersenen
3.3 Migratie van zenuwen en dystrofine
3.4 ADHD en corticosteroïden
4. Discussie en conclusie
5. Referenties
1. Duchenne spierdystrofie
1.1 Ziekteomschrijving
Duchenne spierdystrofie, ook wel de ziekte van Duchenne genoemd, is een erfelijke spierziekte en komt vrijwel alleen bij jongens voor3. De ziekte tast de spieren aan en verzwakt deze. Op den duur zullen de aangetaste spieren niet meer gebruikt kunnen worden4.
De oorzaak van Duchenne spierdystrofie is een mutatie (een verandering in de bouwstenen van het DNA) in het dystrofine-gen op het X-chromosoom. Er zijn drie type mutaties die veel voorkomen bij patiënten met Duchenne spierdystrofie, namelijk deleties (verdwijningen) van één of meerdere exonen (bepaald gedeelte van het DNA), duplicaties (verdubbelingen) van één of meerdere exonen en kleine mutaties (punt mutaties )5. Het dystrofine-gen zorgt er bij gezonde mensen voor dat er genoeg dystrofine eiwit aanwezig is in de spiercelwand. Dit eiwit zorgt voor veerkracht en stevigheid van de spieren. Wanneer er geen dystrofine aanwezig is, zoals bij de patiënten met de ziekte van Duchenne, beschadigen de spiercellen en zullen ze uiteindelijk afsterven4. Ook heeft dystrofine invloed op de hersenen (zie 3.1 Invloed van een gebrek aan dystrofine op de hersenen), verderop in deze WIKI zal de werking van dystrofine verder worden uitgelegd.
1.2 Symptomen
De eerste symptomen zijn meestal al snel zichtbaar6. Baby’s met Duchenne spierdystrofie bewegen namelijk over het algemeen minder7. Ook is te zien dat deze kinderen weinig kracht in hun benen hebben en pas laat kunnen lopen (meestal pas na 18 maanden)4, de gemiddelde leeftijd waarop kinderen gaan lopen is 14 maanden8. De diagnose, Duchenne spierdystrofie wordt meestal voor het tweede levensjaar gesteld4.
Zoals al eerder besproken zijn de spieren in de bovenbenen zwak, maar ook de spieren in de bovenarmen zijn erg zwak en het uithoudingsvermogen is verminderd4. Een peuter met Duchenne spierdystrofie heeft moeite met verschillende motorische vaardigheden, ze zijn bijvoorbeeld langzaam met leren zitten en hebben moeite met opstaan. De spierkracht neemt naarmate de kinderen ouder worden steeds verder af. De meeste kinderen worden tussen hun achtste en twaalfde levensjaar afhankelijk van een rolstoel. Rond deze leeftijd ontstaan vaak ook de eerste contracturen (afwijkingen in de stand van de gewrichten). Hierdoor ontstaat stijfheid van gewrichten en kunnen de gewrichten niet meer goed bewegen, dit proces begint meestal in de benen4.
Uiteindelijk worden ook de ademhalingspieren en de hartspier aangetast. Hierdoor kunnen de meeste patiënten rond hun 20e levensjaar niet meer zonder ademhalingsondersteuning. Daarnaast heeft iets minder dan de helft van de kinderen met de ziekte van Duchenne een achterstand in hun geestelijke ontwikkeling4. Het IQ van deze kinderen is lager dan gemiddeld (gemiddeld 1.0-1.5 standaarddeviatie lager)9. Hierdoor zijn niet alle kinderen in staat om regulier onderwijs te volgen en gaan zij naar scholen voor speciaal onderwijs.
1.3 Diagnose & overerven
Wanneer bekend is dat de ziekte van Duchenne in de familie voorkomt, wordt er een neurologisch en bloedonderzoek gedaan bij de geboorte. Hierbij wordt het bloed gecontroleerd op de aanwezigheid van de stof creatinekinase (CK)10. CK is een enzym (eiwit) dat belangrijk is voor de energievoorziening van de cel11. Normaal gesproken is dit enzym in hoge concentratie aanwezig in de spiercellen van ons lichaam. In het proces van het verzwakken van de spieren, breken de spiercellen open en komt de inhoud in de bloedbaan terecht. Hierdoor kan een verhoogd niveau van CK in de bloedbaan een teken van spierbeschadiging zijn12. Mensen met de ziekte van Duchenne hebben een sterk verhoogd CK gehalte door de spierbeschadigingen10.
Wanneer de ziekte niet voorkomt in de familie, en toch het vermoeden bestaat dat er mogelijk sprake is van de spierziekte van Duchenne, zal er naast het neurologisch en bloedonderzoek ook een spierbiopsie genomen worden. In dit proces zal er een stukje spier worden onderzocht op de aanwezigheid van het eiwit dystrofine. Bij mensen met de ziekte van Duchenne is dit namelijk niet of nauwelijks aanwezig10.
In de meeste gevallen kan met een DNA test definitief worden vastgesteld of een persoon een afwijking in het dystrofine-gen heeft. Wanneer een vrouw draagster is van het afwijkende gen kan er prenataal onderzoek worden gedaan. Dit gebeurt door middel van een vlokkentest tussen de 10e en 13e week van de zwangerschap, dan wordt er eerst gekeken of de vrucht mannelijk is en vervolgens of er een afwijking in het dystrofine-gen is10.
Duchenne spierdystrofie wordt overgedragen door de moeder (recessief overerving ), maar in sommige gevallen (30%) treedt de aandoening spontaan op, de moeder is dan geen drager. Een verandering in het erfelijk materiaal van het kind net na de bevruchting is dan de oorzaak13. De aandoening kan dan wel weer worden overgedragen als het kind een meisje is. Zonen van een moeder met het afwijkende gen hebben 50% kans op de aandoening, dochters hebben 50% kans om draagster te worden van het gen als hun moeder het gen draagt4.
1.4 Epidemiologie & prognose
In 2014 had 1 op de 4.000 jongens die geboren werden in Nederland de ziekte van Duchenne13. Dit betekent dat er jaarlijks 25 jongens geboren worden met Duchenne spierdystrofie6. Het totale aantal patiënten met Duchenne spierdystrofie ligt in Nederland tussen de 500 en 100014. Duchenne komt zeer zelden voor bij meisjes, 1% van de patiënten met Duchenne spierdystrofie is een meisje7. Dit komt doordat meisjes twee X-chromosomen hebben. Wanneer er een fout zit op één van de twee X-chromosomen kan dit gecompenseerd worden door het andere X-chromosoom. Jongens hebben maar één X-chromosoom en één Y-chromosoom. Wanneer er dus een fout zit op het X-chromosoom is er geen tweede X-chromosoom dat hiervoor kan compenseren en zal de ziekte zich ontwikkelen15. Meisjes kunnen wel draagster zijn van de ziekte van Duchenne en kunnen lichte kenmerken van deze ziekte ervaren13.
Tot op heden is er helaas nog geen behandeling gevonden om de ziekte van Duchenne te genezen. Het voornaamste doel van de behandeling is het verminderen van de symptomen/ klachten13. De levensverwachting voor patiënten met de ziekte van Duchenne is daardoor laag, met beademing worden jongens met Duchenne spierdystrofie tussen de 20 en 40 jaar oud7. Er zijn maar enkelen patiënten die ouder worden dan 40 jaar6. Patiënten met Duchenne sterven vaak aan ademhalings- en hartfalen16.
1.5 Medicatie
Er is momenteel nog geen curatieve behandeling voor Duchenne spierdystrofie17. Er wordt veel onderzoek gedaan naar mogelijke, nieuwe medicijnen voor Duchenne spierdystrofie. Echter, op dit moment is de enige medicamenteuze behandeling, waar voldoende bewijs voor is, een behandeling met corticosteroïden18. Het is aan te raden om zo vroeg als mogelijk te beginnen met deze behandeling om het beste en langste effect te hebben19.
Corticosteroïden komen ook van nature voor in het lichaam en vallen onder de glucocorticoïden. Glucocorticoïden zijn een groep steroïdenhormonen die in het lichaam worden geproduceerd door de bijnierschors20. In het lichaam hebben glucocorticoïden verschillende effecten (zie Tabel 1)21. Corticosteroïden zouden in principe een vergelijkbare werking kunnen hebben als glucocorticoïden. De precieze biologische werkingsmechanismen van de medicatie corticosteroïden bij Duchenne spierdystrofie is echter nog niet bekend.
Er lijken wel een aantal secundaire biologische mechanismen mee te spelen bij de spierdystrofie, naast de veranderingen in het dystrofine-gen22, waar corticosteroïdenmedicatie op in zou kunnen spelen (zie Tabel 2). Gentherapie wordt nog niet toegepast als behandeling bij de ziekte van Duchenne, dus het ingrijpen op de secundaire processen is van belangrijke waarde in de behandeling van Duchenne spierdystrofie22.Dit ingrijpen wordt momenteel gedaan met een corticosteroïden behandeling. De corticosteroïden hebben onder andere een ontstekingsremmende werking, wat de inflammatie (secundair proces) tegen zou kunnen gaan .
Vanuit de praktijk is bekend dat de corticosteroïden de spierkracht en het motorisch functioneren kunnen verbeteren of een daling ervan kunnen tegengaan17. Daarnaast wordt het risico op het ontwikkelen van scoliose (zijdelingse verkromming van de wervelkolom23) en het ontstaan van ademhalings- en cardiale complicaties verlaagd24. Bij Duchenne spierdystrofie worden meestal Prednison of Deflazacort voorgeschreven als corticosteroïdenmedicatie. Het doel van de medicatie is dat een kind langer zelfstandig kan blijven lopen18.
Tabel 1
Effecten van glucocorticoïden21.
| Effecten |
Uitleg |
| Metabolisch effect |
Verhogen van de bloedglucose. |
| ‘Permissive’ effect |
Glucocorticoïden zorgen ervoor dat andere hormonen hun werk kunnen doen. |
| Neurale effecten |
Effecten op verschillende hersenfuncties. |
| Effecten op stress |
Het speelt een rol in het aanpassen aan langdurige stress. |
| Anti-inflammatoire effect |
Het remmen van ontstekingen. |
| Immuunsuppressie |
Het onderdrukken van het afweersysteem. |
Tabel 2
Secundaire biologische processen22.
| Secundaire processen |
Uitleg |
| Veranderde regeneratie |
Veranderingen in de mogelijkheid om weefsel te herstellen. |
| Inflammatie |
Ontsteking. |
| Verzwakte vasculaire aanpassing |
Een verminderd vermogen van het lichaam om de bloedvaten te vernauwen of te verwijden. |
| Apoptose |
Geprogrammeerde dood van cellen in het lichaam. |
| Fibrose |
De hoeveelheid weefsel in een orgaan is toegenomen. |
1.6 Bijwerkingen corticosteroïden
Naast de voordelige werking van corticosteroïden kent de medicatie bij kinderen met Duchenne spierdystrofie ook een aantal bijwerkingen. Deze zijn weergegeven in Tabel 3.
Tabel 3
| Veel voorkomende bijwerkingen |
Minder voorkomende bijwerkingen |
| Cushingoïde kenmerken (maangezicht) |
Hyperactiviteit |
| Gewichtstoename |
Gedragsveranderingen (stemming, humeur, ADHD problemen verergeren) |
| Toegenomen eetlust |
Groeiachterstand |
| Immuunsupressie |
Overmatige haargroei |
|
Gordelroos - acne - wratten |
|
Verlate puberteit |
|
Glucose intolerantie |
|
Gastritis/ reflux |
|
Maagzweer |
|
Staar (vertroebeling van de ooglens) |
|
Myoglobinurie (het voorkomen van myoglobine in de urine) |
|
Hoge bloeddruk |
2. ADHD bij Duchenne spierdystrofie
2.1 Beschrijving
Een veelvoorkomende comorbiditeit bij de ziekte van Duchenne is ADHD. ADHD staat voor Attention Deficit Hyperactivitity Disorder26 27. ADHD is een ontwikkelingsstoornis van het gedrag. Dit betekent dat de symptomen vooral te zien zijn in het gedrag. ADHD maakt het moeilijk voor patiënten om zich te focussen op de dagelijkse routines. Ze hebben last van hyperactiviteit, impulsiviteit en concentratieproblemen26 27. Een voorbeeld hiervan is moeilijkheden in het plannen van hun dagelijkse bezigheden en ook nadenken voordat ze iets doen, is voor hen lastig. ADHD wordt geclassificeerd via classificatiesystemen, zoals de DSM-IV-R26 of de ICD-1027. ADHD kent drie vormen. ADHD-I, ook wel bekend als ADD en komt vooral tot uiting als aandachtstekort. De tweede vorm is ADHD-H en wordt gekenmerkt door impulsiviteit en hyperactiviteit. Tot slot is er nog ADHD-C. Dit wordt ook wel het gecombineerde type genoemd, wat betekent dat het een combinatie is van de twee eerder beschreven types, wat leidt tot zowel aandachtstekort als impulsiviteit en hyperactiviteit28. Voor meer informatie over ADHD Klik hier.
2.2 Epidemiologie & prognose
Prevalentie
ADHD is de meest voorkomende ontwikkelingsstoornis. De prevalentie is ongeveer 3 - 5% wereldwijd en in Nederland29 30. Bij kinderen met de spierziekte van Duchenne varieert deze prevalentie wereldwijd van 12% tot 50%29. De prevalentiecijfers verschillen door gebruik van verschillende meetinstrumenten en verschillende groepsgroottes9 31.
Het risico op ADHD is hoger bij patiënten met een bepaalde mutatie, die ook voorkomt bij de spierziekte van Duchenne. Deze mutatie speelt in op de dystrofine productie in de hersenen, zoals eerder vernoemd werd, is dystrofine van belang voor de opbouw van spieren en de werking van de hersenen. Deze gemeenschappelijke mutatie vormt wellicht een verklaring voor de comorbiditeit van Duchenne spierdystrofie en ADHD. De mutatie en ADHD samen zorgen ook voor een verhoogd risico op cognitieve achteruitgang9.
2.3 Behandeling
De behandelingsmogelijkheden van ADHD bestaan uit psychosociale interventies of farmacotherapie of een combinatie van beiden. Welke behandeling wordt ingezet, hangt af van hoe ernstig de problemen van het kind zijn en of er sprake is van psychiatrische comorbiditeit32. In de eerste plaats zal de behandeling van ADHD zich richten op de psychosociale aanpak van de symptomen33. De focus ligt op opvoedondersteuning en psycho-educatie voor de ouders en leerkrachten. Daarnaast kan zelfregulatietraining, sociale vaardigheidstraining en relaxatietraining (gegeven door een psycholoog of orthopedagoog) als therapie worden aangeboden aan het kind. Verminderen de symptomen niet na deze gedragsmatige aanpak dan kan medicatie als aanvulling op de psychosociale interventies worden overwogen33.
2.4 Farmacologische behandeling en bijwerkingen
Medicatie bij ADHD wordt gebruikt om de symptomen van ADHD als hyperactiviteit, impulsiviteit en concentratieproblemen te verminderen. Medicatie wordt alleen voorgeschreven bij kinderen ouder dan zes jaar33. De twee meest voorgeschreven medicijnen bij kinderen zijn de psychostimulantia en de noradrenaline-heropnameremmers32.
Psychostimulantia
Volgens de Nederlandse Huisarts Genootschap standaard (2014) over ADHD is methylfenidaat de eerste optie in de farmacologische behandeling van ADHD33. Deze stof valt onder de psychostimulantia. Methylfenidaat bestaat in een kortwerkende vorm (merknaam: Ritalin) en in een langwerkende vorm (merknaam: Concerta)34. De langwerkende vorm wordt vaak niet vergoed en daardoor is de kortwerkende vorm van methylfenidaat het meest voorgeschreven medicament bij ADHD. Als methylfenidaat niet blijkt te werken, wordt als tweede keus dexamfetamine (geen merknaam bekend) voorgeschreven, een andere psychostimulant32.
De psychostimulantia activeren de hersenen door de concentraties van de neurotransmitters (stoffen die betrokken zijn bij de signaaloverdracht in de hersenen) dopamine en noradrenaline te verhogen35. Het wordt verondersteld dat bij ADHD de concentraties dopamine en noradrenaline verlaagt zijn in de prefrontale cortex. Door het verhogen van de concentraties worden de symptomen van hyperactiviteit, impulsiviteit en concentratieproblemen bestreden. Methylfenidaat blokkeert de heropname van noradrenaline en dopamine, waardoor er meer van de neurotransmitters beschikbaar blijft voor de signaaloverdracht35. Dexamfetamine heeft een vergelijkbare werking, maar stimuleert daarnaast ook de afgifte van de neurotransmitters door te binden aan VMAT (een receptor binnen het neuron die ervoor zorgt dat neurotransmitters worden opgeslagen in blaasjes)36.
In een meta-analyse waarin methylfenidaat wordt vergeleken met dexamfetamine, wordt gevonden dat dexamfetamine beter werkt voor het bestrijden van symptomen van ADHD dan methylfenidaat37. Toch wordt in de klinische praktijk vaker methylfenidaat voorgeschreven en geldt dexamfetamine als een tweedekeus middel. Dit komt, omdat het voor behandelend artsen gebruikelijker is om methylfenidaat voor te schrijven32.
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen van psychostimulantia zijn slapeloosheid en hoofdpijn, meer dan 10% van de kinderen ondervindt deze bijwerkingen34. Daarnaast kan deze medicatie invloed hebben op de stemming, het affect kan vervlakken of kinderen kunnen snel geïrriteerd zijn. Een andere vaak voorkomende bijwerking (bij 1-10%) is verminderde eetlust34. De bijwerkingen treden vaak op bij de start van het medicatiegebruik. Door het aanpassen van de dosis kunnen veel bijwerkingen worden verholpen38. Vaak wordt er ook een rebound effect gezien, de symptomen van ADHD kunnen bij medicatiegebruik plots erger worden. Dit kan optreden als de dosis is uitgewerkt. Een rebound effect kan voorkomen worden door de tijden van inname aan te passen39. Psychostimulantia zorgen ook voor een lichte verhoging in bloeddruk en hartslag. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat de medicatie een invloed heeft op de groei, kinderen die methylfenidaat of dexamfetamine gebruiken kunnen een vertraagde groei laten zien. Al geven andere onderzoeken aan dat op de lange termijn er geen sprake is van een groeiachterstand38. Het advies is wel om gewicht, lengte en bloeddruk te monitoren bij kinderen die psychostimulantia gebruiken33.
Noradrenaline-heropnameremmers
Atomoxetine (merknaam: Strattera) is een medicament wat de heropname van noradrenaline remt. Hierdoor wordt de concentratie die beschikbaar is voor de signaaloverdracht hoger wat de ADHD symptomen kan verminderen. Dit middel wordt voorgeschreven als psychostimulantia geen effect laten zien bij kinderen met ADHD. Ongeveer 10 - 30% van de kinderen reageert niet op psychostimulantia of ervaart ernstige bijwerkingen, bij deze populatie is atomoxetine een goed alternatief38. Onderzoek laat zien dat het niet alleen de symptomen van ADHD vermindert, maar ook een positief effect heeft op het sociaal functioneren van het kind39. In vergelijking met methylfenidaat is er nog weinig bekend over de lange termijngevolgen en effectiviteit van atomoxetine. Om deze reden heeft methylfenidaat nog steeds de eerste keus als medicatie bij ADHD.
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn vermindering van de eetlust, hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn en slaperigheid40. De medicatie geeft in veel gevallen (meer dan 10%) een verhoogde bloeddruk. Daarnaast kan ook het gebruik van atomoxetine stemmingswisselingen veroorzaken en slaapproblemen. De bijwerkingen van atomoxetine komen in grote mate overeen met de bijwerkingen van psychostimulantia. Daarom is het ook bij het gebruik van atomoxetine van belang dat de arts een regelmatige controle van de lengtegroei, gewicht en bloeddruk uitvoert40.
3. Duchenne spierdystrofie en ADHD - verklaringen
Naar de verklaringen voor waarom ADHD zo vaak voorkomt bij Duchenne spierdystrofie is nog weinig onderzoek gedaan. Hieronder worden een aantal onderzoeken beschreven die een mogelijke verklaring weergeven. Daarnaast is de informatie uit deze onderzoeken aangevuld met mogelijke nieuwe verklaringen die nog niet zijn bewezen of onderzocht.
3.1 Presentatie van ADHD symptomen bij Duchenne spierdystrofie
Bij kinderen met Duchenne spierdystrofie zullen de ADHD symptomen op een andere manier tot uiting komen in het gedrag. Vanwege de spierzwakte en lichamelijke beperkingen zal hyperactiviteit minder zichtbaar zijn bij jongens met Duchenne spierdystrofie. Impulsiviteit staat vaak meer op de voorgrond41. Belangrijk is om te beseffen dat ADHD ook ten onrechte gediagnosticeerd kan worden bij deze groep. Ten gevolge van de spierziekte van Duchenne kunnen er namelijk cognitieve problemen optreden die overlappen met de symptomen van ADHD. Een voorbeeld hiervan is de verminderde capaciteit van het korte termijn geheugen bij kinderen met Duchenne spierdystrofie. Het kan hierdoor lijken alsof het kind er met de aandacht niet bij is, terwijl in werkelijkheid er problemen zijn met het geheugen41. Daarnaast zullen kinderen met Duchenne te maken hebben met emotionele problemen, doordat ze moeten omgaan met het hebben van een chronische ziekte en niet altijd aansluiting kunnen vinden met leeftijdsgenoten. Deze emotionele problemen kunnen impulsief gedrag in de hand werken. Kortom, het is niet altijd gemakkelijk om de symptomen van ADHD te onderscheiden van de cognitieve en emotionele beperkingen ten gevolge van de ziekte42.
De omgeving en de prikkels die het kind daaruit krijgt zouden ook een belangrijke rol kunnen spelen in de uiting van ADHD bij kinderen met de ziekte van Duchenne. Uit onderzoek komt een mogelijke hypothese naar voren dat bij ADHD symptomen er sprake is van een laag basisniveau van activiteit in de hersenen43. De hersenen in rust produceren een constante activiteit en bij kinderen met ADHD is gevonden dat die constante activiteit lager ligt dan bij andere kinderen. Hyperactiviteit kan je dan zien als een compensatiestrategie om dit niveau weer in balans te krijgen43. Het zou kunnen zijn dat bij kinderen met Duchenne spierdystrofie er ook sprake is van lagere hersenactiviteit in bepaalde gebieden, waardoor zij ook een compensatiestrategie aangaan en meer activiteit in de hersenen gaan produceren. Alleen kunnen kinderen met Duchenne vaak minder goed bewegen, dus kan de hyperactiviteit niet tot uiting komen in meer beweging, maar komt de verhoging van de hersenactiviteit juist in de vorm van afdwalende gedachten of impulsiviteit naar voren. Deze verklaring is echter nog niet onderzocht.
3.2 Invloed van een gebrek aan dystrofine op de hersenen
Eén van de verklaringen van de combinatie tussen Duchenne spierdystrofie en ADHD heeft te maken met het tekort aan dystrofine productie in de hersenen. De plaatsen in de hersenen waar dystrofine vooral voorkomt zijn de hippocampus, de prefrontale cortex en het cerebellum44. Bij de ziekte van Duchenne is er sprake van een mutatie (een verandering in de bouwstenen van het DNA) op het dystrofine-gen op het X-chromosoom. Dit heeft vooral te maken met de mutaties in het DP140 gen en DP71 gen (genen die ook betrokken zijn bij ADHD). Dit zijn genen die de dystrofine productie beïnvloeden. Vooral als deze mutatie aan het begin of het einde van het gen voorkomt, heeft de patiënt een hogere kans op cognitieve klachten. Ook is vastgesteld dat deze patiënten een hoger risico hebben op ADHD9. Deze genmutaties (vooral in exon 44) schijnen nauw verbonden te zijn met ADHD, 25% van de patiënten met deze mutatie hadden ADHD9.
Daarnaast lijkt dystrofine ook in te werken op de GABA A receptoren (eiwitten in het celmembraan, waaraan een molecuul, in dit geval GABA, kan binden) in de hersenen. Dystrofine helpt deze receptoren te clusteren en te verankeren. Dit clusteren en verankeren is nodig voor een goede signaaloverdracht44. Uit studies blijkt dat ADHD ook verklaard kan worden door een onbalans tussen de stimulerende neurotransmitter glutamaat, die andere zenuwcellen kan activeren en de onderdrukkende neurotransmitter GABA, de belangrijkste remmende neurotransmitter van de hersenen. De symptomen van ADHD hebben dan vooral te maken met het tekort aan GABA. Deze onbalans ontstaat door een tekort aan GABA, waardoor glutamaat extra actief wordt45. Doordat dystrofine ervoor zorgt dat GABA actief kan worden, kan een tekort aan dystrofine zorgen voor een tekort aan GABA en dit kan leiden tot de ADHD symptomen.
3.3 Migratie van zenuwen en dystrofine
Dystrofine en alfa-dystroglycan (eiwit) maken deel uit van het dystrophin-associated glycoprotein complex (DGC)46. Dit complex is belangrijk voor de opbouw en stevigheid van spiercellen. Alfa-dystroglycan heeft onder andere als functie de neurale migratie (het verplaatsen van zenuwen naar hun uiteindelijke plaats in de hersenen)47.
Zoals hierboven vernoemd, maken dystrofine en alfa-dystroglycan onderdeel uit van het DGC46. Het zou kunnen dat als één onderdeel ontbreekt (tekort aan dystrofine) het DGC niet meer naar behoren functioneert. Alfa-dystroclycan zal hierdoor ook minder goed tot niet kunnen functioneren, wat zou kunnen leiden tot het falen in de neurale migratie. Zoals hierboven al een keer werd vernoemd, komt dystrofine vooral voor in de hippocampus, prefrontale cortex en cerebellum44. Dus een tekort in deze gebieden zou kunnen leiden tot verminderde neurale migratie in deze gebieden. Met name de prefrontale cortex speelt bij ADHD symptomen een belangrijke rol bij impulsiviteit. De prefrontale cortex heeft hier normaal gesproken een remmend effect op, maar bij ADHD is deze functie verminderd36. Dit zou dus hypothetisch gezien mogelijk veroorzaakt kunnen worden doordat de migratie in de prefrontale cortex niet naar behoren verloopt en een reden kunnen zijn waarom ADHD vaker voorkomt bij patiënten met de ziekte van Duchenne.
3.4 ADHD en corticosteroïden
Er is nog weinig onderzoek gedaan naar hoe het gebruik van corticosteroïden precies kan leiden tot de bijwerking hyperactiviteit en verergering van ADHD symptomen bij Duchenne spierdystorfie (zie 1.6 Bijwerkingen corticosteroïden).
Zoals eerder vernoemd, vallen de corticosteroïden onder de glucocorticoïden. Glucocorticoïden hebben invloed op het glucose metabolisme en het immuunsysteem. Ook cortisol (stresshormoon) valt onder de glucocortcoïden. Cortisol zorgt onder andere voor meer alertheid om adequaat te kunnen reageren op de omgeving21. Corticosteroïden medicatie zou wellicht ook invloed kunnen hebben op het cortisol niveau.
Uit onderzoek blijkt dat het ochtend niveau van cortisol bij kinderen met ADHD vaak laag is, waardoor hypoarousal (onderstimulatie) ontstaat48 49. Daarentegen blijkt het cortisol niveau ’s avonds juist hoog te zijn, waardoor hyperarousal (overstimulatie) ontstaat48. Uit onderzoek blijkt dat deze ratio (’s morgens laag niveau : ’s avonds hoog niveau) gerelateerd is aan aandachtsproblemen bij jongens. Deze ratio indiceert een verminderde daling van het cortisol niveau50.
Deze verminderde daling zou hypothetisch gezien ook bij Duchenne spierdystrofie aanwezig kunnen zijn. Het zou namelijk kunnen dat de ADHD symptomen verergeren bij kinderen met Duchenne spierdystrofie, doordat het niveau van cortisol wordt beïnvloedt door de corticosteroïden medicatie. Hierdoor kan er geen daling van het cortisol niveau optreden en kunnen de kinderen overgestimuleerd worden. Dit zou er toe kunnen leiden dat ze veel alerter zijn en daardoor sneller afgeleid worden door prikkels uit de omgeving. Via deze weg zouden dan de aandachtsproblemen kunnen verergeren. Deze hypothese is echter nog niet onderzocht.
4. Discussie en conclusie
Duchenne spierdystrofie is een aangeboren spierziekte die bijna alleen voorkomt bij jongens. De ziekte werkt in op het dystrofine gehalte in het lichaam en hierdoor verzwakken de spieren. Uit bovenstaande informatie blijkt dat er nog geen behandeling is gevonden die de spierziekte Duchenne daadwerkelijk kan genezen en dat huidige behandelingen vooral zijn gericht op het verminderen van symptomen. Op dit moment is een behandeling met corticosteroïden de meest gebruikte vorm van therapie.
Naast de ongemakken van Duchenne spierdystrofie, ondervindt een groot deel van deze patiënten ook nadelige gevolgen van ADHD. Dit kan invloed hebben op hun algehele kwaliteit van leven1, te denken valt aan stemmingsproblemen, schoolproblemen en problemen in de sociale omgang2. Hierdoor is het van belang voor artsen, behandelaars en ouders dat ze erop bedacht zijn dat ADHD vaak samen gaat met de ziekte van Duchenne en dat dit de kwaliteit van leven negatief kan beïnvloeden. Door de aanwezigheid van deze kennis kan men een optimale begeleiding bieden aan deze patiëntengroep.
Voor de samenhang tussen Duchenne spierdystrofie en ADHD is nog geen eenduidige verklaring gevonden. Enkele mogelijke verklaringen zijn de overcompensatie van te weinig prikkels, het tekort aan dystrofine in de hersenen en de bijwerkingen van de medicatie. Om de precieze samenhang tussen ADHD en Duchenne te verduidelijken is verder en uitgebreider onderzoek nodig. Uit het huidige onderzoek blijkt dat het onderliggende mechanisme waarschijnlijk gerelateerd is aan het dystrofine-gen, wanneer het precieze werkingsmechanisme hiervan duidelijk is, kan er mogelijk voor Duchenne spierdystrofie een gentherapie ontwikkeld worden. Ook kan onderzoek naar biologische verklaringen nieuwe inzichten bieden voor de behandeling van ADHD.
5. Referenties
1. Kolk, van der A., Bouwmans, C. A., Schawo, S. J., Buitelaar, J. K. Agthoven, van M., & Hakkaart-Van Roijen, L. (2014). Association between quality of life and treatment response in children with attention Deficit Hyperactivity Disorder and their parents. The Journal of Mental Health Policy and Economics, 17, 119 – 129.
2. Wenar, C. & Kerig, P. (2011). Developmental Psychopathology: From infancy through adolescence. New York: McGraw-Hill.
3. Duchenne spierdystrofie (DMD). (n.d.). Gevonden op 22 april 2015, op: http://www.spierziekten.nl/overzicht/duchenne-spierdystrofie/.
4. Duchenne spierdystrofie (DMD) - Oorzaak en verschijnselen van Duchenne. (2015). Gevonden op 4 maart 2015, op: http://www.spierziekten.nl/overzicht/duchenne-spierdystrofie/oorzaak-en-verschijnselen-%20van-duchenne/.
5. Uitleg mutaties. (2015). Gevonden op 2 april 2015, op: http://www.parents.exonskipping.nl/uitleg-mutaties/.
6. Ziekte van Duchenne. (n.d.) Gevonden op 4 maart 2015, op: https://www.prinsesbeatrixspierfonds.nl/spierziekten/ziekte-van-duchenne/.
7. Wat is Duchenne-dystrofie? (2015). Gevonden op 2 april 2015, op: https://www.mchaaglanden.nl/stimulansz/ziekten-a-z/duchenne-dystrofie.
8. Gemiddelde leeftijd lopen. (n.d.). Gevonden op 22 april 2015, op: http://gemiddeldgezien.nl/meer-gemiddelden/191-gemiddelde-leeftijd-lopen.
9. Pane, M., Lombardo, M.E., Alfieri, P., D’Amico, A., Bianco, F., Vasco, G., …, & Mercuri, E. (2012). Attention Deficit Hyperactivity Disorder and cognitive function in Duchenne muscular dystrophy: Phenotype – Genotype correlation. The Journal ofPediatrics, 161, 705 – 709.
10. Duchenne spierdystrofie (DMD) - Diagnose en behandeling bij Duchenne. (2015). Gevonden op 4 maart 2015, op: http://www.spierziekten.nl/overzicht/duchenne-spierdystrofie/diagnose-en-behandeling-bij-duchenne/.
11. Brewster, L. M. & De Visser, M. (1988). De betekenis van verhoogde creatine-kinase-activiteit in het serum van patiënten zonder primair neuromusculaire ziekte. Nederlands Tijdschrift Geneeskunde, 132, 1081 – 1083.
12. Learning about Duchenne Muscular Dystrophy. (2013). Gevonden op 22 april 2015, op: https://www.genome.gov/19518854.
13. Duchenne. (2014). Gevonden op 4 maart 2015, op: http://www.erfelijkheid.nl/content/duchenne.
14. Wat is Duchenne spierdystrofie? (2012). Gevonden op 22 april 2015, op: http://www.spierziekten.nl/vragen/vraag/wat-is-duchenne-spierdystrofie/.
15. Schieving, J. H. (2008). De ziekte van Duchenne. Gevonden op 22 april 2015, op: http://www.kinderneurologie.eu/ziektebeelden/spier/duchenne.php
16. Blake, D. J. & Kröger, S. (2000). The neurobiology of Duchenne muscular dystrophy: learning lessons from muscle? Trends in Neuroscience, 23, 92 – 99.
17. Muntoni, F., Fisher, I., Morgan, J. E., & Abraham, D. (2002). Steroids in Duchenne muscular dystrophy: from clinical trials to genomic research. Neuromuscular Disorders,12, 162 – 165.
18. De diagnose en behandeling van Duchenne spierdystrofie. Een richtlijn voor families. (PDF Folder). (n.d.). Gevonden op 5 maart 2015, op: http://www.duchenne.nl/duchenne-spierdystrofie/#wat-is-duchenne-spierdystrofie.
19. Ricotti, V., Ridout, D. A., Scott, E., Quinlivan, R., Robb, S. A., Manzur, A. Y., & Muntoni, F. (2013). Long-term benefits and adverse effects of intermittent versus daily glucocorticoids in boys with Duchenne muscular dystrophy. Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry, 84, 698 – 705.
20. Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., & Jackson, R. B. (2011). Campbell Biology. United States: Pearson Education.
21. Sherwood, L., Klandorf, H., & Yancey, P. H. (2013). Animal Physiology From Genes to Organisms. United States: Brooks/Cole, Cengage Learning.
22. Deconinck, N. & Dan, B. (2007). Pathophysiology of Duchenne muscular dystrophy: Current hypotheses. Pediatric Neurology, 36, 1 – 7.
23. Wat is scoliose? (n.d.). Gevonden op 5 maart 2015, op: http://www.scoliose.nl/wat-is-scoliose/.
24. Annexstad, E. J., Lund-Petersen, I., & Rasmussen, M. (2014). Duchenne muscular dystrophy. Tidsskrift for Den norske legeforening, 14, 1361 – 1364.
25. Vereniging Spierziekten Nederland. (2004). Richtlijn ‘Het gebruik van corticosteroïden bij Duchenne spierdystrofie’. Gevonden op 18 april 2015, op: http://www.artsennet.nl/Richtlijnen/Richtlijn/42928/Het-gebruik-van-corticosteroiden-bij-Duchenne-spierdystrofie.htm.
26. American Psychiatric Association. (2000). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed., text rev.). Washington, DC.
27. World Health Organisation. (1992). ICD-10 Classifications of Mental and BehaviouralDisorder: Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. Geneva: World Health Organisation.
28. ADHD. (2015). Gevonden op 23 april 2015, op: https://www.hersenstichting.nl/alles-over-hersenen/hersenaandoeningen/adhd?gclid=CLeDssm1isUCFQbItAodGToATw.
29. Polanczyk, G., de Lima, M. S., Horta, B. L., Biederman, J., & Rohde, L. A. (2007). The worldwide prevalence of ADHD: A systematic review and metaregression analysis. American Journal of Psychiatry, 164, 942 – 948.
30. Meijer, S., Verhulst, F. C. (2006). Hoe vaak komt ADHD voor? Gevonden op 24 april 2015, op http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/psychische-stoornissen/adhd/hoe-vaak-komt-adhd-voor/.
31. Hendriksen, J. G. M., & Vles, J. S. H. (2008). Neuropsychiatric disorders in males with Duchenne muscular dystrophy : Frequency rate of Attention – Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), Autism Spectrum Disorder, and Obsessive – Compulsive Disorder. Journal of Child Neurology, 23, 477 – 481.
32. Foolen, N. (2013). Wat werkt bij jeugdigen met ADHD. Nederlands Jeugdinstituut. Gevonden op 5 maart 2015, op: http://www.nji.nl/nl/(311053)-nji-dossierDownloads-WatWerkt_ADHD.pdf.
33. Stijntjes, F., Hassink-Franke, L., Kruishoop, A., Beeres, M. P. J., Eekhof, H., Van Manen, S., … & Van Avendonk, M. J. P. NHG-Standaard ADHD bij kinderen. Huisarts Wet2014, 57, 584 - 594.
34. Methylfenidaat. (2015). Gevonden op 4 maart 2015, op: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/preparaatteksten/m/methylfenidaat.asp.
35. Fröhlich, J., Banaschewski, T., Döpfner, M., & Görtz-Dorten, A. (2014). An evaluation of the pharmacokinetics of methylphenidate for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. Expert opinion on drug metabolism & toxicology, 10.8, 1169 - 1183.
36. Stahl, S. M. (2013). Stahl’s Essential Psychpharmacology: Neuroscientific basis and practical applications. United Kingdom: Cambridge University Press.
37. Faraone, S. V. & Buitelaar, J. (2010). Comparing the efficacy of stimulants for ADHD in children and adolescents using meta-analysis. European Child and Adolescent Psychiatry,19, 353 - 364.
38. Huang, Y. & Tsai, M. (2011). Long-Term Outcomes with Medications for Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. CNS Drugs, 25, 539 – 554.
39. Vaughan, B. S., Roberts, H. J., & Needelman, H. (2009). Current Medications for the treatment of Attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychology in the Schools, 46, 846 – 856.
40. Atomoxetine. (2015). Gevonden op 4 maart 2015, op: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/preparaatteksten/a/atomoxetine.asp.
41. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). (2015). Gevonden op 18 maart 2015, op: http://www.parentprojectmd.org/site/PageServer?pagename=Care_behavioral_adhd
42. Learning and Behavior. (2015). Gevonden op 18 maart 2015, op: http://www.parentprojectmd.org/site/PageServer?pagename=Care_area_psychosocial
43. Geissler, J., Romanos, M., Hegerl, U., & Hensch, T. (2014). Hyperactivity and sensation seeking as autoregulatory attempts to stabilize brain arousal in ADHD and mania? Attention Deficit Hyperactive Disorder, 6;3, 159 - 173.
44. Hendriksen, R.G.F., Hoogland, G., Schipper, S., Hendriksen, J.G.M., Vles, J.S.H., & Aalbers, M.W. (2015). A possible role of dystrophin in neuronal excitability: A review of the current literature. Neuroscience and Biobehavioral Reviews,51, 255–262.
45. Purkayastha, P., Malapati, A., Yogeeswari, P., & Sriram, D. (2015). A Review on GABA/Glutamate Pathway for Therapeutic Intervention of ASD and ADHD. Current Medicinal Chemistry(abstract).
46. Waite, A., Susan C. Brown, S. C., & Blake, D. J. (2012). The dystrophin–glycoprotein complex in brain development and disease. Trends in Neuroscience, 35, 487 – 496.
47. Waite, A., Tinsley, C. L., Locke, M., & Blake, D. J. (2009). The neurobiology of the dystrophin-associated glycoprotein complex. Trends in Molecular Medicine, 41, 344 – 359.
48. Imeraj, L., Antrop, I., Roeyers, H., Swanson, J., Deschepper, E., Bal, S., & Deboutte, D. (2012). Time-of-day effects in arousal: Disrupted diurnal cortisol profiles in children with ADHD. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 53, 782 – 789.
49. Isaksson, J., Nilsson, K. W., Nyberg, F., Hogmark, Å., & Lindblad, F. (2012). Cortisol levels in children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Journal of PsychiatricResearch, 46, 1398 – 1405.
50. Susman, E. J., Dockray, S., Schiefelbein, V. L., Herwehe, S., Heaton, J. A., & Dorn, L. D. (2007). Morningness/Eveningness, Morning-to-Afternoon Cortisol Ratio, and Antisocial Behavior Problems During Puberty. Developmental Psychology, 43, 811 – 822.
Comments (0)
You don't have permission to comment on this page.